Ludzkie koronawirusy - autor: Krzysztof Pyrć z Zakładu Mikrobiologii, Wydział Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwersytet Jagielloński, Kraków

Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografię? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis – wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 7/2013, s. 475-487
*Paweł Stanirowski, Włodzimierz Sawicki
Nowoczesne metody terapii trudno gojących się położniczo-ginekologicznych ran pooperacyjnych – analiza przydatności i skuteczności stosowania
Modern methods of therapy of hard-to-heal post-operative wounds in obstetrics and gynecology – analysis of applicability and effectiveness of use
Katedra i Klinika Położnictwa, Chorób Kobiecych i Ginekologii Onkologicznej, II Wydział Lekarski, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Włodzimierz Sawicki
Streszczenie
Nieprawidłowe gojenie się ran pooperacyjnych stanowi istotny problem medyczny na świecie. Zakażone, przewlekłe i trudno gojące się rany prowadzące do rozejścia powłok w obrębie miejsca operowanego narażają pacjenta na wystąpienie licznych powikłań, wydłużają okres hospitalizacji i generują dodatkowe koszty leczenia. W odniesieniu do położnictwa i ginekologii i dwóch najczęściej wykonywanych procedur zabiegowych – histerektomii brzusznej i cięcia cesarskiego, odsetek zainfekowanych ran pooperacyjnych wynosi 1,8-11,3%, a w ok. 0,3-1,2% przypadków dochodzi do następczego rozejścia rany. Istnieje zatem konieczność poszukiwań nowych metod zaopatrywania ran pooperacyjnych w położnictwie i ginekologii, które zastąpią tradycyjnie stosowane suche opatrunki. W ciągu ostatnich dwudziestu lat w piśmiennictwie pojawiły się liczne doniesienia na temat nowatorskich metod leczenia ran, które dzięki posiadanym właściwościom poza zewnętrzną osłoną rany stymulują naturalne procesy reparacji tkanek, zapewniają właściwe środowisko dla procesu gojenia, a także zabezpieczają wnętrze rany przed rozwojem infekcji. Do alternatywnych metod terapii przewlekłych i trudno gojących się ran należą między innymi preparaty osocza bogatopłytkowego i komórkowych czynników wzrostu, opatrunki podciśnieniowe oraz wykazujące właściwości przeciwbakteryjne opatrunki zawierające srebro. W niniejszej pracy na podstawie przeglądu dostępnego piśmiennictwa omówiono możliwości stosowania oraz skuteczność wymienionych metod w terapii trudno gojących się położniczo-ginekologicznych ran pooperacyjnych.
Summary
Impaired healing of post-operative wound constitutes a significant medical problem worldwide. Infected, chronic and hard-to-heal wounds leading to dehiscence of the surgical site layers expose patient to the development of numerous complications, prolong hospital stay and result in additional costs of treatment. In relation to obstetrics and gynecology and the two most commonly performed surgical procedures – abdominal hysterectomy and cesarean section rate of infected post-operative wounds is reported to be as high as 1.8-11.3% and in approximately 0.3-1.2% of all cases subsequent wound dehiscence occur. As a result new methods of post-operative wound treatment in obstetrics and gynecology need to be explored, which will replace traditional dry dressings. In the last twenty years in the literature there have been numerous reports of novel strategies in the treatment of chronic and hard-to-heal wounds which additional properties allow them to stimulate natural processes of tissue reparation, provide an appropriate environment for the healing process and protect wound bed against the development of infection alongside covering of the wound. Preparations of platelet-rich plasma and cellular growth factors, negative-pressure wound therapy and antibacterial silver-containing dressings are examples of these alternative methods. Based on a review of available literature presented paper discusses the applicability and effectiveness of aforementioned methods in the treatment of hard-to-heal post-operative wounds in obstetrics and gynecology.
Wstęp
Zaburzenia procesu gojenia ran pooperacyjnych stanowią istotny problem medyczny na całym świecie. Pomimo iż zidentyfikowano czynniki ryzyka odpowiedzialne za nieprawidłowy przebieg gojenia, a stale wzrastający poziom wiedzy medycznej z zakresu reparacji i regeneracji tkanek doprowadził do opracowania licznych, nowych zaleceń i metod postępowania, nadal w wielu przypadkach możliwości skutecznego leczenia ran pooperacyjnych pozostają ograniczone. Przewlekłe, trudno gojące się rany będące powikłaniem różnych zaburzeń związanych z niedostatecznym zaopatrywaniem komórek w tlen i składniki odżywcze stanowią źródło infekcji i prowadzą do rozwoju martwicy okolicznych tkanek. Nieleczona lub leczona niewłaściwie rana pooperacyjna może ponadto penetrować w głąb powłok, tworząc owrzodzenie, którego skutkiem jest jej rozejście. W rezultacie pacjent zostaje narażony na wystąpienie kolejnych powikłań, wydłuża się przewidywany czas hospitalizacji, a koszty leczenia rosną. To właśnie powyższe argumenty powodują, iż właściwe leczenie ran pooperacyjnych jest obecnie jednym z priorytetów dla większości zabiegowych dyscyplin medycznych.
Położnictwo i ginekologia należą do dziedzin, których problematyka gojenia ran dotyczy w szczególny sposób. Według danych pochodzących z piśmiennictwa w przypadku dwóch najczęstszych położniczo-ginekologicznych procedur inwazyjnych – cięcia cesarskiego i histerektomii brzusznej, odsetek zakażonych, trudno gojących się ran pooperacyjnych wynosi 1,8-11,3%, a w 0,3-1,2% przypadków dochodzi do następczego rozejścia rany (1-5). Rzadziej wykonywane radykalne usunięcie sromu metodą Waya charakteryzuje się nieprawidłowym przebiegiem gojenia rany w 40-60% przypadków (6). Wymusza to na badaczach konieczność poszukiwania nowych, skuteczniejszych metod w zakresie leczenia położniczo-ginekologicznych ran pooperacyjnych.
