© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 11/2014, s. 776-782
Marta Strycharz-Żak, *Anna Piekarska
Ilościowa ocena HBsAg jako istotny parametr w monitorowaniu przebiegu naturalnego i terapii PZW B
Quantitative HBsAg assessment as a crucial parameter in monitoring natural course and treatment outcome of chronic hepatitis B infection
Oddział Chorób Zakaźnych, Tropikalnych i Pasożytniczych dla Dorosłych, WSSz im. dr. Wł. Biegańskiego, Klinika Chorób Zakaźnych i Hepatologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Anna Piekarska, prof. UM
Streszczenie
Zidentyfikowanie antygenu HBs w 1965 roku przez Blumberga było odkryciem uhonorowanym przyznaniem Nagrody Nobla. Do dziś jest to podstawowy marker infekcji HBV. Wiadomo także, że jego ilościowa ocena jest wartościowym czynnikiem prognostycznym przebiegu naturalnego oraz terapii HBV.
Istotą przewlekłej infekcji HBV jest obecność stanowiącego matrycę transkrypcyjną cccDNA w hepatocytach. Udowodniono korelację pomiędzy qHBs a cccDNA, w związku z czym obecnie uważa się, że qHBs pośrednio odzwierciedla ładunek cccDNA w wątrobie.
Poziom qHBs zmienia się w przebiegu naturalnym PZW B. Najwyższe stężenia qHBs obserwuje się w fazie immunotoleracji, po czym qHBs obniża się stopniowo, osiągając najniższe wartości w fazie niskiej replikacji. Stężenia qHBs są wyższe u pacjentów HBe-dodatnich niż HBe-ujemnych. Ocena qHBs w grupie pacjentów HBe-ujemnych w połączeniu z HBV DNA pozwala na wyodrębnienie osób, u których istnieje ryzyko reaktywacji zakażenia.
Genotyp HBV w istotny sposób wpływa na efektywność leczenia PEG-INF, natomiast w trakcie terapii PEG-INF poziom HBs w 24. tygodniu > 20 000 IU/ml, niezależnie od genotypu HBV, wiąże się z brakiem odpowiedzi na leczenie. Oznaczenie qHBs w 12. tygodniu terapii ma także znaczenie rokownicze, jednak przerywanie leczenia w tym momencie nie jest rekomendowane.
Zastosowanie qHBs w trakcie leczenia analogami nukleoz(t)ydowymi jest zagadnieniem wymagającym dalszych obserwacji. Stężenie qHBs w trakcie terapii AN ulega powolnemu obniżeniu i być może w przyszłości na tej podstawie możliwe będzie określenie momentu zakończenia terapii.
Ilościowa ocena qHBs jest niegenerującym wysokich kosztów badaniem w znakomity sposób uzupełniającym dotychczasowy sposób monitorowania przewlekłego zapalenia wątroby typu B za pomocą HBV DNA i dostarcza istotnych informacji pozwalających na podejmowanie trafniejszych decyzji terapeutycznych.
Summary
Identification of HBsAg in 1965 by Blumberg was the discovery awarded by the Nobel Prize. Until today it remains the fingerprint of HBV infection. Moreover its quantitative assessment is a useful marker of natural course and treatment outcome.
The essence of chronic hepatitis B infection is the presence of cccDNA, which is the transcription template, in hepatocytes. The correlation between qHBs and cccDNA has been proven and it is believed that qHBs indirectly reflects the amount of cccDNA in the liver.
qHBs level changes during natural history of CHB (chronic hepatitis B). The highest titers are observed during immunotolerance phase, then qHBs declines progressively and is the lowest in the low replication phase. qHBs levels are higher in HBe-positive that HBe-negative patients. Moreover qHBs together with HBV DNA helps to identify patients with the high risk of infection reactivation.
