© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 10/2013, s. 737-742
*Monika Podhorecka1, Agnieszka Szymczyk2, Justyna Markowicz2, Johannes Pawlowski2, Arkadiusz Macheta1
Ocena skuteczności leczenia chorych na ostrą białaczkę promielocytową w materiale własnym Kliniki Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie – doniesienie wstępne
Effectiveness of acute promyelocytic leukemia treatment in Department of Hematooncology and Bone Marrow Transplantation Medical University of Lublin – preliminary study
1Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku, Uniwersytet Medyczny, Lublin
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Anna Dmoszyńska
2Studenckie Koło Naukowe, Klinika Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku, Uniwersytet Medyczny, Lublin
Opiekun Koła: dr hab. med. Monika Podhorecka
Streszczenie
Wstęp. Ostra białaczka promielocytowa (OBP) jest rzadko występującym, jednakże szczególnym podtypem ostrej białaczki szpikowej o specyficznych cechach klinicznych, morfologicznych, immunofenotypowych i genetycznych. U podstaw klasycznej postaci choroby leży występowanie wzajemnej translokacji pomiędzy chromosomem 15 a 17, prowadzącej do powstania białka fuzyjnego PML-RARα, którego obecność blokuje różnicowanie promielocytów do dojrzałych granulocytów. Rokowanie w grupie chorych z OBP uległo w ostatnich latach diametralnej zmianie w związku z wprowadzeniem do terapii kwasu all-trans retinoinowego (ATRA), który stymuluje różnicowanie komórek białaczkowych.
Cel pracy. Celem prezentowanej pracy była ocena skuteczności leczenia OBP z zastosowaniem chemioterapii wg schematu PETHEMA, łączącego zastosowanie ATRA i klasycznej chemioterapii.
Materiał i metody. Badania przeprowadzono w grupie pacjentów hospitalizowanych w Klinice Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie w latach 2006-2012.
Wyniki. W grupie badanej liczącej 8 osób, jeden chory zmarł w trakcie pierwszego etapu leczenia (indukcja remisji), pozostałe osoby uzyskały całkowitą remisję choroby. Po zakończeniu leczenia konsolidującego u wszystkich chorych utrzymywała się całkowita remisja choroby. Najczęstszym powikłaniem obserwowanym w trakcie terapii były gorączka oraz powikłania infekcyjne.
Wnioski. Pomimo analizy niewielkiej grupy chorych uzyskane wyniki wskazują niewątpliwie na wysoką skuteczność schematu PETHEMA w leczeniu OBP, skuteczność niespotykaną w innych typach ostrych białaczek.
Summary
Introduction. Acute promyelocytic leukemia (APL) is a not frequent type of acute myeloid leukemia with distinctive clinical, morphological, immunophenotypic and genetic features. The karyotype hallmark of the disease is a balanced reciprocal translocation between chromosomes 15 and 17, that gives rise to PML-RARa fusion proteins, which leads to a block of cells at the promyelocyte stage of differentiation. During the last years APL, once considered the deadly disease, has evolved to the most treatable of all subtypes of acute myeloid leukemias – the use of the differentiating agent all-trans-retinoic acid has proven to be effective first-line therapy.
Aim. The aim of the study was the assessment of effectiveness of treatment proposed by PETHEMA Group (chemotherapy + all-trans-retinoic acid) in patients with APL.
Material and methods. We analyzed the group of patients with APL treated in Department of Hematooncology and Bone Marrow Transplantation Medical University of Lublin in 2006-2012.
Results. In the analyzed group of 8 patients, one person died during first period of treatment (induction chemotherapy), others obtained complete remission of the disease. After the third cycle of consolidation therapy the complete remission was still observed in all analyzed patients. Fever and infections were the most frequent complications observed during therapy.
Conclusions. Despite the small group of analyzed persons, the obtained results undoubtedly show the high effectiveness of PETHEMA treatment in APL, that is not observed in other types of acute myeloblastic leukemia.
WSTĘP
Ostra białaczka promielocytowa (OBP) jest szczególnym podtypem ostrej białaczki szpikowej (OBSz) o specyficznych cechach klinicznych, morfologicznych, immunofenotypowych i genetycznych. Rozpoznawana jest stosunkowo rzadko, stanowiąc ok. 10-15% wszystkich ostrych białaczek. Została po raz pierwszy opisana w 1957 roku przez szwedzkiego uczonego Hilstada (1). Istotą tego procesu nowotworowego jest akumulacja komórek blastycznych odpowiadających stadium promielocyta w szeregu mielopoezy (2). U podstaw choroby leży występowanie zrównoważonej wzajemnej translokacji pomiędzy chromosomem 15 a 17, która prowadzi do powstania białka fuzyjnego PML-RARα, którego obecność wpływa zarówno na proces różnicowania komórek, jak i ich samoodnawianie się i wzrost (2, 3). Postać OBP z t(15;17)(q22;q21)-PML-RARα uważana jest za klasyczną postać choroby występującą u ponad 90% pacjentów. Bardzo rzadko diagnozowane są postaci z obecnością innych translokacji, np. t(11;17)(q23;q21)-PLZF-RARα czy t(5;17)(q35;q21)-NPM-RARα, w które zawsze jednak zaangażowany jest gen RARα znajdujący się na chromosomie 17 (4).