Współczesna koncepcja leczenia trudno gojących się ran pooperacyjnych zakłada jego pełną kompleksowość. Oznacza to konieczność jednoczesnego prowadzenia leczenia systemowego wraz z działaniami terapeutycznymi bezpośrednio w miejscu uszkodzenia. Leczenie systemowe ukierunkowane na chorobę podstawową ma na celu stworzenie warunków sprzyjających gojeniu m.in. poprzez eliminację czynników ryzyka odpowiedzialnych za nieprawidłowy przebieg gojenia np. otyłości, cukrzycy, niedożywienia, nikotynizmu. Miejscowe leczenie ran zgodnie z opracowaną przez European Wound Management Association strategią TIME (T – tissue management, I – infection and inflammation control, M – moisture balance, E – epithelial advancement) obejmuje kolejno: oczyszczanie rany, kontrolę infekcji i zapalenia w ranie, zapewnienie odpowiedniej wilgotności i stymulację naskórkowania (7). Oczyszczanie rany ma na celu usunięcie z jej łożyska wszelkich zanieczyszczeń w postaci ciał obcych, tkanek martwiczych i wysięku. Może mieć ono charakter inwazyjny z wykorzystaniem narzędzi chirurgicznych oraz zachowawczy obejmujący oczyszczanie mechaniczne, enzymatyczne lub autolityczne. Redukcję zakażeń osiąga się przez podawanie profilaktycznej dawki antybiotyku w okresie okołooperacyjnym, a także przez stosowaną pooperacyjnie lavaseptykę polegającą na przemywaniu rany preparatem antyseptycznym przed każdorazową zmianą opatrunku (8-10). Zapewnienie właściwej wilgotności w dnie rany i wspomaganie zachodzących w niej procesów samoodnowy to z kolei zadania, w których kluczową rolę odgrywają nowoczesne, aktywne biologicznie opatrunki.
Inicjatorem i twórcą aktywnych opatrunków był Winter, który w 1962 r. udowodnił, że środowisko wilgotne opatrunku dwukrotnie przyspiesza reepitelizację i proces gojenia w porównaniu z tradycyjnym opatrunkiem wysuszającym (11). Badania prowadzone przez jego następców przyniosły potwierdzenie tej koncepcji i doprowadziły do opracowania modelu „idealnego” opatrunku. Zgodnie z jego założeniami stosowany miejscowo kompres powinien nie tylko zapewniać zewnętrzną osłonę rany, ale przede wszystkim stymulować zachodzące w niej procesy samoodnowy m.in. przez zapewnienie aktywnego oczyszczania rany, odpowiedniej wilgotności w dnie rany, optymalnego pH, wymiany gazowej oraz termoregulacji (12). „Idealny” opatrunek powinien ponadto pochłaniać nadmiar wysięku, nie wywoływać reakcji alergicznych oraz być łatwy do nakładania i usuwania, tak by nie uszkadzać brzegów rany podczas jego zmiany. Odchodzi się zatem od tradycyjnych metod opatrywania ran suchym bądź wysychającym opatrunkiem gazowym. Suchy kompres nie spełnia bowiem żadnej dodatkowej funkcji poza zewnętrzną osłoną rany. Ponadto zmianie suchego opatrunku może towarzyszyć uraz nadbudowanych struktur tkankowych, co znacznie wydłuża całkowity czas gojenia.
Zaproponowany model opatrunku stał się podstawą do rozpoczęcia poszukiwań nowych, skuteczniejszych metod leczenia ran. Do najbardziej nowatorskich i stosowanych w praktyce klinicznej zaliczają się preparaty komórkowych czynników wzrostu, opatrunki podciśnieniowe (ang. negative pressure wound therapy – NPWT) czy wykazujące właściwości przeciwbakteryjne opatrunki z dodatkiem srebra. Istnieją liczne doniesienia dowodzące skuteczności wyżej wymienionych metod w leczeniu ran m.in. z zakresu chirurgii ogólnej, plastycznej i urazowej (13, 14). W odniesieniu do położnictwa i ginekologii liczba opublikowanych dotychczas badań na temat przydatności czynników wzrostu, NPWT oraz opatrunków zawierających srebro w terapii trudno gojących się ran jest nad wyraz skąpa i ciągle niewystarczająca. Biorąc po uwagę mnogość procedur zabiegowych wykonywanych w obrębie kobiecych narządów płciowych oraz stale wzrastającą liczbę pacjentek, u których wykonywane jest cięcie cesarskie, ocena przydatności i skuteczności stosowania wspomnianych metod w leczeniu ran pooperacyjnych w położnictwie i ginekologii wydaje się uzasadniona.
Fizjologia gojenia ran
Gojenie ran jest złożonym i dynamicznym procesem przywracania struktur komórkowych i warstw tkanek. U człowieka polega on na reparacji, czyli wypełnieniu ogniska zniszczenia łącznotkankową blizną. Jest to wykształcony w rozwoju filogenetycznym unikalny proces samoodnowy niespotykany w wielu wyspecjalizowanych narządach ludzkiego organizmu. Zwyczajowo wyróżnia się trzy kolejno następujące po sobie fazy procesu gojenia: fazę zapalną, proliferacyjną oraz włóknienia i remodelingu. W rzeczywistości wymienione fazy płynnie nakładają się na siebie, przez co precyzyjne wyznaczenie granic czasowych pomiędzy nimi jest niemożliwe (12, 15-19).