HBV genotype has a major influence on PEG-INF treatment effectiveness, however during PEG-INF therapy qHBs > 20 000 IU/ml in 24th week is connected with the lack of sustained treatment response irrespective of HBV genotype. Determining qHBs in 12th week has also a prognostic value however treatment discontinuation at this moment is not recommended.
qHBs application during nucleoside analogue (NAs) therapy is the issue that requires further investigation. qHBs titers declines slowly during NAs. It is possible that in the future it may be the useful indicator of treatment cessation.
Hepatitis B surface antigen quantification is a low cost assay which complements previous way of CHB monitoring with HBV DNA and provides relevant information to make better therapeutic decisions.
Przewlekłe zakażenie HBV stanowi istotny problem kliniczny, dotyczący ok. 350 mln ludzi na świecie. Pomimo spadku częstości zachorowań po wprowadzeniu szczepień ochronnych, powikłania zakażenia w postaci pierwotnego raka wątrobowo-komórkowego i marskości wątroby są przyczyną ok. 500 000 zgonów rocznie. Od momentu zidentyfikowania HBsAg w 1965 roku przez Blumberga marker ten pozostaje podstawą rozpoznania zakażenia HBV (1).
HBV należy do hepadnawirusów i występuje w ośmiu wariantach genotypowych A-H. Genotypem dominującym w Polsce jest genotyp A. Zróżnicowanie genotypowe determinuje aktywność i postęp choroby oraz skuteczność leczenia interferonem.
Cząstki wirusowe o średnicy 42 nm są złożone z częściowo dwuniciowego DNA o długości ok. 3200 nukleotydów, stanowiącego białkowy rdzeń, oraz z dwuwarstwowej otoczki lipoproteinowej HBsAg. Zewnętrzna warstwa otoczki składa się z HBsAg podzielonego na małe, średnie i duże białka (SHBs, MHBs i LHBs), a wewnętrzna otoczka – z białka rdzeniowego, w którym zawarta jest polimeraza DNA i genom HBV. Po wniknięciu do komórki HBV pozbywa się otoczki proteinowej, a częściowo dwuniciowe DNA jest przekształcane we w pełni dwuniciowy łańcuch cccDNA, który, znajdując się w jądrze hepatocytu, stanowi matrycę transkrypcyjną. Stężenie HBsAg stanowi pośredni wskaźnik zawartości aktywnego transkrypcyjnego cccDNA. Interesującą cechą biologii HBV jest fakt, że synteza białek powierzchniowych HBsAg jest zdecydowanie większa niż jest to niezbędne dla utworzenia nowych wirionów.
W surowicy HBsAg oprócz występowania w pełnych wirionach (cząstkach Dane’a), obecne są jako cząsteczki niezakaźne w postaci form sferycznych i filamentowych (tabularnych). Formy sferyczne, składające się głównie z SHBs, występują w nadmiarze, przekraczając 10 000 x pełne zakaźne wiriony. Formy filamentowe są złożone z SHBs, MHBs i LHBs. Stężenie HBsAg w surowicy wynika ze współistnienia pełnych wirionów oraz cząsteczek sferycznych i filamentowych. Wszystkie trzy formy są wykrywane przez testy służące do ilościowej oceny HBsAg. Związek pomiędzy cccDNA a HBs został bezsprzecznie potwierdzony w dwóch badaniach, w których cccDNA oceniano na podstawie badania biopunktatu wątroby za pomocą rtPCR. Ocena ilości cccDNA jest możliwa jedynie za pomocą procedury inwazyjnej (2, 3).
Ilościowa ocena stężenia HBsAg (qHBs) jest dostępna od ponad 20 lat, jednak dopiero od kilku lat dysponujemy testami pozwalającymi na całkowicie zautomatyzowaną, powtarzalną, wystandaryzowaną, stosunkowo mało kosztowną i dzięki temu łatwo dostępną ocenę tego biomarkera. Najbardziej rozpowszechnionymi testami służącymi do ilościowej oceny HBsAg, a także HBeAg, są Architect HBsAg QT assay (Abbott) oraz Elecsys HBsAg II assay (Roche). Oba testy przedstawiają wyniki w jednostkach międzynarodowych na mililitr (IU/ml). Zakres pierwszego testu wynosi 0,05-250 IU/ml, drugiego – 0,05-52 000 IU/ml. Pomiary uzyskiwane w obu testach, niezależnie od genotypów, są zbieżne (2, 3).
