Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Medycyna Rodzinna 4/2007, s. 104-107
Grażyna Chodorowska1, *Małgorzata Dąbrowska-Członka1, Adam Borzęcki2
Możliwości miejscowej terapii takrolimusem (FK506) w dermatologii
Topical tacrolimus (FK506) in dermatology
1Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Dermatologii Dziecięcej Akademii Medycznej im. Prof. Feliksa Skubiszewskiego w Lublinie.
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. nadzw. dr hab. n. med. Grażyna Chodorowska
2Niepubliczny Zakład Opieki Zdrowotnej Med-Laser w Lublinie
Kierownik Zakładu: dr n. med. Adam Borzęcki
Summary
Takrolimus is a metabolite of the fungus Streptomyces tsukubaensis. FK506 is a powerful immunomodulatory macrolide that acts like cyclosporin A, resulting in a decreased production of IL-2, IL-3, IL-4, TNF -alpha and GM-CSF. Topically administered tacrolimus is associated with mild local effects and unlike glucocorticoids it does not produce skin atrophy.
Tacrolimus is used successfully in the treatment of atopic dermatitis. In numerous trials, takrolimus oinment has shown to be an effective therapy in other immunologically mediated skin diseases including: contact dermatitis, psoriasis, pyoderma gangrenosum, erosive mucosal lichen planus, vitiligo. Nevertheless, further studies are required to evaluate the efficacy and the long-term safety of this novel agent.
Kalcyneuryna jest fosfatazą serynowo-treoninową, która ulega aktywacji poprzez jony wapnia i kalmodulinę. Jest ona heterodimerem, na który składa się podjednostka katalityczna oraz regulatorowa. Enzym ten w organiźmie ssaków bierze udział w licznych procesach regulujących rozwój różnych narządów oraz jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania np.: serca, mięśni, kości, układu nerwowego (procesy uczenia się, zapamiętywania) i odpowiedzi immunologicznej.
Zainteresowanie dermatologii kalcyneuryną, a ściślej jej inhibitorami wynika właśnie z właściwości immunologicznych i korzystnych efektów leczniczych po zastosowaniu tych preparatów w chorobach skóry o podłożu zapalnym (1).
Podczas prezentacji antygenu limfocytowi T dochodzi do wzrostu stężenia jonów wapniowych, które następnie łączą się z kalmoduliną. Powstały kompleks aktywuje kalcyneurynę, prowadząc do defosforylacji cytoplazmatycznej podjednostki jądrowego czynnika pobudzonych limfocytów (NFATc). Podjednostka cytoplazmatyczna jest teraz w stanie przeniknąć do jadra i połączyć się z podjednostką jądrową przyczyniając się do aktywacji transkrypcji mRNA dla wielu różnych cytokin prozapalnych takich jak: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, INF-gamma, TNF-alfa, TGF-beta i GM-CSF (1-3). Proces ten dotyczy nie tylko limfocytów, ale również komórek tucznych i neutrofili (1).
Do inhibitorów kalcyneuryny powszechnie stosowanych w dermatologii należą: takrolimus, pimekrolimus oraz cyklosporyna A.
Takrolimus (FK-506) jest makrolidem. Po raz pierwszy został otrzymany w Japonii z fermentującej kolonii grzybów Streptomyces tsukubaensis (3, 4). Nazwa preparatu pochodzi od góry Tsukuba (T) rejonu gdzie został wykryty, części nazwy makrolid (acrol) oraz od immunosupresji (imus) (3, 4).
Mechanizm działania jest następujący: takrolimus wewnątrz komórki limfocytu T łączy się z makrofiliną-12 tworząc kompleks blokujący kalmodulinę. W efekcie końcowym dochodzi do spadku wrażliwości limfocytów T na antygeny oraz do zahamowania produkcji cytokin pozapalnych: Th1(IFN gamma, IL-2) i Th2(IL-4) (4). Lek ten działa również na mastocyty i bazofile hamując uwalnianie przez nie mediatorów zapalnych oraz zmniejsza ekspresję receptora IL-8 i FceRI na komórkach Langerhansa (2, 3). Stwierdzono również spadek liczby komórek prezentujących antygen po zastosowaniu tego preparatu (2).