Hemostaza i faza zapalna
Bezpośrednio po urazie w okolicy rany zachodzi kaskada procesów, których głównym celem jest uzyskanie hemostazy. Naczynia krwionośne pod wpływem lokalnie uwalnianych norepinefryny, epinefryny, prostaglandyny 2α i tromboksanu A2 ulegają obkurczeniu, równocześnie rozpoczyna się wewnątrznaczyniowe formowanie skrzepu. Podstawową rolę w tym procesie odgrywają płytki krwi, które przylegając do uszkodzonej ściany naczynia krwionośnego, wchodzą w kontakt z kolagenem będącym inicjatorem ich aktywacji i agregacji. Pobudzone płytki krwi uwalniają substancje indukujące krzepnięcie, takie jak: czynnik von Willebranda (vWF), fibrynogen, fibronektyna oraz trombospondyna. Efektem ich działania jest sformowanie czopu hemostatycznego i zatrzymanie krwawienia. Ponadto podczas degranulacji trombocyty uwalniają z ziarnistości serotoninę, histaminę, prostaglandyny i liczne cytokiny, m.in. płytkowy czynnik wzrostu (PDGF), transformujący czynnik wzrostu α i β (TGF α, β), czynnik wzrostu nabłonka (EGF) oraz czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). Szczególne znaczenie dla procesu gojenia ran mają PDGF i TGF β będące chemokinami i stymulatorami mitogenezy dla leukocytów i fibroblastów. PDGF odgrywa kluczową rolę we wszystkich fazach prawidłowego gojenia, poza wymienioną powyżej stymulacją migracji i proliferacji komórek stanu zapalnego i fibroblastów, bierze udział w tworzeniu macierzy pozakomórkowej ziarniny, a także w angiogenezie i remodelingu (12, 15-19).
W ciągu pierwszych 6-8 godzin od zranienia rozpoczyna się faza zapalna, która utrzymuje się przez kolejne 2-4 dni. Na skutek działania histaminy, prostaglandyn i leukotrienów dochodzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych, zwiększenia ich przepuszczalności i tworzenia wysięku, co klinicznie manifestuje się jako obrzęk i zaczerwienienie okolicy rany. Do miejsca zranienia pod wpływem chemoatraktantów, takich jak fibronektyna, leukotrien B4, czynnik aktywujący płytki krwi (PAF), PDGF i TGF β, napływają leukocyty. Ich zadaniem jest oczyszczenie rany z bakterii, martwych komórek i resztek tkankowych. W początkowym etapie zapalenia dominującą grupę leukocytów w obszarze uszkodzenia stanowią neutrofile. Dzięki posiadanym właściwościom fagocytarnym i uwalnianym proteazom niszczą bakterie i inne drobnoustroje oraz rozkładają włóknik i tkanki martwicze. Około drugiej doby od urazu zwiększa się napływ monocytów, które sukcesywnie zastępują neutrofile w miejscu toczącego się procesu zapalnego. Monocyty po opuszczeniu naczyń krwionośnych w wyniku kontaktu z macierzą pozakomórkową podlegają przemianie fenotypowej i przekształcają się w makrofagi. Jednocześnie zwiększa się ekspresja czynnika stymulującego kolonie makrofagów (M-CSF), który podtrzymuje reakcję zapalną poprzez aktywację i stymulację proliferacji makrofagów. Pobudzone makrofagi fagocytują drobnoustroje, oczyszczają obszar rany oraz produkują liczne cytokiny, m.in. czynnik wzrostu fibroblastów (FGF), insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1), EGF, PDGF, TGF α i β, interleukinę 1 (IL-1), a także czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α). Wymienione cytokiny są aktywatorami leukocytów i fibroblastów, a także stymulatorami późniejszej epitelializacji i neowaskularyzacji (12, 15-19).
Faza proliferacji
Po fazie zapalnej następuje faza proliferacji. Podczas tego etapu pobudzone przez cytokiny (PDGF, TGF β, FGF, EGF) fibroblasty produkują kolagen i biorą udział w tworzeniu ziarniny. Ziarnina będąca postacią tkanki łącznej stanowi prekursor przyszłej blizny. Zawiera bogatą sieć naczyń włosowatych, leukocyty, fibroblasty i miofibroblasty zawieszone w macierzy pozakomórkowej (ECM), której najistotniejszym składnikiem są włókna kolagenu. Dodatkowo w skład ECM wchodzą: glikozaminoglikany, proteoglikany, fibronektyna i elastyna, tworzące podłoże dla migracji komórek biorących udział w procesie gojenia (12, 15-19).
Synteza kolagenu przez fibroblasty rozpoczyna się około 3-5 dnia od urazu i utrzymuje się przez kilka tygodni. W początkowym etapie gojenia fibroblasty wytwarzają głównie kolagen typu III, który stopniowo jest zastępowany przez silniejszy i wytrzymalszy kolagen typu I. Intensywność produkcji kolagenu jest największa między 14 a 28 dniem po zranieniu. Po tym czasie w wyniku wzrostu aktywności enzymatycznej kolagenaz dynamika syntezy nowych włókien kolagenowych zmniejsza się (12, 15-19).
Równocześnie z tworzeniem ziarniny w ranie zachodzi epitelializacja i neowaskularyzacja. Epitelializacja jest procesem, w którym komórki naskórka przesuwają się z obwodu rany do jej środka, wykorzystując jako podłoże utworzoną ziarninę. Stymulatorami migracji keratynocytów są znajdujące się w ECM kolagen i fibronektyna oraz uwalniane czynniki wzrostu: FGF, TGF α, EGF, a także wytwarzany przez fibroblasty czynnik wzrostu keratynocytów (KGF). Pod ich wpływem komórki naskórka podlegają fenotypowym zmianom mającym na celu umożliwienie im przemieszczanie się, m.in. zanikają łączące je z sąsiednimi komórkami i z błoną podstawną desmosomy i hemidesmosomy oraz formują się pseudopodia. Migracja keratynocytów jest pierwszym etapem epitelializacji i dopiero po całkowitym przykryciu powierzchni rany pojedynczą warstwą nabłonka rozpoczyna się ich proliferacja. Proces ten zachodzi w okolicy brzegów rany przez podział epidermalnych komórek macierzystych znajdujących się w mieszkach włosowych. Podobnie jak migracja komórek naskórka, proliferacja jest wynikiem działania czynników wzrostu oraz interakcji keratynocytów z białkami podłoża (12, 15-19).