Oznaczenie qHBs w połączeniu z oceną HBV DNA i genotypu HBV umożliwia dokładniejsze monitorowanie i ocenę skuteczności stosowanych terapii. Stężenie HBsAg różni się w zależności od fazy zakażenia HBV, statusu w układzie „e”, genotypu HBV, a w trakcie terapii dynamika jego spadku jest całkowicie inna podczas leczenia pegylowanym interferonem (PEG-INF) i analogami nukleoz(t)ydowymi (AN) (4).
Ilościowa ocena stężenia HBsAg jako parametr rokowniczy przebiegu przewlekłego zakażenia HBV
W przebiegu naturalnym zakażenia HBV wyróżniamy pięć następujących po sobie faz: fazę immunotolerancji z wysoką wiremią HBV, prawidłową aktywnością ALT i minimalnym nasileniem zmian zapalnych i martwiczych w wątrobie; fazę immunoeliminacji, w której wzrasta aktywność ALT, zmiany w obrazie histopatologicznym ulegają nasileniu, dochodzi do serokonwersji u wkładzie „e” i spadku HBV DNA; fazę niskiej replikacji HBV DNA oraz stan przewlekłego zakażenia anty-HBeAg(+), z fluktuacjami HBV DNA i aktywności ALT. Ostatnia, piąta faza zakażenia obejmuje pacjentów, u których doszło do eliminacji antygenu HBs, co zdecydowanie poprawia rokowanie, redukując ryzyko powikłań w postaci HCC (rak wątrobowokomórkowy, hepatocellular carcinoma) i marskości wątroby. Jednak pomimo utraty HBsAg i niewykrywalnej wiremii HBV w surowicy HBV DNA jest nadal wykrywalne w wątrobie, a replikacja prawdopodobnie odbywa się na bardzo niskim poziomie.
Stężenia qHBs są wyższe w fazie immunotolerancji niż eliminacji (5) i obniżają się stopniowo w przebiegu dalszych etapów zakażenia. W badaniu obejmującym populację azjatycką mediana poziomów qHBsAg w fazie immunotolerancji wynosiła 4,53 log(10)IU/ml, a immunoeliminacji 4,03 log(10)IU/ml (6). Najniższa była w fazie niskiej replikacji – 2,86 log(10)IU/ml (6). W podobnym badaniu, ale obejmującym populację europejską, stężenia HBsAg wynosiły w fazie immunotolerancji 4,96 log(10)IU/ml, a immunoeliminacji 4,37 log(10)IU/ml. Wyraźną zależność pomiędzy stężeniem HBsAg a HBV DNA stwierdzono jedynie w ostrej fazie zakażenia (7).
Ilościowe oznaczenie stężenia HBsAg stanowi wartościowe narzędzie służące ocenie rokowania u pacjentów w późnej fazie zakażenia HBV, u których najczęściej stwierdza się HBeAg(-). Pacjenci, u których dokonała się serokonwersja w układzie „e”, mogą być zarówno „nieaktywnymi nosicielami”, jak i osobami, u których występują wyraźne, choć czasami trudne do uchwycenia fluktuacje HBV DNA oraz ALT. Ta druga grupa pacjentów jest narażona na cięższy przebieg choroby i częstszą progresję do marskości wątroby oraz jej powikłania w postaci zdekompensowanej marskości wątroby i raka wątrobowo-komórkowego (8). Z powodu istnienia aktywnej choroby wątroby omawiani pacjenci wymagają leczenia, w przeciwieństwie do chorych z grupy pierwszej, charakteryzujących się dobrym rokowaniem, z niskim ryzykiem następstw zakażenia HBV (8). Według wytycznych EASL 2012 pacjenci HBeAg(-) wymagają monitorowania aktywności ALT co 3 miesiące i HBV DNA co 6-12 miesięcy przez kolejne trzy lata, zanim będzie można ich uznać za nieaktywnych nosicieli HBV. W przypadku HBV DNA 2000-20 000 IU/ml i prawidłowej aktywności aminotransferaz bez objawów choroby wątroby nie wymagają pilnej biopsji wątroby ani leczenia (8).