Mimo, iż mechanizm działania FK506 i cyklosporyny A jest taki sam (wspólny receptor cytoplazmatyczny- makrofilina–12) takrolimus wykazuje 10-100 krotnie silniejsze działanie immunosupresyjne in vitro (4, 5).
W Polsce preparat ten dostępny jest w postaci 0,03% i 0,1% maści. Pomimo relatywnie dużej cząsteczki 822Da jest absorbowany przez skórę i jednocześnie wykazuje niskie wchłanianie systemowe, dodatkowo nie stwierdzono kumulacji tego leku w skórze i we krwi nawet w przypadku przewlekłego stosowania (3, 4). Ciekawą właściwością tego makrolidu jest samoograniczające wchłanianie preparatu w miarę gojenia się zmian, co stanowi mechanizm zmniejszający ilość objawów niepożądanych terapii (2).
Początkowo takrolimus stosowany był systemowo w transplantologii w celu zapobiegania odrzucenia przeszczepu. Pierwsze doniesienia o miejscowym zastosowaniu tego preparatu w dermatologii pochodzą z Japonii z 1999 r., USA z 2000r., Europy z 2001 r. i dotyczą leczenia atopowego zapalenia skóry (6). Silne działanie przeciwzapalne przy stosunkowo nielicznych i niegroźnych efektach ubocznych, bezpieczne stosowanie na skórę twarzy, szyi i okolice zgięciowe zachęciły klinicystów do podania FK506 w innych dermatozach o podłożu immunologicznym, gdzie główną rolę odgrywają limfocyty T.
Atopowe zapalenie skóry (AZS)
Takrolimus jest zarejestrowanym lekiem do leczenia umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry. W licznych badaniach naukowych potwierdzono skuteczność tego preparatu zarówno w redukcji stanu zapalnego skóry jak i w ustępowaniu świądu po 12 tygodniowym stosowaniu FK506 (3). W większości przypadków uzyskano dobry efekt kliniczny, dłuższy okres remisji oraz brak ogólnych oraz miejscowych objawów ubocznych (4). Lek ten okazał się skuteczny zarówno u dzieci jak i u dorosłych, tym bardziej że mógł być stosowany na twarz, szyję oraz okolice zgięciowe nie powodując objawów ubocznych obserwowanych podczas sterydoterapii (1-3, 7). Takrolimus wydaje się być bezpiecznym i skutecznym preparatem również w przewlekłej terapii u dzieci i u dorosłych (3).
U chorych z AZS często dochodzi do kolonizacji skóry przez Staphylococcus aureus. Mimo, iż nie stwierdzono działania bakteriobójczego takrolimusu, jednak w trakcie leczenia tym preparatem dochodzi do zmniejszenia kolonizacji skóry tą bakterią (3). Sugeruje się, iż egzotoksyny wytwarzane przez S. aureus powodują zmniejszenie wrażliwości limfocytów T na kortykosteroidy, podczas gdy wrażliwość na inhibitory kalcyneuryny nie ulega zmianie (2).
FK506 posiada natomiast właściwości przeciwgrzybicze w stosunku do Malassezia furfur, która często towarzyszy postaci twarzowo –szyjnej AZS (2).
W AZS zaleca się stosowanie cienkiej warstwy maści, u dzieci od 2-15 r.ż. w stężeniu 0, 03% 2 razy dziennie w okresie 3 tygodni, a następnie zredukowanie do jednej aplikacji.
U dorosłych stosuje się maść 0,1% 2 razy dziennie a następnie maść 0,03% raz dziennie. Preparat należy aplikować do momentu ustąpienia zmian skórnych (8).
Wyprysk kontaktowy
W przeprowadzonych badaniach na zwierzętach wykazano, iż w przypadku wywołanego wyprysku kontaktowego, po miejscowym zastosowaniu takrolimusu uzyskano zmniejszony poziom CD4+, zredukowaną liczbę mastocytów, IL-5, IL-4 i liczby IgE. Jednak do tej pory nie uzyskano jednoznacznych wyników co do korzystnego wpływu FK506 u ludzi z tą jednostka chorobową (3).