Neowaskularyzacja jest złożonym procesem prowadzącym do powstania nowych naczyń krwionośnych. Podstawowym induktorem neowaskularyzacji w okolicy rany jest niedobór tlenu. Hipoksja stymuluje komórki endotelium, płytki krwi i makrofagi do produkcji VEGF, FGF, TGF β i PDGF. Wymienione czynniki wzrostu pobudzają komórki macierzyste śródbłonka naczyniowego, które migrując i proliferując w ECM, tworzą nowe naczynia krwionośne (12, 15-19).
W następstwie wymienionych powyżej procesów zachodzących w fazie proliferacji wnętrze rany jest chronione przed szkodliwymi czynnikami ze środowiska zewnętrznego, a nowe naczynia krwionośne zaopatrują w tlen i składniki odżywcze komórki biorące udział w gojeniu. Faza proliferacji trwa kilka tygodni (12, 15-19).
Faza włóknienia i remodelingu
Ostatnią fazą gojenia ran jest faza włóknienia i remodelingu rozpoczynająca się około 3-7 dnia od urazu. W jej przebiegu utworzona ziarnina jest stopniowo zastępowana przez tkankę włóknistą, a rana ulega obkurczeniu. Dzieje się tak wskutek zwiększonej syntezy kolagenu przez fibroblasty oraz przekształcenia części z nich w mające zdolność kurczenia się miofibroblasty (12, 15-19).
Proces obkurczania najintensywniejszy między 5 a 15 dniem od zranienia polega na zbliżaniu do siebie brzegów rany. U jego podstaw leżą wspomniane powyżej właściwości kurczliwe miofibroblastów wynikające z posiadania przez nie mikrofilamentów aktynowych podobnych do tych spotykanych w komórkach mięśni gładkich. Filamenty aktynowe tworzące liczne połączenia typu nexus z białkami ECM – fibronektyną i kolagenem, podczas skurczu pociągają za sobą macierz pozakomórkową, co w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia obszaru rany (12, 15-19).
Wraz ze wzrostem produkcji kolagenu stopniowo zwiększa się aktywność enzymatyczna rozkładających go kolagenaz. Następujący stan, w którym degradacja kolagenu równoważy jego produkcję, jest sygnałem do rozpoczęcia fazy remodelingu. Początkowo nieuporządkowane włókna kolagenowe organizują się w regularne struktury, a dominujący we wczesnym etapie gojenia kolagen typu III jest zastępowany przez kolagen typu I. W wyniku zachodzących przemian formująca się blizna zwiększa swą wytrzymałość. Faza remodelingu trwa od kilku do kilkunastu miesięcy w zależności od wielkości i rodzaju rany. Po jej zakończeniu tkanka blizny osiąga 70-80% wytrzymałości zdrowej skóry (12, 15-19).
Preparaty komórkowych czynników wzrostu w terapii trudno gojących się położniczo-ginekologicznych ran pooperacyjnych
Opracowana współcześnie koncepcja „idealnego” opatrunku zakłada, że nie tylko powinien on pełnić funkcję obronną i zapewniać odpowiednio wilgotne środowisko, ale również bezpośrednio stymulować regenerację komórkową. Od połowy lat 80. ubiegłego stulecia uwagę naukowców skupiają komórkowe czynniki wzrostu i możliwość ich wykorzystania w terapii przewlekłych, trudno gojących się ran (20). Czynniki wzrostu będące jednocześnie cytokinami i aktywnymi biologicznie polipeptydami o działaniu auto- i parakrynnym charakteryzuje plejotropowy wpływ na przebieg procesu gojenia. Poprzez wiązanie z receptorami błonowymi komórek docelowych uruchamiają szlaki sygnalizacji wewnątrzkomórkowej i stymulują komórki do proliferacji, różnicowania i migracji (13, 21, 22). Fakt, iż czynniki wzrostu nie przenikają do wnętrza komórki i nie wchodzą w bezpośrednie interakcje z jądrem komórkowym, eliminuje ryzyko działań mutagennych i nie powoduje potencjalnego zagrożenia procesem nowotworowym.
Szeroki zakres działania i mnogość pełnionych funkcji powoduje, iż w wielu dziedzinach medycyny podejmuje się próby wykorzystania preparatów czynników wzrostu w leczeniu różnorodnych zaburzeń i stanów chorobowych. W większości dotyczy to dyscyplin medycznych, takich jak: chirurgia ogólna, chirurgia szczękowo-twarzowa, chirurgia plastyczna, ortopedia i medycyna sportowa (13, 14, 20, 23). Wynika to w znacznej mierze z inwazyjnego charakteru wymienionych specjalności i ze związanej z tym koniecznością naprawy uszkodzonych struktur tkankowych. Gojenie rany pooperacyjnej jest jednym z przykładów działania, gdzie wykorzystanie preparatów czynników wzrostu znajduje poparte badaniami uzasadnienie.
W 1997 roku Food and Drug Administration w Stanach Zjednoczonych (FDA) zatwierdziła rekombinowany ludzki płytkowy czynnik wzrostu BB (rhPDGF-BB, beklapermin) jako leczenie wspomagające w neuropatycznych owrzodzeniach kończyn dolnych pochodzenia cukrzycowego (14, 20). Jest to dotychczas jedyny preparat komórkowego czynnika wzrostu, który na podstawie wieloośrodkowych, randomizowanych badań uzyskał akceptację do stosowania w przypadkach przewlekłych i trudno gojących się ran i owrzodzeń. Spośród pozostałych czynników wzrostu, czynnik wzrostu keratynocytów (KGF), czynnik stymulujący kolonie granulocytów i makrofagów (GM-CSF) oraz czynnik wzrostu nabłonka (EGF) są jedynymi, których skuteczność w leczeniu przewlekłych owrzodzeń żylnych kończyn dolnych potwierdziły nieliczne badania kliniczne (20). Korzystny wpływ na proces gojenia ran czynników wzrostu, takich jak: VEGF i TGF β wykazano jak dotąd wyłącznie w badaniach na modelu zwierzęcym (20). Ta niewielka liczba randomizowanych i opartych na odpowiednio licznej grupie pacjentów badań klinicznych nie pozwala na wyciągnięcie ostatecznych wniosków dotyczących użyteczności preparatów czynników wzrostu w leczeniu trudno gojących się ran, w tym pooperacyjnych. Z drugiej strony wysokie koszty związane z otrzymywaniem rekombinowanych preparatów czynników wzrostu oraz technikami aplikacji, które zapobiegałyby zbyt wczesnej degradacji czynników wzrostu w miejscu podania, powodują, że nawet w przypadku udowodnionej skuteczności nie będą one prawdopodobnie stanowić leczenia pierwszego rzutu ran powstałych w wyniku zabiegów inwazyjnych.