Powyższe rekomendacje ustalono między innymi na podstawie badania przeprowadzonego przez Chan i wsp., w którym porównano stężenia HBsAg u pacjentów HBeAg(-) przydzielonych do dwóch grup. W pierwszej z nich znajdowały się osoby z okresowo nieprawidłowymi wartościami ALT i HBV DNA > 2000 IU/ml, a w drugiej pacjenci z prawidłowymi wartościami ALT i HBV DNA < 2000 IU/ml. Wśród tych pacjentów ustalono punkt odcięcia dla stężenia HBsAg 1,5 log IU/ml jako poziom charakteryzujący się najwyższą czułością i specyficznością dla choroby aktywnej (5).
Znaczenie stężenia HBsAg w monitorowaniu pacjentów HBeAg(-) z niskim poziomem wiremii HBV DNA < 2000 IU/ml zostało potwierdzone także w innym badaniu obejmującym dużą grupę pacjentów (1068 osób), poddaną 13-letniej obserwacji (9). Tseng i wsp. oceniali związek pomiędzy stężeniem HBsAg a zapaleniem wątroby, nawracającym zapaleniem wątroby, wzrostem aktywności ALT i wystąpieniem marskości wątroby (9). Wykazano, że to głównie stężenie HBsAg (a nie HBV DNA) jest czynnikiem ryzyka rozwoju powyższych zjawisk, przy czym kombinacja stężenia HBsAg < 1000 IU/ml z niską wiremią HBV i prawidłową aktywnością ALT przemawia za minimalnym ryzykiem rozwoju następstw zakażenia HBV(9).
Jednym z najnowszych badań, w którym zdefiniowano poziomy HBsAg i HBV DNA charakteryzujące pacjentów, u których doszło do reaktywacji zakażenia, jest badanie przeprowadzane przez Martinot-Peignoux i wsp. (10), w którym rocznej analizie poddano 129 HBeAg(-) osób o genotypach A-E, z prawidłowymi wyjściowymi wartościami ALT. W rocznej obserwacji okazało się, że poziom HBsAg > 1000 IU/ml oraz HBV DNA > 200 IU/ml pozwalał na zidentyfikowanie pacjentów, u których doszło do reaktywacji zakażenia z 92% czułością i negatywną wartością predykcyjną (NPV) wynoszącą 96%.
Znaczenie ilościowego oznaczania HBsAg w przewidywaniu spontanicznej utraty HBsAg
Eliminacja HBsAg jest kluczowym punktem końcowym w przebiegu zakażenia HBV i najtrudniejszym do osiągnięcia efektem leczenia PZW B. Spontaniczna utrata HBsAg dotyczy jedynie 1-3% pacjentów przewlekle zakażonych HBV.
Obniżanie się stężenia HBsAg w przebiegu zakażenia jest związane ze wzrastającym prawdopodobieństwem eliminacji HBsAg. W okresie poprzedzającym eliminację HBsAg obserwuje się wyraźne spadki jego stężenia w surowicy. Wartości qHBs < 200 IU/ml lub spadek qHBs > 1 log(10) IU/ml na przestrzeni dwóch lat wiążą się z wysoką pozytywną wartością predykcyjną utraty HBsAg (11). W świetle ostatnich doniesień łączna ocena stężenia HBsAg i HBV DNA pozwala na przewidzenie serokonwersji w układzie „s” u nieleczonych pacjentów na podstawie ich wyjściowego stężenia qHBs < 100 IU/ml i wiremii poniżej progu detekcji (12).