Łuszczyca
W piśmiennictwie nie ma zgodności co do skutecznego leczenia chorych na łuszczycę takrolimusem. Lek w stężeniu 0,03%, stosowany pod opatrunkiem okluzyjnym 2 razy na dobę na zmiany łuszczycowe powodował zmniejszenie zaczerwienienia i nacieku zapalnego oraz zredukowanie grubości blaszki łuszczycowej. W innym badaniu aplikacja preparatu w schemacie 1 raz dziennie nie wpłynęła na obraz kliniczny choroby (3). W kolejnej pracy zaobserwowano dłuższe utrzymywanie się okresów remisji u pacjentów, którzy zareagowali na leczenie takrolimusem (1).
Preparat ten okazał się skuteczny również po doustnym zastosowaniu, jednak wysokie dawki leku spowodowały liczne objawy uboczne typu: biegunka, parestezje, bezsenność, ból głowy, wzrost poziomu kreatyniny i mocznika w surowicy krwi, przez co terapia musiała zostać przerwana (4). Przeprowadzono również badanie na 3 chorych, u których oprócz zmian skórnych występowały dolegliwości stawowe. Leczenie rozpoczęto od dawki 0,15 mg/kg dwa razy dziennie uzyskując po tygodniu znaczną poprawę stanu klinicznego skóry, a po okresie 4 tygodni całkowite ustąpienie zmian łuszczycowych. U wszystkich chorych zaobserwowano złagodzenie objawów stawowych typu: zmniejszenie sztywności, dolegliwości bólowych i obrzęków (5).
Trądzik różowaty indukowany steroidami
U chorych, u których, konwencjonalne leczenie nie przyniesie pożądanego efektu zastosowanie 0, 075% takrolimusu (według pracy Gupta A.K. et al. (3)) dwa razy dziennie przez 7-10 dni wydaje się skuteczną terapią w tej jednostce chorobowej (3).
Zapalenie łojotokowe skóry
Próby zastosowania 0,1% FK506 u chorych z łojotokowym zapaleniem skóry okazały się skuteczne. Po 5-10 dniach stosowania maści uzyskano zmniejszenie stanu zapalnego, natomiast po 5-6 tygodniach całkowite ustąpienie zmian (1).
Zespół Nethertona
W przeprowadzonym badaniu stwierdzono skuteczność 0,1% takrolimusu w ichthyosis linearis circumflexa. Po 2 tygodniach aplikacji leku 2 razy dziennie zaobserwowano poprawę stanu klinicznego skóry (3). Jednak w tej jednostce chorobowej koniecznie jest monitorowanie stężenia preparatu we krwi ze względu na dużą powierzchnię aplikacji a co się z tym wiąże możliwość układowej absorbcji leku (2).
Piodermia zgorzelinowa.
Dostępne są doniesienia w piśmiennictwie o skutecznym zastosowaniu 0,1% i 0,5% takrolimusu w w piodermi zgorzelinowej nie odpowiadającej na inne leczenie. Preparat stosowano pod okluzją, jednocześnie z doustnym leczeniem takrolimusem w dawce 0,3 mg/kg dziennie lub prednizolonem doustnie w dawce 100/mg dziennie (3, 4).
Liszaj płaski błon śluzowych
Zaobserwowano korzystne działanie 0,1 % takrolimusu stosowanego 2 razy dziennie u chorych z odmianą nadżerkową liszaja płaskiego błon śluzowych (3). Większość chorych zgłaszała bardzo szybkie ustąpienie dolegliwości bólowych oraz uczucia pieczenia mimo początkowego braku poprawy w obrazie klinicznym (4). Zmiany chorobowe całkowicie ustępowały po 4 tygodniach terapii (3).
Pęcherzyca
Istnieją doniesienia w piśmiennictwie o skutecznym leczeniu tym inhibitorem kalcyneuryny pęcherzycy, jednak są one jeszcze nieliczne i wymagają dalszych badań klinicznych (1). Termeer C.C., et al. (9) zastosował 2 razy dziennie 0,1% takrolimus u chorego z pęcherzycą liściastą, obserwując po miesiącu terapii znaczną poprawę, a po 2 miesiącach całkowite ustąpienie zmian.