Alternatywą dla rekombinowanych czynników wzrostu może być osocze bogatopłytkowe (ang. platelet-rich plasma – PRP) będące autologicznym koncentratem płytek krwi w niewielkiej objętości osocza. Powstałe w wyniku odwirowania pełnej krwi PRP charakteryzuje w zależności od wykorzystywanej techniki co najmniej pięciokrotnie wyższe stężenie płytek krwi od fizjologicznego (23). W rezultacie w otrzymanym preparacie kilkukrotnie zwiększają się stężenia produkowanych przez trombocyty czynników wzrostu. Do najważniejszych zawartych w PRP zalicza się m.in. 3 izomery PDGF (PDGFαα, PDGFββ, PDGFαβ), TGFβ1, TGFβ2, VEGF oraz EGF (23). Z uwagi na niewielką objętość osocza PRP zawiera ponadto białka adhezyjne takie jak: fibryna, fibronektyna czy vitronektyna wchodzące w skład macierzy pozakomórkowej ziarniny, a przez to istotne dla procesu gojenia rany. Skuteczność stosowanego PRP zależy przede wszystkim od odpowiedniej techniki otrzymywania zapewniającej możliwie najwyższe stężenie trombocytów w jednostce objętości bez jednoczesnej degradacji. Na świecie opracowano dotychczas kilka systemów do otrzymywania PRP, lecz tylko nieliczne pozwalają na osiągnięcie wymaganego „terapeutycznego” stężenia płytek krwi wynoszącego ≥ 1 x 106/μL (23). Sam sposób otrzymywania osocza bogatopłytkowego generuje mniejsze koszty niż metody inżynierii genetycznej wykorzystywane w produkcji rekombinowanych czynników wzrostu, a autologiczny charakter preparatu eliminuje ryzyko transmisji infekcji wirusowych takich jak wirusowe zapalenie wątroby czy HIV.
Poniżej omówiono dotychczasowe próby wykorzystania preparatów komórkowych czynników wzrostu i PRP w leczeniu trudno gojących się ran pooperacyjnych z zakresu położnictwa i ginekologii na przykładzie laparotomii i radykalnej vulvektomii.
Laparotomia
Laparotomia, czyli operacyjne otwarcie jamy brzusznej, jest jedną z najczęściej wykonywanych procedur zabiegowych w medycynie. Wśród pacjentek oddziałów ginekologicznych główne przyczyny eksploracji jamy brzusznej stanowią łagodne i złośliwe zmiany nowotworowe w obrębie macicy i jajników, nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych oraz endometrioza (5, 24, 25). Histerektomia brzuszna, czyli usunięcie macicy na drodze laparotomii, jest preferowaną metodą postępowania terapeutycznego dla większości z wymienionych powyżej stanów chorobowych (25). Jest to jednocześnie najczęściej wykonywana procedura inwazyjna z zakresu ginekologii operacyjnej. Według danych pochodzących z piśmiennictwa niemal co piąta kobieta przechodzi zabieg usunięcia macicy przed ukończeniem 60 roku życia (26).
Zabiegiem operacyjnym z otwarciem jamy brzusznej w położnictwie jest cięcie cesarskie. W zależności od regionu świata odsetek wykonanych cięć cesarskich w odniesieniu do całkowitej liczby porodów wynosi między 15 a 30%, z wyraźnie zaznaczoną tendencją wzrostową w krajach wysoko rozwiniętych (27, 28).
Zarówno operacje ginekologiczne związane z otwarciem jamy brzusznej, jak i cięcie cesarskie są zabiegami, których stosunkowo częstym powikłaniem są zaburzenia procesu gojenia ran pooperacyjnych. W przypadku histerektomii brzusznej odsetek zakażeń rany pooperacyjnej wynosi 3,0-11,3%, a do rozejścia rany dochodzi u 0,3-0,6% pacjentek (1, 2, 5, 24). Cięcie cesarskie jest obarczone ryzykiem wystąpienia wyżej wymienionych powikłań odpowiednio w 1,8-11,3% i 0,4-1,2% przypadków (1, 3, 4, 29, 30).
Czynniki ryzyka odpowiedzialne za nieprawidłowy przebieg gojenia położniczo-ginekologicznych ran pooperacyjnych są podobne do obserwowanych w innych zabiegowych dziedzinach medycyny. Zalicza się do nich m.in. starszy wiek, otyłość, cukrzycę, niedożywienie, infekcje (w przypadku cięcia cesarskiego – zapalenie błon płodowych i łożyska), niedobory odporności, choroby nerek i wątroby, nikotynizm, uprzednią radioterapię, a także trudności techniczne podczas operacji wydłużające całkowity czas zabiegu (1, 12, 18, 31, 32). Duże znaczenie mają ponadto wielkość, kształt i lokalizacja rany oraz rodzaj materiałów użytych do jej zamknięcia.
Nieliczne badania dotyczące zastosowania czynników wzrostu po zabiegach położniczo-ginekologicznych dowodzą ich korzystnego wpływu na proces gojenia ran (13, 33, 34). Przeprowadzone przez Shackelford i wsp. randomizowane badanie oceniające skuteczność stosowania rhPDGF-BB w leczeniu ran powstałych po cięciu cesarskim i operacjach ginekologicznych wykazało znamienne skrócenie czasu gojenia rany w przypadku jej rozejścia (33). Wśród 10 pacjentek z grupy badanej po aplikacji 0,01% rhPDGF-BB średni czas do zamknięcia rany liczony od dnia zabiegu wyniósł 35 ± 15 dni, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo 54 ± 26 dni. Po uwzględnieniu różnicy między dniem operacji a dniem wystąpienia rozejścia całkowity czas terapii wyniósł 29 ± 14 dni w grupie badanej i 47 ± 24 dni w grupie kontrolnej. Odnotowana przez badaczy różnica była istotna statystycznie (33).