W obrazie klinicznym OBP charakteryzuje się zaburzeniami krzepnięcia krwi o cechach zespołu wewnątrznaczyniowego rozsianego wykrzepiania (DIC). Diagnoza stawiana w oparciu o obraz kliniczny i ocenę szpiku kostnego wymaga potwierdzenia cytogenetycznego i molekularnego najczęściej z wykorzystaniem metod FISH lub RT-PCR. Postawienie właściwego rozpoznania jest niezwykle istotne ze względu na odmienny, niż w przypadku innych ostrych białaczek szpikowych, schemat postępowania (4).
W ciągu ostatnich lat rokowanie w grupie pacjentów z OBP uległo radykalnej zmianie, a choroba z nieuleczalnej jeszcze dwadzieścia lat temu stała się przykładem białaczki o bardzo dobrym rokowaniu. Przemiana ta wiąże się z wprowadzeniem do terapii leku o mechanizmie działania ukierunkowanym na patogenezę choroby – kwasu all-trans retinowego (ATRA). Pierwsze doniesienia na temat skuteczności ATRA opublikowała grupa badaczy z Szanghaju w 1988 roku (5). Zaobserwowano, że zastosowanie ATRA prowadzi do wyraźnych zmian w fenotypie komórek białaczkowych OBP, które w szybkim tempie przekształcają się z niedojrzałych promielocytów do w pełni zróżnicowanych granulocytów, zarówno w warunkach ex vivo, jak i in vivo (5, 6). ATRA w dawkach stosowanych terapeutycznie prowadzi do zmian w konformacji białka fuzyjnego PML-RARα poprzez bezpośrednie połączenie z RARα, co prowadzi do „przesunięcia” w układzie białka fuzyjnego pozwalającego na aktywację transkrypcji genów, wcześniej zablokowanych przez PML-RARα. Rezultatem tego typu zmian jest różnicowanie promielocytów, a pod względem klinicznym remisja choroby (2, 7, 8). Powodzenie terapii z zastosowaniem tego leku spowodowało, że bardzo szybko opracowano liczne schematy terapeutyczne z zastosowaniem różnego rodzaju cytostatyków i ATRA (9-11).
Obecnie prowadzone są długoletnie, wieloośrodkowe metaanalizy mające za zadanie ocenić skuteczność w uzyskaniu remisji i przeciwdziałaniu nawrotom choroby przy zastosowaniu różnych protokołów chemioterapii. Daje to szansę na poznanie najbardziej efektywnego i obarczonego nie mniejszą szkodliwością schematu postępowania w tej grupie chorych (12).
CEL PRACY
Celem prezentowanej pracy była retrospektywna ocena skuteczności chemioterapii według schematu zaproponowanego przez Hiszpańską Grupę ds. Leczenia Białaczek PETHEMA, zastosowanego w grupie pacjentów z rozpoznaną ostrą białaczką promielocytową hospitalizowanych w Klinice Hematoonkologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Lublinie w latach 2006-2012.
MATERIAŁ I METODY
Analizą objęto 8 chorych z klasyczna postacią OBP, z cytogenetycznym i/lub molekularnym potwierdzeniem choroby – obecność fuzji PML/RARa lub translokacji t(15;17). Badaną grupę stanowiło 6 kobiet i 2 mężczyzn w wieku od 20 do 79 lat (mediana: 42). Charakterystykę grupy badanej przedstawiono w tabeli 1. U wszystkich chorych, u których oznaczono poziom D-dimerów, były one podwyższone (śr. 6804,8 μg/l), natomiast wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) i czasu protrombinowego (PT) zaobserwowano jedynie u dwojga chorych. Czworo pacjentów zakwalifikowano do grupy wysokiego ryzyka (HR), dwoje do grupy średniego ryzyka (IR), dwoje pacjentów do grupy niskiego ryzyka (LR).