Ilościowe oznaczenie stężenia HBsAg jako marker odpowiedzi na leczenie PEG-INF
Działanie PEG-INF w terapii PZW B jest związane z indukcją odpowiedzi immunologicznej gospodarza przeciwko HBV. Zaletą leczenia PEG-INF jest określony 48-tygodniowy czas terapii, wadą zaś – ewentualne działania niepożądane i niedogodność związana ze stosowaniem iniekcji.
Skuteczność terapii, definiowana u pacjentów HBe(+) jako trwała serokonwersja w układzie „e” i HBV DNA < 2000 IU/ml oraz prawidłowa aktywność ALT i HBV DNA < 2000 IU/ml u pacjentów HBe(-), oceniana jest w 24. tygodniu po zakończeniu leczenia. Taki efekt terapeutyczny osiąga w wyniku leczenia PEG-INF około 25-30% chorych HBe(+) i 25% HBe(-).
Istnieją czynniki pozwalające już na wstępie zakwalifikować do terapii interferonem pacjentów z największą szansą odpowiedzi na leczenie. U chorych HBe(+) są to: starszy wiek, płeć żeńska, wyższa aktywność transaminaz, niższe poziomy HBV DNA oraz genotyp A i B, natomiast u HBe(-): młodszy wiek, płeć żeńska, wyższa aktywność transaminaz i niższe poziomy HBV DNA (13). Spośród pacjentów zakażonych genotypem A najlepszymi kandydatami do uzyskania pozytywnej odpowiedzi są osoby z wysokimi poziomami ALT lub niskim HBV DNA, a w przypadku osób zakażonych genotypami B lub C – spełniające obydwa te kryteria (14). Ocena ilościowego stężenia HBsAg w połączeniu z oznaczeniem genotypu HBV oraz oceną HBV DNA zmodyfikowały proces leczenia z użyciem PEG-INF, pozwalając na wyodrębnienie pacjentów nierokujących na uzyskanie odpowiedzi już na wczesnych etapach terapii.
Pacjenci HBe(-) leczeni PEG-INF
Dotychczasowe obserwacje wskazują, że spadek stężenia qHBs w trakcie leczenia jest związany z trwałą odpowiedzią na leczenie (ang. sustained viral response – SVR). Ustalono, że spadek stężenia HBsAg o 0,5 log(10) w 12. tygodniu i o 1 log(10)IU/ml w 24. tygodniu pozwalają na wyróżnienie pacjentów charakteryzujących się wysokim prawdopodobieństwem osiągnięcia SVR, przy czym wartości predykcyjne qHBs były wyższe dla 24. niż 12. tygodnia leczenia (15). Jednocześnie tylko chorzy, u których obserwowano spadek stężenia qHBs, osiągnęli SVR (15).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Brunetto MR, Oliveri F, Coco B et al.: Outcome of anti-HBe positive chronic hepatitis B in alpha-interferon treated and untreated patients: a long term cohort study. J Hepatol 2002 Feb; 36(2): 263-270.
2. Werle-Lapostolle B, Bowden S, Locarnini S et al.: Persistence of cccDNA during the natural history of chronic hepatitis B and decline during adefovir dipivoxil therapy. Gastroenterology 2004 Jun; 126(7): 1750-1758.
3. Wursthorn K, Lutgehetmann M, Dandri M et al.: Peginterferon alpha-2b plus adefovir induce strong cccDNA decline and HBsAg reduction in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2006 Sep; 44(3): 675-684.