Fanning i wsp. opublikowali prospektywne, aczkolwiek pozbawione randomizacji badanie oceniające toksyczność żelu bogatopłytkowego oraz jego efektywność w redukcji bólu pooperacyjnego u pacjentek poddanych dużym zabiegom ginekologicznym, m.in. całkowitej histerektomii brzusznej i laparoskopowej histerektomii przezpochwowej (34). Po przeprowadzonej procedurze wycięcia macicy i uzyskaniu hemostazy badacze aplikowali w bezpośrednią okolicę chirurgicznego cięcia (szczyt pochwy, przymacicza, powięź) uprzednio przygotowany żel bogatopłytkowy. W grupie 55 pacjentek poddanych badaniu naukowcy nie zaobserwowali działań niepożądanych stosowanej terapii. Ból odczuwany bezpośrednio po operacji i w pierwszej dobie po operacji oceniany według dziesięciostopniowej skali wykazywał znacząco mniejsze nasilenie w grupie kobiet, którym zaaplikowano preparat żelu bogatopłytkowego w porównaniu z grupą kontrolną, odpowiednio 2,7 i 2,1 vs. 6,8 i 5,6. Pośrednim rezultatem uzyskanych przez badaczy wyników było zmniejszenie całkowitego zużycia morfiny wykorzystywanej w celu łagodzenia bólu pooperacyjnego w trakcie hospitalizacji z 26 mg w grupie kontrolnej do 17 mg w grupie badanej (34).
Radykalna vulvektomia
Rak sromu jest względnie rzadkim nowotworem żeńskich narządów płciowych stanowiącym około 5% wszystkich przypadków (35). Według danych zgromadzonych w Krajowym Rejestrze Nowotworów w Polsce w 2009 roku odnotowano 436 zachorowań (1,0/100 000 – standaryzowany współczynnik zachorowań) i 232 zgony (0,5/100 000 – standaryzowany współczynnik umieralności) spowodowane rakiem sromu (36). Nowotwór ten zajmuje 23. miejsce pod względem zachorowalności i 21. miejsce pod względem umieralności wśród wszystkich rozrostów złośliwych w populacji polskich kobiet. Szczyt zachorowań na raka sromu przypada na 6. i 7. dekadę życia (35). Jednocześnie na świecie obserwuje się stały wzrost odsetka kobiet chorujących na przedinwazyjną postać nowotworu przed ukończeniem 50 roku życia (35). W Polsce częstość występowania inwazyjnego raka sromu w ciągu ostatnich 10 lat utrzymuje się na względnie stałym poziomie, niemniej widoczna jest stopniowa tendencja wzrostowa (36). Obserwowane zmiany w epidemiologii raka sromu powodują, iż właściwe postępowanie z ranami pooperacyjnymi będzie stanowić coraz istotniejszy aspekt terapii tego nowotworu.
Po opublikowaniu na początku lat 60. ubiegłego stulecia badań przez Waya radykalną vulvektomię z obustronnym wycięciem węzłów chłonnych pachwinowych uznaje się za standardowe leczenie dla większości chorych na raka sromu (35, 37). W zaawansowanych klinicznie przypadkach obejmujących zajęcie przez nowotwór górnej części cewki moczowej, pęcherza moczowego czy odbytnicy, oprócz radykalnego usunięcia sromu z limfadenektomią pachwinową, konieczny jest zabieg wytrzewienia miednicy mniejszej (35). Wymienione interwencje ze względu na lokalizację, rozległość i okaleczający charakter związane są z licznymi powikłaniami pooperacyjnymi. Najczęstszym i najbardziej istotnym we wczesnym etapie leczenia powikłaniem radykalnej vulvektomii jest nieprawidłowe gojenie ran krocza i pachwin prowadzące do rozejścia ich brzegów. Wyniki badań Rutledge i wsp. oraz Podratz i wsp. potwierdzają, że powikłanie to występuje u 53-85% chorych poddanych operacji usunięcia sromu (38, 39). Przy zastosowaniu techniki operacyjnej 3 cięć liczba przypadków rozejścia się rany może być obniżona do 44%, a rozejście rany na znacznym odcinku zdarza się u 14% pacjentek (35, 40, 41). Za przyczynę obserwowanego wysokiego odsetka nieprawidłowo gojących się ran uważa się towarzyszącą radykalnej vulvektomii limfadenektomię. Usunięcie węzłów chłonnych pachwinowych zwiększa ryzyko infekcji rany pooperacyjnej, jak również powoduje przewlekły obrzęk kończyn dolnych, czego rezultatem jest zaburzenie procesu gojenia.
Istnieją nieliczne doniesienia dotyczące wykorzystania preparatów komórkowych czynników wzrostu w leczeniu ran powstałych w następstwie radykalnej vulvektomii. Badania Morelli i wsp. przeprowadzone na grupie 5 pacjentek z nawrotowym rakiem sromu wykazały, iż śródoperacyjne zastosowanie żelu bogatopłytkowego zawierającego duże stężenia czynników wzrostu w sposób istotny przyspiesza gojenie rany po zabiegu rekonstrukcji sromu (42). Obserwacje poczynione przez autorów wykazały ponadto wcześniejsze uruchomienie pacjentek, a w konsekwencji skrócenie pobytu w szpitalu i redukcję kosztów leczenia.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 30 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Jamie W, Duff P: Preventing infections during elective C/S and abdominal hysterectomy. Contemp Obstet Gynecol 2003; 48: 60-69.
2. Soper DE, Bump RC, Hurt WG: Wound infection after abdominal hysterectomy: effect of the depth of subcutaneous tissue. Am J Obstet Gynecol 1995; 173(2): 465-469.