Tabela 1. Charakterystyka badanej grupy chorych z ostrą białaczką promielocytową poddanych chemioterapii opartej na schemacie PETHEMA (wartości w momencie ustalenia diagnozy, WBC – liczba krwinek białych, PLT – liczba krwinek płytkowych).
| Liczba chorych | 8 |
| Płeć | 6 K, 2 M |
| Wiek | 20-79 lat (mediana: 42) |
| WBC | min. 0,5 G/l, max. 141 G/l, śr. 24,9 G/l |
| Hb | min. 7,3 mg/dl, max. 12,9 mg/dl, śr. 9,25 mg/dl |
| Odsetek blastów w szpiku | min. 18%, max. 99%, śr. 75,9% |
| Grupa ryzyka | HR – 4, IR – 2, LR – 2 |
HR – wysokie ryzyko (WBC > 10G/l), IR – pośrednie ryzyko (WBC < 10G/l, PLT < 40G/l), LR – niskie ryzyko (WBC < 10G/l, PLT > 40G/l)
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Wang Z: Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable. Blood 2000; 111: 2505-2515.
2. Ablain J, de The H: Revisiting the differentiation paradigm in acute promyelocytic leukemia. Blood 2011; 117: 5795-5802.
3. Nasr R, Lallemand-Breitenbach V, Zhu J et al.: Therapy-induced PML/RARA proteolysis and acute promyelocytic leukemia cure. Clin Cancer Res 2009; 15: 6321-6326.
4. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS et al.: Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemia Net. Blood 2009; 113: 1875-1891.
5. Huang ME, Ye YC, Chen SR et al.: Use of all-trans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood 1988; 72: 567-572.
6. Chomienne C, Ballerini P, Balitrand N et al.: All-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemias. II. In vitro studies: structure-function relationship. Blood 1990; 76: 1710-1717.
7. Hoffman E, Mielicki WP: Kwas całkowicie trans-retinowy (ATRA) w prewencji i terapii nowotworów. Postepy Hig Med Dosw 2010; 64: 284-290.
8. Brown G, Hughes P: Retinoid differentiation therapy for common types of acute myeloid leukemia. Leuk Res Treatment 2012; 2012: e939021.
9. Cioch M: Ostra białaczka promielocytowa – postępy w diagnostyce i leczeniu. Acta Hematologica Polonica 2003; 34: 313-323.
10. Hus I, Jawniak D, Salamanczuk Z et al.: Nietypowy przebieg ostrej białaczki promielocytowej z translokacją 15:17, opornej na kwas all-trans retinoinowy. Acta Hematologica Polonica 2001; 32: 207-213.
11. Kamimura T, Miyamoto T, Harada M, Akashi K: Advances in therapies for acute promyelocytic leukemia. Cancer Sci 2011; 102: 1929-1937.
12. Pagoni M, Garofalaki M, Panitsas F et al.: Acute Promyelocytic Leukemia: an Experience on 95 Greek Patients Treated in the All-Trans-Retinoic Acid Era. Mediterr J Hematol Infect Dis 2011; 3: e2011053.
13. Avvisati G: Newly Diagnosed Acute Promyelocytic Leukemia. Mediterr J Hematol Infect Dis 2011; 3: e2011064.
14. Chen GQ, Shi XG, Tang W et al.: Use of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL). I. As2O3 exerts dose-dependent dual effects on APL cells. Bood 1997; 89: 3345-3353.
15. Chen G-Q, Zhu J, Shi X-G et al.: In vitro studies on cellular and molecular mechanisms of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia. As2O3 induces NB4 cell apoptosis with down regulation of Bcl-2 expression and modulation of PML-RAR alpha/PML proteins. Blood 1996; 88: 1052-1061.
16. Sanz MA, Martín G, Rayón C et al.: A modified AIDA protocol with anthracycline-based consolidation results in high antileukemic efficacy and reduced toxicity in newly diagnosed PML/RARalpha-positive acute promyelocytic leukemia. PETHEMA group. Blood 1999; 94: 3015-3021.
17. Hernández JM, Martín G, Gutiérrez NC et al.: Additional cytogenetic changes do not influence the outcome of patients with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia treated with an ATRA plus anthracyclin based protocol. A report of the Spanish group PETHEMA. Haematologica 2001; 86: 807-813.
18. Serefhanoglu S, Buyukasik Y, Goker H et al.: Clinical features and outcomes of 49 Turkish patients with acute promyelocytic leukemia who received ATRA and anthracyclines (PETHEMA protocol) therapy. Leuk Res 2010; 34: 317-319.
19. Montesinos P, Sanz MA: The Differentiation Syndrome in Patients with Acute Promyelocytic Leukemia: Experience of the Pethema Group and Review of the Literature. Mediterr J Hematol Infect Dis 2011; 3: e2011059.
20. Bajpai J, Sharma A, Kumar L et al.: Acute promyelocytic leukemia: An experience from a tertiary care centre in north India. Indian J Cancer 2011; 48: 316-322.