4. Reijnders JG, Rijckborst V, Sonneveld MJ et al.: Kinetics of hepatitis B surface antigen differ between treatment with peginterferon and entecavir. J Hepatol 2011 Mar; 54(3): 449-454. doi: 10.1016/j.jhep.2010.07.046. Epub 2010 Nov 5.
5. Chan HL, Wong VW, Wong GL et al.: A longitudinal study on the natural history of serum hepatitis B surface antigen changes in chronic hepatitis B. Hepatology 2010 Oct; 52(4): 1232-1241. doi: 10.1002/hep.23803.
6. Nguyen T, Thompson AJ, Bowden S et al.: Hepatitis B surface antigen levels during the natural history of chronic hepatitis B: a perspective on Asia. J Hepatol 2010 Apr; 52(4): 508-513. doi: 10.1016/j.jhep.2010.01.007. Epub 2010 Feb 16.
7. Jaroszewicz J, Calle Serrano B, Wursthorn K et al.: Hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels in the natural history of hepatitis B virus (HBV)-infection: a European perspective. J Hepatol 2010 Apr; 52(4): 514-522. doi: 10.1016/j.jhep.2010.01.014. Epub 2010 Feb 13.
8. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection 2012.
9. Tseng TC, Liu CJ, Yang HC et al.: Serum hepatitis B surface antigen levels help predict disease progression in patients with low hepatitis B virus loads. Hepatology 2013 Feb; 57(2): 441-450. doi: 10.1002/hep.26041. Epub 2012 Dec 6.
10. Martinot-Peignoux M, Lapalus M, Laouènan C et al.: Prediction of disease reactivation in asymptomatic hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B patients using baseline serum measurements of HBsAg and HBV-DNA. J Clin Virol 2013 Oct; 58(2): 401-407. doi: 10.1016/j.jcv.2013.08.010. Epub 2013 Aug 16.
11. Chen YC, Jeng WJ, Chu CM, Liaw YF: Decreasing levels of HBsAg predict HBsAg seroclearance in patients with inactive chronic hepatitis B virus infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2012 Mar; 10(3): 297-302. doi: 10.1016/j.cgh.2011.08.029. Epub 2011 Sep 3.
12. Liu J, Lee MH, Batrla-Utermann R et al.: A predictive scoring system for the seroclearance of HBsAg in HBeAg-seronegative chronic hepatitis B patients with genotype B or C infection. J Hepatol 2013 May; 58(5): 853-860. doi: 10.1016/j.jhep.2012.12.006. Epub 2012 Dec 13.
13. Martinot-Peignoux M, Lapalus M, Asselah T, Marcellin P: HBsAg quantification: useful for monitoring natural history and treatment outcome. Liver International 2014.
14. Buster EH, Hansen BE, Lau GK et al.: Factors that predict response of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B to peginterferon-alfa. Gastroenterology 2009 Dec; 137(6): 2002-2009. doi: 10.1053/j.gastro.2009.08.061. Epub 2009 Sep 6.
15. Moucari R, Mackiewicz V, Lada O et al.: Early serum HBsAg drop: a strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negative patients. Hepatology 2009 Apr; 49(4): 1151-1157. doi: 10.1002/hep.22744.
16. Rijckborst V, Hansen BE, Cakaloglu Y et al.: Early on-treatment prediction of response to peginterferon alfa-2a for HBeAg-negative chronic hepatitis B using HBsAg and HBV DNA levels. Hepatology 2010 Aug; 52(2): 454-461. doi: 10.1002/hep.23722.
17. Marcellin P, Bonino F, Yurdaydin C et al.: Hepatitis B surface antigen levels: association with 5-year response to peginterferon alfa-2a in hepatitis B e-antigen-negative patients. Hepatol Int 2013 Mar; 7(1): 88-97. Epub 2012 Mar 23.
18. Brunetto MR, Marcellin P, Cherubini B et al.: Response to peginterferon alfa-2a (40KD) in HBeAg-negative CHB: on-treatment kinetics of HBsAg serum levels vary by HBV genotype. J Hepatol 2013 Dec; 59(6): 1153-1159. doi: 10.1016/j.jhep.2013.07.017. Epub 2013 Jul 18.
19. Gane E, Jia J, Han K et al.: Neptune study: On-treatment HBsAg level analysis confirms prediction od response oberved in phase 3 study of peginterferon alfa-2A in HBeAg-positive patients. EASL 46th Annual Meeting March 30th-April 3rd 2011, Berlin, Germany.
20. Sonneveld MJ, Rijckborst V, Boucher CA et al.: Prediction of sustained response to peginterferon alfa-2b for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using on-treatment hepatitis B surface antigen decline. Hepatology 2010 Oct; 52(4): 1251-1257. doi: 10.1002/hep.23844.
21. Piratvisuth T, Marcellin P: Further analysis is required to identify an early stopping rule for peginterferon therapy that is valid for all hepatitis B e antigen-positive patients. Hepatology 2011 Mar; 53(3): 1054-1055; author reply: 1055. doi: 10.1002/hep.24136.
22. Sonneveld MJ, Hansen BE, Piratvisuth T et al.: Response-guided peginterferon therapy in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B using serum hepatitis B surface antigen levels. Hepatology 2013 Sep; 58(3): 872-880. doi: 10.1002/hep.26436. Epub 2013 Jul.
23. Chevaliez S, Hèzode C, Bahrami S et al.: Long-term hepatitis B surface antigen (HBsAg) kinetics during nucleoside/nucleotide analogue therapy: finite treatment duration unlikely. J Hepatol 2013 Apr; 58(4): 676-683. doi: 10.1016/j.jhep.2012.11.039. Epub 2012 Dec 3.
24. Gish RG, Chang TT, Lai CL et al.: Quantitative hepatitis B surface antigen analysis in hepatitis B e antigen-positive nucleoside-naive patients treated with entecavir. Antivir Ther 2013; 18(5): 691-698. doi: 10.3851/IMP2559. Epub 2013 Mar 19.
25. Reijnders JG, Rijckborst V, Sonneveld MJ et al.: Kinetics of hepatitis B surface antigen differ between treatment with peginterferon and entecavir. J Hepatol 2011 Mar; 54(3): 449-454. doi: 10.1016/j.jhep.2010.07.046. Epub 2010 Nov 5.
26. Seto WK, Wong DK, Fung J et al.: Reduction of hepatitis B surface antigen levels and hepatitis B surface antigen seroclearance in chronic hepatitis B patients receiving 10 years of nucleoside analogue therapy. Hepatology 2013 Sep; 58(3): 923-931. doi: 10.1002/hep.26376. Epub 2013 Jul 24.
27. Manesis EK, Hadziyannis ES, Angelopoulou OP, Hadziyannis SJ: Prediction of treatment-related HBsAg loss in HBeAG-negative chronic hepatitis B: a clue from serum HBsAg levels. Antivir Ther 2007; 12(1): 73-82.
28. Seto WK, Wong DK, Fung J et al.: A large case-control study on the predictability of hepatitis B surface antigen levels three years before hepatitis B surface antigen seroclearance. Hepatology 2012 Sep; 56(3): 812-819. doi: 10.1002/hep.25718. Epub 2012 Jul 10.
29. Seto WK, Liu K, Wong DK et al.: Patterns of hepatitis B surface antigen decline and HBV DNA suppression in Asian treatment-experienced chronic hepatitis B patients after three years of tenofovir treatment. J Hepatol 2013 22 Oct; 59(4): 709-716. doi: 10.1016/j.jhep.2013.06.007. Epub 2013 Jun 17.
30. Chen C, Lee C, Hung C et al.: The role of hepatitis B surface antigen quantification predict HBV reactivation after discontinuation of entecavir treatment. Journal of Hepatology 2014 Sept; 61(3): 515-522.
31. APASL 2012 – 22nd Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL 2012).