Liszaj twardzinowy
Ginarte et al. (10) opisał przypadek 33 letniej chorej z liszajem twardzinowy sromu, u której terapia kortykosteroidami i testosteronem nie przyniosła pożądanego efektu. Zastosowanie 0,1% takrolimusu 2 razy dziennie przez 6 miesięcy spowodowało całkowite ustąpienie dolegliwości subiektywnych oraz wykwitów chorobowych również w obrazie histologicznym przy jednocześnie dobrej tolerancji leku i braku objawów ubocznych. Autor tej pracy zwraca jednak uwagę na konieczność obserwacji pacjentki w kierunku wystąpienia zakażenia wirusem HPV lub HSV. Celowe zatem byłoby wykonanie badania kolposkopowego i cytologii szyjki macicy po 3 miesiącach terapii (10). W piśmiennictwie pojawiają się coraz to nowe doniesienia o skutecznym leczeniu liszaja twardzinowego okolic anogenitalnych (10).
Owrzodzenia podudzi
Przeprowadzono badanie oceniające skuteczność takrolimusu w leczeniu przewlekłych owrzodzeń podudzi. Preparat podawano w stężeniu 0,5% pod okluzją przez 5 miesięcy uzyskując prawie całkowite zagojenie zmiany (3).
Bielactwo
Większość opublikowanych badań wykazała skuteczność tego preparatu w leczeniu bielactwa (10). Silverberg N.B. et al. (11) osiągnął bardzo dobre wyniki terapeutyczne stosując 0,03% lub 0,1% takrolimus 2 razy dziennie przez co najmniej 3 miesiące na grupie 57 dzieci. Lepsze rezultaty terapii obserwowano w okresie letnim, co prawdopodobnie miało związek ze zwiększonym promieniowaniem UV, jednakże małym pacjentom zalecano stosowanie filtrów ochronnych o SPF przynajmniej 30 oraz unikanie bezpośredniego przebywania na słońcu (11).
Łysienie plackowate
Wyniki uzyskane z wielu badań prowadzonych na zwierzętach wydawały się być zachęcające do zastosowania tego preparatu u ludzi z łysieniem plackowatym. Wykazano, iż miejscowa aplikacja takrolimusu powodowała zapoczątkowanie anagenu w mieszkach telogenowych u myszy (3). Feldmann K.A. et al. (9) stosowali 0, 1% maść 1 raz dziennie przez 6 miesięcy u chorych z łysieniem plackowatym, u których leczenie difenylocyklopropenonem (DPCP) nie było skuteczne. U żadnego z nich nie zaobserwowano odrostu włosów. Niemniej jednak istnieją w piśmiennictwie doniesienia o korzystnym wpływie takrolimusu w tej jednostce chorobowej (9).
Inne jednostki chorobowe
W piśmiennictwie można spotkać pojedyncze doniesienia o skutecznym leczeniu doustnymi dawkawkami takrolimusu takich schorzeń jak: toczeń rumieniowaty, skórna postać twardziny czy choroba Behceta (2, 12).
Objawy niepożądane
Miejscowo stosowany takrolimus jest lekiem na ogół dobrze tolerowanym (3). Najczęściej zgłaszanymi przez chorych objawami niepożądanymi są: uczucie pieczenia i świąd występujące bezpośrednio po zastosowaniu preparatu. Objawy te utrzymują się do 20-30 minut po aplikacji i mogą powtarzać się przez kolejne 4-5 dni. W niektórych przypadkach obserwowano pojawienie się rumienia. Nieliczni pacjenci skarżyli się na ból głowy, ból pleców, objawy grypopodobne (3). Nie zaobserwowano częstszego występowania zakażeń bakteryjnych skóry, natomiast podejrzewa się możliwość wystąpienia skórnej infekcji wirusowej, jednak w tej kwestii istnieją sprzeczne doniesienia w piśmiennictwie (1, 10). Zdaje się również, iż preparat nie stanowi czynnika ryzyka dla rozwoju chłoniaków lub raków skóry. Jednakże u dzieci z AZS zaleca się stosowanie inhibitorów kalcyneuryny jako lek drugiego rzutu, w momencie gdy inne terapie są nieefektywne (6). Najdłuższe badanie przeprowadzone pod kątem występowania objawów ubocznych po zastosowaniu takrolimusu obejmowało 4 letni okres obserwacji. Częstość czy ciężkość efektów niepożądanych nie różniła się statystycznie od rocznego czasu obserwacji (6).
W dermatologii takrolimus stosowany jest pod postacią 0,03% i 0,1% maści. Preparat ten można aplikować u dzieci od 2 roku życia. Jest skutecznym lekiem w atopowym zapaleniu skóry, wyprysku kontaktowym i w odmianie nadżerkowej liszaja płaskiego błon śluzowych jednocześnie nie dającym poważnych efektów ubocznych. Zastosowanie takrolimusu pozwoliło na zredukowanie dawek kortykosteroidów oraz bezpieczniejsze leczenie ognisk chorobowych zlokalizowanych na twarzy, szyi i okolicach fałdów skóry. Silne działanie przeciwświądowe i przeciwzapalne zachęciło klinicystów do zastosowania tego leku w innych zapalnych chorobach skóry. Zaobserwowano korzystny wpływ takrolimusu w szeregu dermatozach o podłożu immunologicznym, jednak w większości przypadków doniesienia wymagają potwierdzenia w dalszych badaniach. Takrolimus wydaje się lekiem bezpieczniejszym od cyklosporyny A mającej podobny mechanizm działania oraz pozbawiony jest efektów ubocznych kortykosteroidów tj. atrofia skóry, gdyż nie wpływa na produkcję kolagenu (4). Jednak ze względu na krótki okres stosowania w medycynie wymagana jest dalsza uważna obserwacja działania tego preparatu głównie pod kątem wystąpienia nie poznanych do tej pory objawów ubocznych.
Piśmiennictwo
1. Silny W.: Zastosowanie inhibitorów kalcyneuryny w lecznictwie dermatologicznym. Przew. Lek., 2006, 7, 54-60.2. Narbutt J.: Korzystny efekt leczniczy preparatu takrolimus w terapii miejscowej wybranych chorób pęcherzowych PDiA 2005, 22, 3, 129-132. 3. Gupta A.K., i wsp.: Tacrolimus: a review of its use for the management of dermatoses. JEADV 2002, 16, 100-114.4. Nasr I.S.: Topical tacrolimus in dermatology. Clin. Exp. Dermatol., 2000, 25, 250-254.5. Tran Q.H.D., et al.: Tacrolimus and dermatology. J. Cutan. Med. Surg., 2001, 5, 4, 329-335.6. Beck L.A.: The efficacy ans safety of tacrolimus ointment: A clinical review. J. Am. Acad. Dermatol., 2005, 53, 2, 165-170.7. Termeer C.C., et al.: Topical tacrolimus (protopic) for the treatment of localized pemphigus foliaceus. JEADV 2004, 18, 636-645.8. Kapp A., et al.: Atopic dermatitis management with tacrolimus ointment (Protopic(r)). J. Dermatol. Treat., 2003, 14 (Suppl 1): 5-16.9. Feldmann K.A., et al.: Is topical tacrolimus effective in alopecia areata universalis? Br. J. Dermatol., 2002, 147, 1020-1046.10. Ginarte M., Toribio J.: Vulvar lichen sclerosus successfully treated with topical tacrolimus. Euro. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 2005, 123, 117-124.11. Silverberg N.B., et al.: Tacrolimus ointment promotes repigmentation of vitiligo in children: a reviev of 57 cases. J. Am. Acad. Dermatol., 2004, 51, 5, 760-766.12. Bergman J., Rico J.: Tacrolimus clinical studies for atopic dermatitis and other conditions. Semin in Cutan Med. and Surg., 2001, 20, 4, 250-259.
otrzymano: 2007-10-03
zaakceptowano do druku: 2007-10-16

Adres do korespondencji:
*Małgorzata Dąbrowska-Członka
Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Dermatologii Dziecięcej AM w Lublinie
ul. Radziwiłłowska 13, 20-080 Lublin
tel.: (0-81) 532-88-34
e-mail: gosiadab@yahoo.com


Medycyna Rodzinna 4/2007
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna