© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 9/2014, s. 661-664
August Wrotek1, *Teresa Jackowska1, 2
suPAR (rozpuszczalny receptor dla urokinazowego aktywatora plazminogenu) jako potencjalny biomarker w zapaleniach płuc**
Soluble urokinase plasminogen activator receptor as a potential biomarker in pneumonia
1Klinika Pediatrii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Teresa Jackowska, prof. nadzw. CMKP
2Kliniczny Oddział Pediatryczny, Szpital Bielański im. ks. J. Popiełuszki, Warszawa
Ordynator Oddziału: dr hab. med. Teresa Jackowska, prof. nadzw. CMKP
Streszczenie
Zapalenie płuc jest częstą chorobą w wieku dziecięcym, wymagającą hospitalizacji u 50-60% pacjentów poniżej 5. roku życia. Mimo skali problemu, nadal brak jest ujednoliconych skal oceny ciężkości choroby, nie ustalono także czynników prognostycznych. W związku z tym prowadzone są poszukiwania nowych biomarkerów, które mogłyby pomóc stratyfikować ryzyko u pacjenta lub wskazywać na konieczność hospitalizacji. suPAR jest rozpuszczalną formą uPAR (CD87), który jest obecny między innymi na komórkach układu odpornościowego. W badaniach na modelu zwierzęcym udowodniono, iż brak genu kodującego uPAR skutkuje cięższym przebiegiem zapalenia płuc i gorszym jego rokowaniem. Podwyższone stężenia suPAR stwierdza się w stanach związanych z pobudzeniem układu odpornościowego, niezależnie od etiologii (infekcje bakteryjne i wirusowe, niektóre guzy lite, choroby autoimmunologiczne). suPAR z uwagi na rolę jego prekursora w odpowiedzi na zapalenie płuc może wzrastać specyficznie w tej chorobie, zwłaszcza u pacjentów z infekcją uogólnioną. W dotychczasowych badaniach u pacjentów z sepsą (także u pacjentów z pierwotną lokalizacją zakażenia w płucach) stwierdzano znacząco wyższe stężenia suPAR i ich związek z wyższą śmiertelnością. suPAR wprawdzie nie wykazywał istotnych wartości diagnostycznych, jednak jako czynnik prognostyczny przedstawia się obiecująco. Jego stężenia w przebiegu ciężkich zakażeń są stabilnie podwyższone przez 7 dni, co zwiększa szanse zdiagnozowania pacjentów o wyższym ryzyku ciężkiego przebiegu choroby.
Summary
Pneumonia is a frequent childhood disease and requires hospital treatment in 50-60% of patients under five years of age. However, despite the frequent occurrence of the problem, we are still lacking unified scales to assess the severity of the pneumonia and the prognostic factors. Thus, there are studies focusing on novel biomarkers that might be useful in stratifying the risk in patients with pneumonia and/or indicating the necessity of hospital treatment. The suPAR is a soluble form of the uPAR (CD87), which is present on various immune system cells. Research on a mice model has proved that a lack of the uPAR gene results in a more severe course of pneumonia and a worse prognosis. Elevated suPAR levels have been related with an activation of the immune system, regardless of its etiology (bacterial and viral infections, some solid tumors, autoimmune diseases). suPAR, due to the role of its precursor in inflammatory responses in patients with pneumonia, may be specifically increased in this very disease, especially in patients with a generalized infection. Previous studies on septic patients (also patients with the primary site of infection localized in the lungs) have shown significantly increased suPAR levels and their correlation with higher mortality. Although the suPAR did not show essential diagnostic values, yet, as a prognostic factor it seems promising. Moreover, its levels in severe infections are stably elevated for 7 days, thus facilitating the identification of patients that are running a higher risk of a more severe course of the disease.
WSTĘP
Według Światowej Organizacji Zdrowia zapalenie płuc jest najczęstszą pojedynczą przyczyną śmierci u dzieci poniżej piątego roku życia (1), odpowiadając za około milion zgonów rocznie, w tym około 3000 w krajach rozwiniętych) (2, 3). Zapalenie płuc u dzieci jest także jedną z najczęstszych przyczyn hospitalizacji dzieci poniżej 5. roku życia (50-60% wymaga hospitalizacji) (3). Mimo to, nadal brak jest ujednoliconych kryteriów oceny ciężkości choroby czy wskazań do hospitalizacji, ustalonych w oparciu o wiarygodne badania naukowe (Evidence-Based Medicine). Dlatego też naturalne powinno być poszukiwanie nowych markerów, użytecznych w ocenie ciężkości zapalenia płuc czy ryzyka wystąpienia powikłań. Idealny biomarker zapalenia płuc, w połączeniu z danymi klinicznymi, powinien być charakterystyczny dla infekcyjnego zajęcia tkanki płucnej, nie zależeć od etiologii, a mieć związek z ciężkością choroby, być łatwy do oznaczenia, niezależny od wpływu czynników trzecich (takich jak przyjmowane leki, sposób odżywiania, stan nawodnienia pacjenta), tani i powszechnie dostępny, cechować się dynamiką zmian korelującą z przebiegiem choroby, przez co będzie użyteczny w monitorowaniu przebiegu leczenia.
Jednym z potencjalnych biomarkerów w zapaleniu płuc może być rozpuszczalny receptor dla urokinazowego aktywatora plazminogenu (suPAR). suPAR jest rozpuszczalną formą receptora urokinazowego aktywatora plazminogenu (uPAR/CD87) i pochodzi z jego rozszczepienia pod wpływem działania enzymów proteolitycznych (4). uPAR (CD87) to białko związane z błoną komórkową przez łącznik fosfatydyloinozytolowy (5) występujące głównie na różnych komórkach układu immunologicznego, takich jak makrofagi, neutrofile czy monocyty (6, 7). uPAR odgrywa istotna rolę w mediacji procesów odpornościowych, poprzez indukcję chemotaksji i proteolizy, udział w adhezji międzykomórkowej czy migracji komórek układu odpornościowego (7, 8).
Podwyższone stężenia suPAR stwierdza się w przebiegu różnych chorób związanych z aktywacją układu immunologicznego (9), takich jak choroby autoimmunologiczne (10) czy niektóre nowotwory (11). Początkowo badania nad stężeniami suPAR koncentrowały się na chorobach nowotworowych z racji roli suPAR w proteolizie, zaś od potencjalnych antagonistów uPA/uPAR oczekuje się zmniejszenia inwazyjności i przerzutów, a nawet zapobiegania wzrostowi nowotworów (5). Jednak obiecujące okazały się także badania nad zakażeniami, w których stwierdzono, iż stężenia suPAR nie są zależne od etiologii, a raczej odzwierciedlają stopień aktywacji układu odpornościowego. Obserwowano istotnie wyższe stężenia suPAR w przebiegu infekcji zarówno bakteryjnych (12, 13), wirusowych (głównie zakażenia HIV (14), jak i chorób pasożytniczych (malaria) (15). Wykazano, iż suPAR ma znaczenie jako czynnik prognostyczny w bakteriemii u osób dorosłych (16), w przebiegu gruźlicy (12) czy zakażenia HIV (8, 17). U krytycznie chorych pacjentów (z sepsą, bakteriemią, czy zespole ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, tzw. SIRS) suPAR jako pojedynczy czynnik ma ograniczoną wartość prognostyczną, choć wyższą niż pojedyncze oznaczenia innych markerów biologicznych (9). Jednakże, jego wartość prognostyczna znacznie wzrasta w połączeniu z klinicznymi skalami oceny ciężkości chorych, zwiększając także czułość i specyficzność skali rozszerzonej o wyniki pomiarów suPAR.
Celem niniejszego przeglądu jest przedstawienie potencjalnej roli suPAR w zapaleniach płuc, ze szczególnym uwzględnieniem jego pochodzenia i roli jaką odgrywa w patogenezie choroby. Choć dotychczas przeprowadzono jedynie pojedyncze badania nad użytecznością suPAR w zapaleniach płuc, jego rola być może wzrośnie z uwagi na obiecujące wyniki tych badań.
POCHODZENIE, BUDOWA I ROLA uPAR/suPAR
suPAR, który jest rozpuszczalną formą uPAR pochodzi z rozszczepu i uwolnienia związanego z błoną komórkową prekursora (uPAR) (5). Trzy domeny (DI, DII, DIII) budujące uPAR wchodzą także w skład suPAR. Pełnołańcuchowy suPAR składa się ze wszystkich 3 domen (jest w związku z tym nazywany suPAR I-III) i prawdopodobnie sam ma zdolność kompetycyjnego wiązania urokinazowego aktywatora plazminogenu (uPA), czyli ligandu uPAR (5). Brak domeny DI w niepełnołańcuchowym suPAR (tzw. suPAR II-III) powoduje brak zdolności wiązania uPA, zaś jego rola polega głównie na chemotaksji. Domena DI może sama budować krótki łańcuch suPAR I, który, choć zawiera miejsce wiązania dla ligandu (uPA), to jednak ma znacznie mniejsze powinowactwo do niego, gdyż do wiązania uPA potrzebna jest obecność domeny DIII lub wiązania domen DII i DIII (5).
suPAR obecny jest nie tylko w surowicy, lecz także w moczu, płynie mózgowo-rdzeniowym (13, 18), płynie opłucnowym, osierdziowym i otrzewnowym (19), czy ślinie (20), choć badania w zdecydowanej większości koncentrują się na stężeniach suPAR w surowicy.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Rudan I, Boschi-Pinto C, Biloglav Z et al.: Epidemiology and etiology of childhood pneumonia. Bull World Health Organ 2008; 86: 408-416.
2. Liu L, Johnson HL, Cousens S et al.: Child Health Epidemiology Reference Group of WHO and UNICEF: Global, regional, and national causes of child mortality: an updated systematic analysis for 2010 with time trends since 2000. Lancet 2012; 379: 2151-2161.
3. Madhi SA, De Wals P, Grijalva CG et al.: The burden of childhood pneumonia in the developed world: a review of the literature. Pediatr Infect Dis J 2013; 32: e119-127.
4. Huai Q, Mazar A P, Kuo A et al.: Structure of human urokinase plasminogen activator in complex with its receptor. Science 2006; 311: 656-659.
5. Thunø M, Macho B, Eugen-Olsen J: suPAR: the molecular crystal ball. Dis Markers 2009; 27: 157-172.
6. Blasi F, Carmeliet P: uPAR: A versatile signalling orchestrator. Nat Rev Mol Cell Biol 2002; 3: 932-943.
7. Plesner T, Behrendt N, Ploug M: Structure, function and expression on blood and bone marrow cells of the urokinase-type plasminogen activator receptor, uPAR. Stem Cells 1997; 15: 398-408.
8. Sidenius N, Sier CF, Blasi F: Shedding and cleavage of the urokinase receptor (uPAR): identification and characterisation of uPAR fragments in vitro and in vivo. FEBS Lett 2000; 475: 52-56.
9. Backes Y, van der Sluijs KF, Mackie D P et al.: Usefulness of suPAR as a biological marker in patients with systemic inflammation or infection: Asystematic review. Intensive Care Med 2012; 38: 1418-1428.
10. Toldi G, Bekő G, Kádár G et al.: Soluble urokinase plasminogen activator receptor (suPAR) in the assessment of inflammatory activity of rheumatoid arthritis patients in remission. Clin Chem Lab Med 2013; 51: 327-332.
11. Sier CF, Stephens R, Bizik J et al.: The level of urokinase-type plasminogen activator receptor is increased in serum of ovarian cancer patients. Cancer Res 1998; 58: 1843-1849.
12. Eugen-Olsen J, Gustafson P, Sidenius N et al.: The serum level of soluble urokinase receptor is elevated in tuberculosis patients and predicts mortality during treatment: A community study from Guinea-Bissau. International J Tuberc Lung Dis 2002; 6: 686-692.
13. Garcia-Monco JC, Coleman J L, Benach JL: Soluble urokinase receptor (uPAR, CD87) is present in serum and cerebrospinal fluid in patients with neurologic diseases. J Neuroimmunol 2002; 129: 216-223.
14. Ostrowski SR, Katzenstein TL, Piironen T et al.: Soluble urokinase receptor levels in plasma during 5 years of highly active antiretroviral therapy in HIV-1-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35: 337-342.
15. Ostrowski SR, Ullum H, Goka BQ et al.: Plasma concentrations of soluble urokinase-type plasminogen activator receptor are increased in patients with malaria and are associated with a poor clinical or a fatal outcome. J Infect Dis 2005; 191: 1331-1341.
16. Huttunen R, Syrjanen J, Vuento R et al.: Plasma level of soluble urokinase-type plasminogen activator receptor as a predictor of disease severity and case fatality in patients with bacteraemia: A prospective cohort study. J Intern Med 2011; 270: 32-40.
17. Ostrowski SR, Piironen T, Hoyer-Hansen G et al.: High plasma levels of intact and cleaved soluble urokinase receptor reflect immune activation and are independent predictors of mortality in HIV-1-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 39: 23-31.
18. De Witte H, Sweep F, Brunner N et al.: Complexes between urokinase-type plasminogen activator and its receptor in blood as determined by enzyme-linked immunosorbent assay. Int J Cancer. 1998; 77: 236-242.
19. Mizukami IF, Faulkner NE, Gyetko R et al.: Enzyme-linked immuno-absorbent assay detection of a soluble form of urokinase plasminogen activator receptor in vivo. Blood 1995; 86: 203-211.
20. Gustafsson A, Ajeti V, Ljunggren L: Detection of suPAR in the Saliva of Healthy Young Adults: Comparison with Plasma Levels. Biomark Insights 2011; 6: 119-125.
21. Wiersinga WJ, Kager LM, Hovius JW et al.: Urokinase Receptor Is Necessary for Bacterial Defense against Pneumonia-Derived Septic Melioidosis by Facilitating Phagocytosis. J Immunol 2010; 184: 3079-3086.
22. Gyetko MR, Todd RF 3rd , Wilkinson CC, Sitrin RG: The urokinase receptor is required for human monocyte chemotaxis in vitro. J Clin Invest 1994; 93: 1380-1387.
23. Gyetko MR, Sud S, Kendall T et al.: Urokinase Receptor-Deficient Mice Have Impaired Neutrophil Recruitment in Response to Pulmonary Pseudomonas aeruginosaInfection. J Immunol 2000; 165: 1513-1519.
24. Wrotek A, Pawlik K, Jackowska T: Soluble urokinase plasminogen activator receptor: an indicator of pneumonia severity in children. Adv Exp Med Biol 2014: w druku.
25. Savva A, Raftogiannis M, Baziaka F et al.: Soluble urokinase plasminogen activator receptor (suPAR) for assessment of disease severity in ventilator-associated pneumonia and sepsis. J Infect 2011; 63: 344-350.
26. Heine D, Cochran C, Moore M et al.: The prevalence of bacteremia in pediatric patients with community-acquired pneumonia: guidelines to reduce the frequency of obtaining blood cultures. Hosp Pediatr 2013; 3: 92-96.
27. Jackowska T, Wrotek A: Etiologia pozaszpitalnych zapaleń płuc u dzieci hospitalizowanych w latach 2009-2012. Developmental Period Medicine 2014, 2: 215-220.
28. Skoczyńska A, Sadowy E, Bojarska K et al.: Participants of laboratory-based surveillance of community acquired invasive bacterial infections (BINet). The current status of invasive pneumococcal disease in Poland. Vaccine 2011; 29: 2199-2205.
29. Kofoed K, Eugen-Olsen J, Petersen J et al.: Predicting mortality in patients with systemic inflammatory response syndrome: an evaluation of two prognosticmodels, two soluble receptors, and a macrophage migration inhibitory factor. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008; 27: 375-383.
30. Koch A, Voigt S, Kruschinski C et al.: Circulating soluble urokinase plasminogen activator receptor is stably elevated during the first week of treatment in the intensive care unit and predicts mortality in critically ill patients. Crit Care 2011; 15: R63.
31. Wittenhagen P, Andersen JB, Hansen A et al.: Plasma soluble urokinase plasminogen activator receptor in children with urinary tract infection. Biomark Insights 2011; 6: 79-82.