3. Parrott T, Evans AJ, Lowes A et al.: Infection following caesarean section. J Hosp Infect 1989; 13(4): 349-354.
4. Hadar E, Melamed N, Keren TG et al.: Timing and risk factors of maternal complications of cesarean section. Arch of Gynecol and Obstet 2011; 283(4): 735-741.
5. Garry R, Fountain J, Mason S et al.: The eVALuate study: two parallel, randomised trials one comparing laparoscopic with abdominal hysterectomy, the other comparing laparoscopic with vaginal hysterectomy. BMJ 2004; 328: 129.
6. van Lindert AC, Symons EA, Damen BF et al.: Wound healing after radical vulvectomy and inguino-femoral lymphadenectomy experience with granulocyte colony stimulating factor (filgrastim, r-metHuG-CSF). Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995; 62: 217-219.
7. Falanga V: Wound bed preparation: science applied to practice. European Wound Management Association (EWMA). Position Document: Wound bed preparation in practice. MEP Ltd., London 2004: 2-5.
8. Hryniewicz W, Kulig J, Ozorowski T et al.: Stosowanie antybiotyków w profilaktyce okołooperacyjnej. Narodowy Instytut Leków, Warszawa 2011: 1-27.
9. Markowska-Sioma U: Leczenie ran trudno gojących się w ginekologii. Gin Pol Med Project 2011; 4(22): 55-62.
10. Rosołowska J, Rusiecka-Ziółkowska J, Fleischer M: Lavaseptyka i jej znaczenie w procesie gojenia ran. Zakażenia 2010; 6: 7-13.
11. Winter GD: Formation of the scab and the rate of epithelization of superficial wounds in the skin of the young domestic pig. Nature 1962; 193: 293-294.
12. Skórkowska-Telichowska K, Bugajska-Prusak A, Pluciński P et al.: Fizjologia i patologia przewlekle niegojących się owrzodzeń oraz sposoby ich miejscowego leczenia w świetle współczesnej wiedzy medycznej. Dermatologia Praktyczna 2009; (5): 15-29.
13. Everts P, Hoogbergen M, Weber T et al.: Is the Use of Autologous Platelet – Rich Plasma Gels in Gynecologic, Cardiac, and General, Reconstructive Surgery beneficial? Curr Pharm Biotechnol 2011; 13(1): 1-10.
14. Murphy PS, Evans GR: Advances in Wound Healing: a Review of Current Wound Healing Products. Plast Surg Int 2012; 2012: 190436.
15. Stadelmann WK, Digenis AG, Tobin GR: Physiology and healing dynamics of chronic cutaneous wounds. Am J of Surg 1998; 176(2): 26-38.
16. Singer AJ, Clark RAF: Cutaneous Wound Healing. N Engl J Med 1999; 341: 738-746.
17. Nowak L, Olejek A: Biologiczno-molekularne aspekty leczenia ran pooperacyjnych. Ginekologia Praktyczna 2004; (6): 26-30.
18. Dąbrowiecki S: Fizjologia i patofizjologia procesu gojenia ran. Polska Medycyna Paliatywna 2003; 2(4): 283.
19. James SE, Booth S, Gilbert P et al.: Clinical Approaches to Skin Regneration. [In:] Santin M (ed.): Strategies in regenerative medicine: integrating biology with materials design. Springer 2009: 161-165.
20. Charles CA, Eaglestein WH: Active Treatments for Acute and Chronic Wounds – Growth Factors. [In:] Rovee DT, Maibach HI (eds.): The epidermis in wound healing. CRC Press, Boca Raton 2004: 358-373.
21. Steed DL: The role of growth factors in wound healing. Surg Clin North Am 1997; 77: 575-586.
22. Werner S, Grose R: Regulation of Wound Healing by Growth Factors and Cytokines. Physiol Rev 2003; 83: 835-870.
23. Marx RE: Platelet-Rich Plasma: Evidence to Support Its Use. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62: 489-496.
24. Chan YGS, Ho HK, Chen CYH: Abdominal hysterectomy: indications and complications. Singapore Med J 1993; 34: 337-340.
25. Friebe Z, Słomko Z, Watrowski R: Wycięcie macicy z dostępu brzusznego. [W:] Słomko Z (red.): Ginekologia. PZWL, t. 2, Warszawa 2008: 809-831.
26. Hasson HM: Cervical removal at hysterectomy for benign disease: risk and benefits. J Reprod Med 1993; 38: 781-790.
27. Betran AP, Marialdi M, Lauer JA et al.: Rates of caesarean section: analysis of global, reginal and national estimates. Paediatr Perinat Epidemiol 2007; 21(2): 98-113.
28. Mazurek-Kantor J, Sawicki W, Gawryluk A et al.: Analiza częstości cięć cesarskich wykonanych w latach 1986-2007 w materiale własnym. Perinatologia, Neonatologia i Ginekologia 2008; 1(1): 44-47.
29. Nice C, Feeney A, Godwin P et al.: A prospective audit of wound infections rates after caesarean section in five West Yorkshire hospitals. J Hosp Infect 1996; 33(1): 55-61.
30. Mowat J, Bonnar J: Abdominal wound dehiscence after caesarean section. Br Med J 1971; 2(5756): 256-257.
31. Olsen M, Butler A, Willers D et al.: Risk Factors for Surgical Site Infection After Low Transverse Cesarean Section. Infect Control Hosp Epidemiol 2008; 29: 477-484.
32. Schneid-Kofman N, Sheiner E, Levy A et al.: Risk factors for wound infection following cesarean deliveries. Int J Gynaecol Obstet 2005; 90: 10-15.
33. Shackelford DP, Fackler E, Hoffman MK et al.: Use of topical recombinant human platelet-derived growth factor BB in abdominal wound separation. Am J Obstet Gynecol 2002; 186(4): 701-704.
34. Fanning J, Murrain L, Flora R et al.: Phase I/II prospective trial of autologous platelet tissue graft in gynecologic surgery. J of Min Inv Gyn 2007; 14: 633-637.
35. Holschneider Ch, Berek J: Rak sromu. [W:] Berek J (red.): Ginekologia. Wydawnictwo MediPage, t. 4, Warszawa 2008: 1679-1713.
36. Krajowa Baza Danych Nowotworowych. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów, Centrum Onkologii – Instytut w Warszawie.
37. Way S: Carcinoma of the vulva. Am J Obstet Gynecol 1960; 79: 692-697.
38. Rutledge F, Smith JP, Franklin EW: Carcinoma of the vulva. Am J obstet Gynecol 1970; 106: 1117-1130.
39. Podratz KC, Symmonds RE, Taylor WF et al.: Carcinoma of the vulva: analysis of treatment and survival. Obstet Gynecol 1983; 61: 63-74.
40. Cavanagh D, Fiorica JV, Hoffman MS et al.: Invasive carcinoma of the vulva: changing trends in surgical management. Am J Obstset Gynecol 1990; 163: 1007-1115.
41. Hopkins MP, Reid GC, Morley GW: Radical vulvectomy: the decision for the incision. Cancer 1993; 72: 799-803.
42. Morelli M, Dominijanni A, Del Negro S et al.: Use of platelet gel after surgery for wound breakdown prevention in recurrent vulvar cancer: case report. BMC Geriatrics 2010; 10(1): A67.
43. Uyl-de Groot C, Gelderblom-den Hartog J, Derksen J et al.: Cost-effectiveness and quality of life of granulocyte-colony stimulating factor (filgrastim) after radical vulvectomy and bilateral inguino-femoral lymphadenectomy: results of a randomized clinical trial. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004; 114: 77-82.
44. Kostiuchenko I, Kolker VA, Karlov VA: The vacuum effect in the surgical treatment of purulent wounds. Vestink Khirurgii 1986; 9: 18-21.
45. Morykwas MJ, Argenta LC, Shelton Brown EL et al.: Vacuum assisted closure: a new method for wound control and treatment: animal studies and basic foundation. Am Plast Surg 1997; 38(6): 553-562.
46. Argenta LC, Morykwas MJ: Vacuum assisted closure: a new method for wound control and treatment: clinical experience. Am Plast Surg 1997; 38(6): 563-576.
47. Argenta LC, Morykwas MJ, Marks MW et al.: Vacuum assisted closure: state of clinic art. Plast Reconstr Surg 2006; 117(7): 127-142.
48. Campbell P, Bonham P: Surgical Wound Case Studies With the Versatile 1 Wound Vacuum System for Negative Pressure Wound Therapy. J Wound Ostomy Continence Nurs 2006; 33: 1-16.
49. Miller MS, McDaniel C: Postsurgical post-hysterectomy abdominal wound dehiscence treated with Negative Pressure Wound Therapy. Int J Gynecol Obstet 2006; 93: 264-266.
50. Schimp VL, Worley C, Brunello S et al.: Vacuum-assisted closure in the treatment of gynecologic oncology wound failures. Gynecol Oncol 2004; 92: 586-591.
51. Narducci F, Samouelian V, Marchaudon V et al.: Vacuum-assisted closure therapy in the management of patients undergoing vulvectomy. Int J Obstet Gynecol Reprod Biol 2012; 161: 199-201.
52. Warriner R, Burrell R: Infection and the Chronic Wound: A Focus on Silver. Adv Skin Wound Care 2005; 18(1): 2-12.
53. Mangram AJ, Horan TC, Pearson ML et al.: Guideline for Prevention of Surgical Site Infection. Infect Contr Hosp Epidemiol 1999; 20(4): 247-278.
54. Kamat A, Brancazio L, Gibson M: Wound Infection in Gynecologic Surgery. Infect Dis Obstet Gynecol 2000; 8: 230-234.
55. Wloch C, Wilson J, Lamagni T et al.: Risk factors for surgical site infection following caesarean section in England: results from a multicenter cohort study. BJOG 2012; 119: 1324-1333.
56. Yerushalmy A, Reches A, Lessing J et al.: Characteristics of microorganisms cultured from infected wounds post-hysterectomy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008; 141: 169-172.
57. Thurman A, Anca Y, White C et al.: Post-cesarean delivery infectious morbidity: Focus on preoperative antibiotics and methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Am J Infect Control 2010; 38: 612-616.
58. Atiyeh BS, Costagliola M, Hayek SN et al.: Effect of silver on burn wound infection control and healing: review of the literature. Burns 2007; 33(2): 139-148.
59. Fong J, Wood F: Nanocrystalline silver dressings in wound management: a review. Int J Nanomed 2006; 1(4): 441-449.
60. Mooney EK, Lippitt C, Friedman J: Silver dressings – safety and efficacy reports. Plast Reconstr Surg 2006; 177(2): 666-669.
61. Yin HQ, Langford R, Burrell RE: Comparative evaluation of the antimicrobial activity of Acticoat Antimicrobial Barrier Dressing. J of Burn Care and Rehab 1999; 20(3): 195-200.
62. Wright JB, Lam K, Burrell RE: Wound management in an era of increasing bacterial antibiotic resistance: a role for topical silver treatment. Am J of Infect Contr 1998; 26(6): 572-577.
63. Stutler ES, Simmons TM: The use of sodium carboxymethylcellulose surgical dressing with ionic silver designed to improve patients outcomes following cesarean section. Wound Rep Reg 2011; 19: A54.
64. Connery SA, Downes KL, Young C: A retrospective study evaluating silver-impregnated dressings on cesarean wound healing. Adv Skin Wound Care 2012; 25(9): 414-419.
otrzymano: 2013-04-24
zaakceptowano do druku: 2013-06-05

Adres do korespondencji:
*Paweł Stanirowski
Katedra i Klinika Położnictwa, Chorób Kobiecych i Ginekologii Onkologicznej II Wydział Lekarski WUM
ul. Kondratowicza 8, 03-242 Warszawa
tel.: +48 784-017-736
e-mail: stanirowski@gmail.com

Postępy Nauk Medycznych 7/2013
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych