Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Postępy Fitoterapii 3/2014, s. 155-165
*Tomasz Deptuła1, Beata Gruber2, Adam Krówczyński3
Kurkumina i jej pochodne – zastosowanie w terapii przeciwnowotworowej i chemoochronnej
Curcumin and its derivatives application in cancer therapy and chemoprevention
1Kolegium Międzywydziałowych Indywidualnych Studiów Matematyczno-Przyrodniczych, Uniwersytet Warszawski
Dyrektor Kolegium: prof. dr hab. Andrzej Twardowski
2Narodowy Instytut Leków w Warszawie
Dyrektor Instytutu: prof. dr hab. Zbigniew E. Fijałek
3Pracownia Fizykochemii Dielektryków i Magnetyków, Uniwersytet Warszawski
Kierownik Pracowni: prof. dr hab. Wojciech Gadomski
Summary
Curcumin is a yellow pigment isolated from the root of Curcuma longa. For centuries, curcumin has been used in traditional Eastern medicine. Numerous scientific studies show that curcumin can be used both in cancer therapy and chemoprevention. In the literature there are reports of sensitizing tumor cells by curcumin to chemo- and radiotherapy. There are another known properties of curcumin, which form the basis of its potential use in the medicine. Additionally curcumin is untoxic. This situation provide justification for conducting further preclinical and clinical studies in this field. One of the properties of curcumin determine its antitumor activity is the ability to induce apoptosis in cancer cells. Curcumin inhibit membrane proteins from the ABC family, which are responsible for the multidrug resistance of tumor cells. Curcumin may be used not only in the treatment of cancer, but also has a chemopreventive effect. Chemopreventive effects of curcumin is connected with anti-inflammatory activity, antioxidant properties and the ability of complexing toxic heavy metals. Curcumin can be a very promising drug, but it is insoluble in water and it is metabolized very quickly. Design of derivatives is aimed to improving the biological activity of curcumin and its physical and chemical properties, by increasing the solubility in water which having a direct effect on the bioavailability of the compound. In this paper is described curcumin modifications such as: modification of the alkyl linker between the aromatic rings, the introduction of substituents into the aromatic rings, the formation of complexes with metal ions by curcumin and its derivatives. Extensive therapeutic uses of curcumin and its derivatives, and their very low toxicity provide opportunities for the use of derivatives of curcumin in medicine against various diseases.
Wstęp
Kurkumina jest żółtym barwnikiem wyizolowanym z korzenia ostryżu długiego – Curcuma longa L., ale występuje też w innych gatunkach ostryżu (1). Prawdopodobnym powodem, dla którego ostryż syntetyzuje kurkuminę, jest ochrona przed grzybami, ponieważ wyciąg z korzenia ostryżu jest fungicydem (2).
Kurkuminę w postaci popularnej przyprawy curry, spożywa około 1/4 populacji na świecie (3). W samych tylko Indiach roczna produkcja tej przyprawy sięga 500 000 ton, z czego połowa jest eksportowana (4).
Od wieków kurkumina była używana w tradycyjnej medycynie Dalekiego Wschodu.
Osiągnięcia tradycyjnej medycyny Wschodu próbuje wykorzystywać współczesna medycyna, która coraz częściej sięga po substancje pochodzenia naturalnego, stosowane w medycynie ludowej. Jeśli chodzi np. o leki przeciwnowotworowe, to obecnie ok. 70% leków zatwierdzonych przez Agencję ds. Żywności i Leków w USA (Food and Drug Administration) zaliczanych jest do produktów naśladujących związki występujące w roślinach (5).
Pierwszej syntezy chemicznej kurkuminy dokonał polski chemik Lampe, pracujący na terenie Austro-Węgier (6, 7).
Liczne badania naukowe wskazują, że kurkumina może mieć zastosowanie zarówno w terapii przeciwnowotworowej, jak i chemoochronnej. To właśnie właściwości przeciwnowotworowe kurkuminy są obecnie najszerzej badane. Stwierdzono, że kurkumina może hamować rozwój nowotworów, m.in. poprzez wzmaganie apoptozy w komórkach nowotworowych i hamowanie aktywności metastaz. W piśmiennictwie są doniesienia o uwrażliwianiu komórek nowotworowych przez ten związek na chemio- i radioterapię (4, 8-10).
Spośród znanych właściwości kurkuminy, które stanowią podstawę jej potencjalnego zastosowania w leczeniu nowotworów, ale także innych chorób, należy wymienić:
– działanie przeciwzapalne (chemoochrona i terapia nowotworów, leczenie choroby Leśniewskiego-Crohna, wspomaganie gojenia się ran) (6, 11-13),
– właściwości przeciwutleniające (chemoochrona i terapia nowotworów, opóźnianie procesów starzenia) (4, 6, 14, 15),
– działanie immunosupresyjne poprzez hamowanie proliferacji limfocytów oraz blokowanie wytwarzania przez nie cytokin prozapalnych (leczenie chorób autoimmunizacyjnych oraz alergii) (12, 16),
– działanie przeciwmutagenne, (ochrona organizmu, np. przed mutagennymi aminami występującymi w pożywieniu) (17),
– działanie neuroochronne, pobudzanie powstawania chaperonin, które zapobiegają tworzeniu źle sfałdowanych białek i ich agregacji (leczenie chorób Alzheimera i Parkinsona, zabezpieczanie przed utratą pamięci, zwłaszcza związaną z wiekiem) (5, 14, 18-20),
– zdolność solwatowania metali (ochrona przed toksycznymi metalami) (5, 14, 19-21),
– aktywność przeciwpierwotniakową, (leczenie chorób wywoływanych przez pierwotniaki z rodzajów Trypanosoma, Leishmania oraz Plasmodium, takich jak np. śpiączka afrykańska czy malaria), przy czym docelowa cząsteczka, na którą oddziaływuje kurkumina i jej pochodne w celu wywołania efektu terapeutycznego nie jest znana (22, 23),
– ułatwianie erekcji dzięki indukowaniu hemooksygenazy 1 (leczenie niepłodności) (24),
– ochrona neuronów dopaminergicznych (leki przeciwdepresyjne) (25, 26).
Dodatkowym atutem kurkuminy, jako związku o potencjalnym znaczeniu w medycynie, jest jej nietoksyczność (12, 21, 22, 27).
Przeciwnowotworowe właściwości kurkuminy
Obecnie znanych jest ponad 100 typów nowotworów (4). Wykazano, że ich występowanie może wiązać się z zaburzeniami ekspresji nawet kilkuset różnych genów (28). Kurkumina moduluje ekspresję genów, wpływając aktywująco na 71, a wyciszająco na 81 z nich (27).
Potwierdzone działanie kurkuminy poszczególne linie komórek nowotworowych stwarza nadzieję na jej zastosowanie w terapii, m.in. białaczki, raka żołądka, nowotworów układu moczowo-płciowego, raka płuc, raka jajnika, nowotworów głowy i szyi, wątroby, czerniaka, nowotworów układu nerwowego i mięśni (5, 6), a także jest uzasadnieniem dla prowadzenia dalszych badań przedklinicznych i klinicznych na tym polu.
Jako związek mający sprzężony układ wiązań pojedynczych i podwójnych, kurkumina jest barwna i wykazuje fluorescencję w świetle UV. Te właściwości umożliwiają dokładne zlokalizowanie kurkuminy w obrębie komórki. Kurkumina w komórce umiejscawia się głównie w błonie komórkowej, choć w niektórych rodzajach komórek stwierdza się także jej obecność w obrębie jądra komórkowego. Fluorescencja kurkuminy w komórkach nowotworowych jest wyższa niż w komórkach prawidłowych (29), co oznacza, że związek ten kumuluje się zwłaszcza w komórkach zmienionych. Jedną z właściwości kurkuminy, decydujących o jej działaniu przeciwnowotworowym, jest zdolność szczególnego indukowania apoptozy w komórkach nowotworowych. Indukcja apoptozy może w tym przypadku zachodzić pośrednio, poprzez hamowanie topoizomerazy II, czy generowanie reaktywnych form tlenu, bądź bezpośrednio na drodze mitochondrialnej, z uwolnieniem cytochromu c i aktywacją kaspaz 3 i 8 (10, 15, 27, 30, 31). Kurkumina aktywuje również proapoptotyczne białko Bax (27).
Co istotne, wykazano, że w komórkach skierowanych na ścieżkę apoptozy za pomocą kurkuminy, nie zachodzi typowa dla tego procesu fragmentacja DNA. Może to mieć związek z hamowaniem aktywności nukleaz odpowiedzialnych za ten proces (32).
Pomimo tego, że kurkumina uwrażliwia komórki nowotworowe na promieniowanie jonizujące, to komórki zdrowe ochrania przed wpływem tego promieniowania (10). Badania sugerują, że ma to związek z czynnikiem transkrypcyjnym NF-κB. Czynnik ten reguluje ekspresję około 400 genów, odpowiedzialnych m.in. za kodowanie mediatorów stanu zapalnego i białek antyapoptotycznych (28, 33). Wpływa na syntezę prostaglandyny E, aktywuje ekspresję cytokin prozapalnych, takich jak IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-23, TNF-α oraz cząsteczek adhezyjnych związanych ze stanem zapalnym, a także genów kodujących białka antyapoptotyczne, takich jak Bcl-2, Bcl-XL. Komórki układu odpornościowego i wiele rodzajów komórek nowotworowych, wykazują konstytutywnie podwyższony poziom aktywności tego czynnika (6, 33, 34). Pod wpływem naświetlania promieniowaniem jonizującym w komórkach nowotworowych wzrasta aktywność NF-κB, co powoduje wzrost ekspresji białek antyapoptotycznych oraz manganozależnej dymutazy ponadtlenkowej (35), a w konsekwencji odporność nowotworu na radioterapię. Ten efekt znosi kurkumina, hamując aktywność NFκB i uwrażliwiając tym samym komórki na radioterapię (34). Natomiast kurkumina zdrowe komórki ochrania przed promieniowaniem jako zmiatacz wolnych rodników. Rodniki te powstają w wyniku napromieniowania na skutek, np. radiolizy wody (10, 13). Wydaje się, że ten efekt jest jednak niewystarczający, aby ochronić przed promieniowaniem komórki nowotworowe, które wytwarzająją znaczne ilości wolnych rodników na skutek zaburzeń metabolicznych i wykazują upośledzone systemy naprawy DNA (36).
Kurkumina hamuje aktywność białek błonowych z rodziny ABC, które są odpowiedzialne za odporność wielolekową komórek nowotworowych. Białka te działają jako przenośniki usuwające cząsteczki ksenobiotyku poza komórkę kosztem energii zgromadzonej w ATP (37, 38). Rodzina ABC obejmuje 7 klas białek od A do G (39). Do tej rodziny białek należą między innymi białka P-gp (P-glycoprotein), MRP1 (Multidrug Resistance-associated Protein) i LRP (Lung Resistance-related protein). Białka te zawierają domenę wiążącą usuwaną substancję, domenę transbłonową i domenę wiążącą ATP. Komórki z podwyższoną ekspresją tych białek są mniej wrażliwe na chemioterapię (38). W eksperymencie, w którym hodowano komórki nowotworowe ludzkiego raka piersi linii MCF-7 i MDA-MB w obecności mitomycyny C, leku przeciwnowotworowego, stwierdzono, że obecność kurkuminy wspomaga działanie atyproliferacyjne mitomycyny C (37). Podobny synergizm obserwowano w przypadku kurkuminy i doksorubicyny. Potwierdzają to badania prowadzone nad przeżywalnością komórek EAC (Erlich ascites cells), w wyniku których stwierdzono, że dodatek kurkuminy wzmaga cytotoksyczną aktywność doksorubicyny (40). Wyniki wyżej opisanych eksperymentów wiązały się z hamowaniem przez kurkuminę aktywności białek z rodziny ABC. Z przeprowadzonych badań in vitro i symulacji komputerowych wynika, że kurkumina wiąże się z domeną wiążącą leki w białkach z rodziny ABC, stanowiąc inhibitor kompetycyjny, choć prawdopodobnie nie jest ona przez to białko transportowana (38, 41). Poza tym kurkumina obniża ekspresję genów kodujących białka z grupy ABC (40, 42, 43).
Kurkumina ma też zdolność hamowania aktywności reduktazy rybonukleotydów. Enzym ten jest niezbędny do syntezy DNA (44). Komórki nowotworowe z racji intensywnych podziałów, wymagają wysokiej aktywności tego enzymu. Wiadomo, że inhibitorem jego aktywności są substancje chelatujące żelazo, do których zalicza się kurkumina. Prawdopodobnie substancje te konkurują z enzymem o dostęp do jonów żelaza, przez co uniemożliwiają jego funkcjonowanie.
Metaloproteinaza macierzy zewnątrzkomórkowej to enzym trawiący macierz pozakomórkową, który wpływa, m.in. na procesy angiogenezy oraz przerzuty komórek nowotworowych przez osłabianie wiązania ich z macierzą zewnątrzkomórkową. Enzym ten ma w swoim centrum aktywnym jony cynku lub wapnia (45). Kurkumina wiążąc jony cynku może uniemożliwiać prawidłowe funkcjonowanie enzymu.
Kurkumina a chemoochrona
Kurkumina może być wykorzystana nie tylko w terapii nowotworu, ale również wykazuje działanie chemoochronne potwierdzone jak dotąd w badaniach na myszach. Kurkumina podawana per os myszom chroniła je przed powstawaniem nowotworu pod wpływem substancji karcynogennych, np. benzopirenu lub dimetylobenzoantracenu (10, 18, 27). Chemoochronne działanie kurkuminy jest związane z aktywnością przeciwzapalną, właściwościami przeciwutleniającymi oraz zdolnością kompleksowania toksycznych metali ciężkich.
Szacuje się, że ok. 15-20% zgonów z powodu chorób nowotworowych jest związanych z nowotworami stanowiącymi konsekwencję chronicznego stanu zapalnego lub zakażeń bakteryjnych spowodowanych, np. przez pałeczkę Helicobacter pylori (46). Aktywność przeciwzapalna kurkuminy wiąże się głównie ze wspomnianym już wpływem na czynnik transkrypcyjny NF-κB, ale także z wpływem na inne czynniki transkrypcyjne, związane z procesem zapalnym, takie jak p53, PPAR-g, Nrf2, C/EBP, CHOP czy ATF3 (6, 47).
Czynnik transkrypcyjny PPAR-g jest odpowiedzialny za ekspresję białek związanych z różnicowaniem komórkowym i apoptozą. Jego ligandami są, m.in. wielonienasycone kwasy tłuszczowe i prostaglandyny. Nadekspresję PPAR-g stwierdzono, np. w komórkach nowotworów przewodu pokarmowego (48). Czynnik transkrypcyjny Nrf2 aktywuje enzymy odpowiedzialne za syntezę glutationu (49). Jest też związany z aktywacją genów związanych z ochroną przeciwutleniającą oraz białek przeciwzapalnych (50). Aktywowany Nrf2 ma działanie przeciwneurodegeneracyjne (49). Czynnik transkrypcyjny ATF3 działa antagonistycznie do NF-κB; dotyczy to regulacji odpowiedzi immunologicznej (47). Jest aktywny w komórkach poddawanych warunkom stresowym; prawdopodobnie odpowiada również za odnowę neuronów (51). Czynnik transkrypcyjny C/EBP ulega ekspresji w granulocytach, monocytach i eozynofilach. Czynnik ten indukuje różnicowanie komórek i hamuje ich proliferację (52). Natomiast czynnik transkrypcyjny CHOP jest odpowiedzialny za apoptozę (53).
Kurkumina może także wpływać na aktywność cyklooksygenaz. Są to enzymy odpowiedzialne za powstawanie stanu zapalnego. Przewlekle utrzymujący się stan zapalny jest z kolei związany z powstawaniem nowotworu. Cyklooksygenaza 1 wykazuje stałą ekspresję i jest odpowiedzialna za utrzymanie odpowiedniego poziomu syntezy prostaglandyn. Cyklooksygenaza 2 jest natomiast aktywowana przez mitogeny, onkogeny, promotory nowotworzenia i czynniki wzrostowe, co czyni ten enzym obiecującym celem dla terapii przeciwnowotworowej (54). Cyklooksygenaza 2 odgrywa rolę, np. w powstawaniu nowotworów żołądka spowodowanych zakażeniem Helicobacter pylori (55). Wiadomo, że zakażenie tą bakterią powoduje powstawanie stanu zapalnego. Cyklooksygenaza odgrywa rolę w procesach wzrostu guza i przerzutach nowotworów (4). Związana jest ona z udziałem w powstawaniu czynników proangiogennych, np. VEGF czy syntazy tlenku azotu (27).
Jak wcześniej wspomniano, chemoochronne właściwości kurkuminy wiążą się również z działaniem przeciwutleniającym tego związku, umożliwiającym zmiatanie reaktywnych w odniesieniu do kwasów nukleinowych i białkowo-lipidowych struktur komórkowych form tlenu i azotu (4, 26, 27, 56, 57). Stwierdzono, że przeciwutleniająca aktywność kurkuminy jest kilkakrotnie większa niż tokoferolu (4, 6, 14). Okazuje się jednak, że rola kurkuminy jako przeciwutleniacza nie jest jednoznaczna. Badania wykazują, że pod wpływem światła kurkumina w rozpuszczalnikach organicznych może generować powstawanie wolnych rodników, ulegając jednocześnie rozkładowi (43). Wyniki, które uzyskali Sandur i wsp. oraz Das i wsp. sugerują, że kurkumina działając jako utleniacz może uszkadzać DNA i indukować apoptozę w komórkach nowotworowych (43, 58).
Kompleksowanie jonów metali jest kolejną właściwością kurkuminy, która może decydować o działaniu chemoochronnym związku. Znanych jest wiele jonów metali, które katalizują reakcję Fentona, w wyniku której nadtlenki wodoru, czy lipidowe, ulegają rozkładowi. W wyniku tego procesu tworzą się rodniki hydroksylowe, mogące uszkadzać DNA i białka, co w konsekwencji może doprowadzić do nowotworzenia i poważnych uszkodzeń organów wewnętrznych. Należy tu wymienić nie tylko jony metali, których toksyczność jest dobrze znana, takich jak glin i kadm, ale również metali, które dla człowieka są mikroelementami, jak miedź i żelazo (19, 59-62). Kurkumina chelatując te metale chroni organizm przed ich toksycznym wpływem, i pośrednio przed powstaniem nowotworu (5, 14, 19-21, 60, 62-64).
Niekorzystne właściwości kurkuminy
Jak opisano powyżej, kurkumina jest bardzo obiecującym lekiem, jednak charakteryzuje się ona pewnymi niekorzystnymi właściwościami. Wykazuje niestabilność w formie rozpuszczonej, jest nierozpuszczalna w wodzie, a in vivo ulega zbyt szybkiemu metabolizowaniu.
In vitro kurkumina jest także związkiem niestabilnym i łatwo ulega rozkładowi do waniliny i kwasu ferulowego – substancji o zdecydowanie niższej aktywności przeciwnowotworowej niż kurkumina (3). Kurkumina jest najmniej stabilna w kwaśnym pH, ale jej stabilność w pH obojętnym i zasadowym również jest niska. Dodatek surowicy lub przeciwutleniaczy spowalnia rozkład kurkuminy w pH kwaśnym, a ponadto stabilizuje w pH obojętnym lub zasadowym (15).
Nierozpuszczalność w wodzie i wrażliwość na odczyn środowiska omawianego związku definiują jego niską biodostępność. Około 80% wprowadzonej do organizmu przez przewód pokarmowy kurkuminy nie trafia do krwiobiegu (65).
Jak wykazano w badaniach na szczurach, kurkumina w wątrobie ulega procesowi redukcji, a nie utleniania. Wynika to z hamowania przez ten związek aktywności cytochromu P450, odpowiedzialnego za utlenianie ksenobiotyków. Produktami redukcji kurkuminy są nieaktywne biologicznie związki, takie jak tetrahydrokurkumina, heksahydrokurkumina i oktahydrokurkumina, najczęściej połączone z glukozą. W mniejszej ilości w organizmie występują metabolity kurkuminy połączone z resztą kwasu siarkowego (66, 67).
Istnieją dwie drogi modyfikacji właściwości fizykochemicznych kurkuminy. Pierwsza, to projektowanie i synteza pochodnych, które charakteryzowałyby się lepszą biodostępnością i wolniejszym metabolizmem w porównaniu do cząsteczki macierzystej. Druga, to zastosowanie adjuwantów, nanocząstek, micelli, liposomów, cyklodekstryn oraz kompleksów fosfolipidowych, polepszających biodostępność kurkuminy (1, 66, 68).
Syntetyczne pochodne kurkuminy
Wzór chemiczny kurkuminy przedstawiono na rycinie 1.
Ryc. 1. Wzór chemiczny kurkuminy.
Prace nad stworzeniem pochodnych kurkuminy obejmują:
– modyfikacje łącznika alkilowego między pierścieniami aromatycznymi,
– wprowadzanie podstawników do pierścieni aromatycznych,
– tworzenie kompleksów kurkuminy i jej pochodnych z jonami metali.
Modyfikacje łącznika alkilowego między pierścieniami aromatycznymi
Typy modyfikacji łańcucha alkilowego między pierścieniami aromatycznymi w cząsteczce kurkuminy przedstawiono na rycinie 2.
Ryc. 2. Typy modyfikacji łącznika alkilowego w cząsteczce kurkuminy.
Wykazano, że pochodne kurkuminy ze zredukowanymi wiązaniami podwójnymi, takie jak tetrahydrokurkumina, heksahydrokurkumina i oktahydrokurkumina, wykazują lepsze właściwości przeciwutleniającee niż związki wyjściowe. Właściwości te oceniano w środowisku bezkomórkowym, badając redukcję poziomu wolnych rodników metodą spektrofotometryczną (3). Tetrahydrokurkumina dodatkowo hamuje aktywność białek z grupy ABC (39).
Niezależne badania zespołów badaczy niemieckich i japońskich wskazują, że proces redukcji wiązań podwójnych we fragmencie alkilowym kurkuminy osłabia lub wręcz znosi aktywność cytotoksyczną pochodnych kurkuminy w odniesieniu do komórek nowotworowych, czy pierwotniaków z rodzajów Trypanosoma i Leishmania (3, 22, 69), co nie wyklucza, że podwójne wiązania w łańcuchu alkilowym są niezbędne dla oddziaływania kurkuminy z białkami regulującymi cykl komórkowy.
Okazało się, że pochodne kurkuminy, mające zablokowane ugrupowanie ketonowe, np. poprzez połączenie z aminami, mają słabsze właściwości cytotoksyczne (11, 70).
W przypadku właściwości przeciwutleniających stwierdzono, że kurkumina podstawiona w obrębie jednej grupy ketonowej semikarbazonem (ryc. 3) reaguje z wolnymi rodnikami w wolniejszym tempie niż związek podstawowy, jednak nie wpłynęło to znacząco na aktywność zmodyfikowanej cząsteczki (71). Paradoksalnie, przeciwutleniający potencjał grupy fenolowej (dwie struktury rezonansowe tej samej pochodnej) dla pochodnej semikarbazonowej okazał się wyższy.
Ryc. 3. Struktury rezonansowe pochodnych semikarbazonowych.
Najprostszą pochodną kurkuminy zawierającą element cykliczny w łączniku alkilowym między pierścieniami jest cyklokurkumina (ryc. 4).
Ryc. 4. Cyklokurkumina.
Badania Simon i wsp. (72) wykazały, że cyklokurkumina jest nieefektywnym inhibitorem proliferacji komórek. Były one jednak przeprowadzone tylko na linii ludzkich komórek raka sutka – MCF-7 (1, 72). W piśmiennictwie nie opisano innych badań dotyczących przeciwnowotworowych właściwości cyklokurkuminy.
Interesującą grupę pochodnych kurkuminy stanowią związki zawierające cykliczny keton (ryc. 5). Spośród nich, najwyższą aktywność antyproliferacyjną w stosunku do różnych linii komórek nowotworowych wykazują analogi, w których atomem X nie jest węgiel, a np. atom tlenu (70, 73).
Ryc. 5. Wzór ogólny analogów kurkuminy z ketonem cyklicznym.
Spośród pochodnych mających dodatkowe pierścienie, uzyskane na drodze dołączenia dodatkowych ugrupowań z zewnątrz, najbardziej interesujące właściwości wydaje się mieć pochodna pirazolowa (ryc. 6, grupa 2) (70). Stwierdzono, że związek z grupy 1 wykazywał kilka razy większą aktywność cytotoksyczną od związku z grupy 2 wobec komórek ludzkiego raka sutka MCF-7 (11). Jak podają Ishida i wsp. (69) oraz Dutta i wsp. (71), stopień hamowania podziałów komórkowych zależy od rodzaju utworzonej pochodnej, np. pochodna pirazolowa (ryc. 6, grupa 2) wykazuje zdecydowanie wyższą aktywność przeciwnowotworową w stosunku do pochodnej z wolną grupą ketonową (ryc. 6, grupa 1). Okazało się, że pochodna pirazolowa wykazuje także potencjalną aktywność antyangiogenną, hamuje proliferację komórek nowotworowych oraz hamuje aktywność lipooksygenazy, która uczestniczy w powstawanie stanu zapalnego (70).
Ryc. 6. Pochodne ketonowe i pirazolowe kurkuminy.
Wprowadzanie podstawników do pierścieni aromatycznych
Modyfikacje dotyczą rozmieszczenia grup hydroksylowych w pierścieniach bocznych cząsteczki kurkuminy. Najprostszą modyfikacją jest zamiana miejscami grupy hydroksylowej i metoksylowej, jak to ma miejsce w cząsteczce izokurkuminy (ryc. 7).
Ryc. 7. Wzory chemiczne kurkuminy i izokurkuminy.
Zarówno kurkumina, jak i izokurkumina, wykazują to samo działanie przeciwnowotworowe, natomiast jeśli chodzi o zmiatanie wolnych rodników, to izokurkumina wykazuje słabszą aktywność przeciwutleniającą (3).
Jak wykazano, właściwości przeciwutleniające pochodnych kurkuminy są zależne od liczby grup hydroksylowych w cząsteczce (3, 57, 74, 75). Obserwacja ta potwierdza łatwość oddziaływania grup hydroksylowych z reaktywnymi formami tlenu (73).
Demetoksykurkumina i bisdemetoksykurkumina (ryc. 8) są naturalnie występującymi pochodnymi kurkuminy. Różnią się od kurkuminy brakiem jednej lub dwóch grup metoksylowych w cząsteczce. Obie pochodne wykazują niższą aktywność wobec pierwotniaków z rodzaju Trypanosoma w porównaniu do kurkuminy (22).
Ryc. 8. Wzory chemiczne demetoksykurkuminy i bisdemetoksykurkuminy.
Jak wykazano w badaniach in vitro, najlepszą lokalizacją dla grupy hydroksylowej w cząsteczce kurkuminy, pod nieobecność grupy metoksylowej, w kontekście aktywności cytotoksycznej, okazała się pozycja orto-, mniej aktywne okazały się pochodne meta- i para- (ryc. 9). Badania prowadzono na linii ludzkich komórek czerniaka – RPMI 7951 i ludzkich komórek raka sutka – MDA- MB-231 (73).
Ryc. 9. Możliwe rozmieszczenie grup hydroksylowych w cząsteczce pochodnej kurkuminy.
Grupy hydroksylowe połączone z pierścieniem aromatycznym kurkuminy są stosunkowo reaktywne, co stwarza duże możliwości ich modyfikowania. W naturalnie występującej kurkuminie grupy hydroksylowe przy każdym z pierścieni są zablokowane przez eter metylowy. Z uwagi na fakt, że wiązanie eterowe należy do najstabilniejszych w warunkach in vivo modyfikacji grupy hydroksylowej, warto więc od niego rozpocząć opisywanie możliwych modyfikacji grup –OH kurkuminy.
Okazuje się, że zamiana grupy hydroksylowej na metoksylową zwiększa aktywność cytotoksyczną związku, co wykazano w badaniach z użyciem komórek rakowych sutka (MCF-7, SKBr3), płuc (A-549), nerki (CAKI-1), białaczki (HCT-8), czerniaka (SKMEL-2), mózgu (U-87-MG), kości (aHOS), wątroby (HepG2) i prostaty (PC-3, LNCaP) (11, 30, 69). Pochodne kurkuminy po takich modyfikacjach wykazują większą stabilność (10, 30). Z kolei związki z grupami hydroksylowymi wykazywały większą aktywność przeciw świdrowcom Trypanosoma sp. (22). Pochodne z trzema grupami metoksylowymi, jak się okazało, wykazują wyższą niż kurkumina (dwie grupy metoksylowe) aktywność jako inhibitory cyklooksygenazy (54).
Okazuje się, że korzystny dla przeciwnowotworowej aktywności kurkuminy jest tlen połączony z pierścieniem aromatycznym. Zastąpienie go halogenem lub łańcuchem alkilowym powoduje utratę właściwości przeciwnowotworowych (70).
Projektowanie pochodnych ma na celu, poza poprawą aktywności biologicznej kurkuminy, także poprawę jej właściwości fizykochemicznych, np. przez zwiększenie rozpuszczalności w wodzie, co ma bezpośredni wpływ na biodostępność związku. Kurkumina połączona wiązaniem acetalowym z glukozą lepiej rozpuszcza się w wodzie zachowując swoje właściwości chelatujące w szerokim zakresie pH (21, 60). Sama glukoza nie oddziaływuje z metalami, a żelazo jest chelatowane przez ugrupowanie diketonowe pochodzące od kurkuminy (21). Do poprawienia rozpuszczalności kurkuminy w wodzie przyczynia się także utworzenie jej estru z aminokwasem, np. waliną lub glicyną. Pochodne tego typu charakteryzują się większą biodostępnością niż kurkumina, a dodatkowo wykazują wyższą aktywność przeciwbakteryjną (70).
Zacetylowanie grupy fenolowej nie wpływa znacząco na aktywność cytotoksyczną, wzmaga natomiast właściwości przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze, przy czym osłabia aktywność związku jako przeciwutleniacza (3, 26, 76).
W publikacjach na temat pochodnych kurkuminy opisywany jest związek oznaczany jako EF24, wyróżniający się większą niż kurkumina aktywnością jeśli chodzi o hamowanie proliferacji komórek nowotworowych (77). Jego działanie potwierdzono w odniesieniu do ludzkich komórek raka płuc H441. Analizując jednak budowę obu związków, ich pokrewieństwo strukturalne wydaje się być stosunkowo odległe (ryc. 10).
Ryc. 10. Budowa chemiczna związku EF24.
Kompleksy z metalami
Do tej pory znane są kompleksy kurkuminy z jonami miedzi, manganu, wanadu, galu, indu, boru, samaru, złota i platyny (1, 26, 76, 78-81). Ważną grupę wśród pochodnych kurkuminy stanowią kompleksy z metalami, które mogą względnie łatwo zmieniać swój stopień utlenienia. Takie kompleksy mogą wykazywać działanie zarówno utleniające, jak i przeciwutleniające. Wśród takich metali znajdują się mangan, miedź i żelazo.
Kompleksy wyżej wymienionych metali z kurkuminą są mimetykami dysmutazy ponadtlenkowej, katalizują bowiem rozkład rodnika ponadtlenkowego do tlenu i nadtlenku wodoru (26, 47, 79). Kompleksy z manganem są stosunkowo bezpieczne, ponieważ w przeciwieństwie do jonów miedzi i żelaza, nie katalizują reakcji Fentona, której produktem są wolne rodniki (26). Siła wiązania kompleksu mangan-kurkumina przewyższa wiązanie manganu z kompleksującym go EDTA (26). Według Vairagupty i wsp. (26) oraz Sumanont i wsp. (79) manganowe kompleksy kurkuminy i jej pochodnych przeciwdziałają neurodegeneracji wywołanej kwasem kainowym skuteczniej niż kurkumina lub jej pochodne bez manganu. Kompleksy te blokują również aktywowanie przez kwas kainowy wytwarzania tlenku azotu, odgrywającego znaczącą rolę w indukowanej przez ten kwas neurodegeneracji tkanki mózgowej, poprawiają pamięć i zdolność uczenia się (26, 79).
Kompleksy kurkuminy z wanadylem (jonem VO2+), indem, galem i palladem okazały się bardziej skuteczne od kurkuminy, jako inhibitory podziałów komórek nowotworowych, co wykazano na przykładzie komórek białaczki mysiej (47, 76). Potencjalnie najskuteczniejsze w terapii przeciwnowotworowej wydają się jednak być kompleksy kurkuminy z miedzią. Wykazano to w badaniach in vivo i in vitro. W testach in vitro zaobserwowano, że dodatek do kurkuminy soli dwuwartościowej miedzi (np. siarczanu miedzi) wspomaga hamowanie podziałów komórkowych przez kurkuminę. Tworzy się wtedy kompleks miedzi z kurkuminą. Badania prowadzono z użyciem ludzkich linii komórek raka sutka MDA-MB-31 i MCF-7 oraz komórek guza Erlicha EAC. W badaniach in vivo obserwowano wydłużenie czasu życia myszy z zaawansowaną białaczką, otrzymujących kompleks miedziowy z kurkuminą, w porównaniu do zwierząt z tym samym nowotworem nie otrzymujących tego związku (47, 78, 81, 82).
W piśmiennictwie są też doniesienia potwierdzające właściwości przeciwreumatyczne kompleksów kurkuminy z wanadylem i złotem (47, 67, 81). Kompleksy z wanadylem mogą również obniżać poziom cukru we krwi (83).
Z kolei borowe kompleksy kurkuminy okazały się inhibitorami proteaz wirusa HIV (1). Badania zostały przeprowadzone przez Sui i wsp. (84) z użyciem wyizolowanego enzymu działającego na polipeptyd, będący substratem dla proteazy HIV.
Podsumowanie
Opisane potencjalne możliwości terapeutycznego zastosowania kurkuminy i jej pochodnych oraz ich niska toksyczność stwarzają szansę szerokiego zastosowania tych związków w medycynie.
O wzrastającym zainteresowaniu badaczy kurkuminą i jej pochodnymi świadczy wzrastająca liczba publikacji na ten temat w ciągu ostatnich 10 lat przedstawiona na wykresie, przygotowanym na podstawie bazy Pubmed (ryc. 11).
Ryc. 11. Liczba publikacji na przestrzeni ostatnich 10 lat na temat kurkuminy.
Piśmiennictwo
1. Anand P, Thomas SG, Kunnumakkara AB i wsp. Biological activities of curcumin and its analogues (Congeners) made by man and Mother Nature. Biochem Pharmacol 2008; 76:1590-621. 2. Kim MK, Kim AR, Chung HY i wsp. Fungicidal property of Curcuma longa L. rhizome-derived curcumin against phytopathogenic fungi in a greenhouse. J Agric Food Chem 2003; 51:1578-81. 3. Deters M, Knochenwefel H, Lindhorst D i wsp. Different curcuminoids inhibit T-lymphocyte proliferation independently of their radical scavenging acticitives. Pharm Res 2008; 25(8):1822-7. 4. Bengmark S, Mesa MD, Gil A. Plant derived health the effects of turmeric and curcuminoids. Nutr Hosp 2009; 24(3):273-81. 5. Anand P, Sundaram C, Jhurani S i wsp. Curcumin and cancer: An “old-age” disease with an “age-old” solution. Cancer Lett 2008. 6. Aggarwal BB, Sung B. Pharmacological basis for the role of curcumin in chronic diseases: an age-old spice with modern targets. Trends Pharmacol Sci 2008; 30(2):85-94. 7. Lampe V, Miłobędzka J. Studien über curcumin. Chem Ber 1913; 2235-40. 8. Caruso F, Pettinari C, Marchetti F i wsp. Inhibitory effect of β-diketones and their metal complexes on TNF-α induced expression of ICAM-1 on human endothelial cells. Bioorg Med Chem 2009; 17:6166-72. 9. Sarkar FH, Li Y, Wang Z i wsp. Cellular signaling perturbation by natural products. Cell Sign 2009; 21(11):1541-7. 10. Hatcher H, Planalp R, Cho J i wsp. Curcumin: from ancient medicine to current clinical trials. Cell Molec Sci 2008; 65:1631-52. 11. Amolins MW, Peterson LB, Blagg BSJ. Synthesis and evaluation of electron-rich curcumin analogues. Bioorg Med Chem 2009; 17:360-7. 12. Jagetia GC, Aggarwal BB. “Spicing up” of the immune system by curcumin. J Clin Immunol 2007; 27(1):19-35. 13. Wolanin K, Piwocka K. Kurkumina od medycyny naturalnej do kliniki. Kosmos 2008; 1-2(278-279):53-65. 14. Kumar A. Protective effect of curcumin (Curcuma longa), against aluminium toxicity: possible behavioral and biochemical alternations in rats. Behav Brain Res 2009; 205:384-90. 15. Sharma RA, Euden SA, Platton SL i wsp. Phase I clinical trial of oral curcumin: biomarkers of systemic activity and compliance. Clin Cancer Res 2004; 10:6487-584. 16. Yadav VS, Mishra KP, Singh DP i wsp. Immonumodulatory effects of curcumin. Immunopharmacol Immunotoxicol 2005; 27:485-97. 17. Shishu, Kaur P. Antimutagenicity of curcumin and related compounds against genotoxic heterocyclic amines from cook food: The structural requirement. Food Chem 2008; 111:573-9. 18. Salvioli S, Sikora E, Cooper EL i wsp. Curcumin in cell death processes: a change from CAM of age-related pathologies. CAM 2007; 4(2):181-90. 19. Bareto R, Tsuchiya J, Minelli E i wsp. Metal-induced oxidative damage in cultured hepatocytes and hepatic lysosomal fraction: beneficial effect of a curcumin/absinthium compound. Chinese J Digst Dis 2005; 6:31-6. 20. Daniel S, Limson JL, Dairam A i wsp. Through metal binding, curcumin protects against lead and cadmium induced lipid peroxidation in rat brain homogenates and against lead induced tissue damage in rat brain. J Inorg Biochem 2004; 98:266-75. 21. Ferrari E, Arezzini B, Fereli M i wsp. Synthesis and characterisation of glucosyl-curcuminoids as Fe3+ suppliers in the treatment of iron deficiency. Biometals 2009; 22:701-10. 22. Changtam C, de Koning HP, Ibrahim H i wsp. Curcuminoid analogs with potent activity against Trypanosoma and Leishmania species. Eur J Med Chem 2010; 45:941-56. 23. Mishra S, Karmodiya K, Surolia N i wsp. Synthesis exploration of novel curcumin analogues as anti-malaria agents. Bioorg Med Chem 2008; 16:2894-902. 24. Abdul Aziz MT, El Asmer MF, Rezq A i wsp. Novel water-soluble curcumin derivating mediating erectile signaling. J Sexual Med 2010; 7:2714-22. 25. Xu Y, Ku BS, Yao HY i wsp. The effect of curcumin on depressin-like behaviour in mice. Eur J Pharmacol 2005; 518:40-6. 26. Vajragupta O, Broonchoong P, Watabi H i wsp. Manganese complexes of curcumin and its derivatives evaluation for the radical scavenging ability and neuroprotective activity. Free Rad Biol Med 2003; 35(12):1632-44. 27. Shehzad A, Wadhl F, Lee YS. Curcumin in cancer chemoprevention: molecular targets, pharmacokinetics, bioavailability and clinical trials. Archiv Pharmacol Chem 2010; 9:489-99. 28. Aggarwal BB. Inflammation, a silent killer in cancer is not so silent. Curr Opinion Pharmacol 2009; 9:347-50. 29. Kunwar A, Barik A, Mishra B i wsp. Quantitative cellular uptake, localisation and cytotoxicity of curcumin in normal and tumor cells. Biochim Biophys Acta, 2008; 1780:673-9. 30. Lee JW, Hong HM, Kwon D.D i wsp. Dimethoxycurcumin, a structural analogue of curcumin induces apoptosis in human renal carcinoma caki cells through the production reactive oxigen species, the release of cytochrome c, and the activation of caspase-3. 2010; 51:870-8. 31. Mukhopadhyay A, Banerjee S, Stalford LJ i wsp. Curcumin down regulates cell survival mechanisms in human prostate cancer cell lines. Oncogene 2002; 20:7597-609. 32. Sikora E, Bielak-Żmijewska A, Magalska A i wsp. Curcumin induce caspase-3-dependent apoptotic pathway but inhibits DNA fragmantation factor 40/caspase-activated DNAse endonuclese in human Jurkat cells. Molec Cancer Ther 2006; 5(4):927-34. 33. Colotta F, Allavena P, Sica A i wsp. Cancer-related inflammation, the seventh hallmark of cancer: links to genetic instability. Cancerogenesis 2009; 30(7):1073-81. 34. Kunnumakkara AB, Diagaradjane AP, Guha S i wsp. Curcumin sensitizes human colorectal cancer xenografts in nude mice to g-radiation by targeting nuclear factor-kb-regulated gene products. Clin Cancer Res 2008; 14(7):2128-36. 35. Huang X, Song C, Zhong C i wsp. Research progress in the radioprotective effect of superoxide dismutase. Drug Disc Ther 2012; 6(4):169-77F. 36. Szatrowski TP, Nathan CF. Production of large amounts of hydrogen peroxide by human tumor cells. Cancer Res 1991; 51:794-8. 37. Zhou QN, Wang XF, Liu XJ i wsp. Curcumin improves MMC-based chemotherapy by simultaneously sensitising cancer cell to MMC and reducing MMC-assciated side-effect. Eur J Cancer 2011. 38. Sreenivasan S, Ravichandran S, Vetrivel U i wsp. In vitro and in silico studies on inhibitory effects of curcumin on multidrug resistance associated protein (MRP1) in retinoblastoma cells. Bioinform 2012; 8(1):13-9. 39. Limtrakul P, Chearwae W, Shukla S i wsp. Modulation of function of three ABC drug transporters, P-glycoportein (ABCB1), mitoxantrone resistance protein (ABCG2) and multidrug resistance protein 1 (ABCC1) by tetrahydrocurcumin, a major metabolic of curcumin. Molec Cell Bioch 2007; 296:85-95. 40. Sen GS, Mohanty S, Hossain DMS i wsp. Curcumin enhancest the efficacy of chemotherapy by tailoring p65 NF-?κB-p300 cross-talk in favor of p53-p300 in brest cancer. 2011. 41. Chearwae W, Anuchapreeda S, Nandigama Ambudkar SV i wsp. Biochemical mechanisms of modulation of human P-glycoprotein (ABCB1) by curcumin I, II and III purified from turmeric powder. Biochem Pharmacol 2004; 68:2043-52. 42. Andjekovic T, Pesic M, Bankovic J i wsp. Synergistic effects of the purine sulfonosine and curcumin on the multidrug resistant human non-small cell lung carcionoma cell line (NCI-H440/R). Cancer Biol Ther 2008; 7(7):1024-32. 43. Das M, Sahoo SK. Folate decorated dual drug loaded nanoparticle: role of curcumin in enhancing therapeutic potential of nutlin-3a reversing multidrug resistance. Plos One 2012; 7(3):e39320. 44. Porter JB. A risk-benefit assessment of iron-chelation therapy. Drug Safety 1997; 17(6):407-21. 45. Leu TH, Maa MC. The molecular mechanisms for antitumorgenic effect of curcumin. Curr Med Chem- Anti-Cancer Agents 2002; 2:357-60. 46. Mantovani A, Allavena P, Sica A i wsp. Cancer-related inflammation. Nature 2008; 454:436-44. 47. Thompson M, Xu D, Williams BRG. ATF3 transcriptional factor and its emerging roles in immunity and cancer. J Molec Med 2009; 87(11):1053-60. 48. Ramachandran L, Manu KA, Shanmugan MK i wsp. Isorhamnetin inhibits proliferation, invasion and induces apoptosis through the modulation of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma activation pathway in gastric cancer. 2012; aricle in press. 49. Pastore A, Piemonte F. 5-Glutthionylation signaling in cell biology: Progress and prospects. Eur J Pharm Sci 2012; 46:279-92. 50. Ferguson LR, Schlothauer RC. The potential role of nutrition genomics tools in validating high health foods for cancer control: Broccoli as example. Mol Nutr Food Res 2012; 56:126-46. 51. Moore DL, Goldberg JL. Multiple transcription factor families regulates axon growth and regeneration. Develop Neurobiol 2011; 71(12):1186-211. 52. Paz-Priel I, Friedman AD. C/EBPα in AML and ALL. Critical Revn Oncogen 2011; 16(1-2):93-102. 53. Fujiki H, Suganuma M. Green tea: An effective synergistic with anticancer drugs for tertiary cancer prevention. Cancer Lett 2012; 324:119-25. 54. Handler N i wsp. Synthesis of novel curcumin analogues and their evaluation as selective cyclooxygenase-1 (COX-1) inhibitors. Chem Pharm Bull 2007; 55(1):64-71. 55. Oshima H, Oshima M. Mouse models of gastric tumors: Wnt activation and PGE2 induction. Pathol Intern 2010; 60:599-607. 56. Henrotin Y i wsp. Biological action of curcumin on articular chondrocytes. Osteoarthr Cartil 2010; 18:141. 57. Chen WF i wsp. Curcumin and its analogues as potent inhibitors of low density lipoprotein oxidation: H-atom abstraction from phenolic groups and possible involvement of the 4-hydroxy-3-methoxyphenyl groups. Free Radical Biol Med 2006; 40:526-35. 58. Sandur SK i wsp. Role of pro-oxidants and antioxidants in the anti-inflammatory and apoptotic effects of curcumin (diferuloymyrthane). Free Radical Biol Med 2007; 43:568-80. 59. Campbell A i wsp. Mechanisms by which metals promote events connected to neurodegenerative diseases. Brain Res Bull 2001; 55(2):125-32. 60. Benassi R i wsp. Synthesis and characterisation of new β-diketo derivatives with iron chelating ability. J Inorg Biochem 2007; 101:203-13. 61. Rouault TA. Iron on the brain. Nat Genet 2001; 28:299-300. 62. Thephinlap C i wsp. Efficacy of curcuminoids in alleviation of iron overload and lipid peroxidation in thalassemic mice. Med Chem 2009; 5:474-82. 63. Hedge ML i wsp. Challenges associated with metal chelation therapy in Alzheimer’s disease. J Alzheimer’s Dis 2009; 17:457-68. 64. Stohs SJ, Bagghi D. Oxidative mechanisms in the toxicity of metal ions. Free Radic Biol Med 1995; 18(2):321-36. 65. Thomasa SL i wsp. Activation of the p38 pathway by a novel monoketone curcumin analog EF24, suggest a potential combination strategy. Biochem Pharmacol 2010. 66. Hoehle SI i wsp. Metabolism of curcuminoids in tissue slicer and subcellular fraction from rat liver. J Agric Food Chem 2006; 54:756-64. 67. Anand P i wsp. Bioavailability of curcumin: problems and promises. Molec Pharm 2007; 4(6):807-18. 68. Tomren MA i wsp. Studies on curcumin and curcuminoids XXXI. Symmetric and asymetric curcuminoids: Stability, activity and complexation with cyclodextrin. Int J Pharm 2007; 338:27-34. 69. Ishida J i wsp. Antitumor agents. Part 214: Synthesis and evaluation of curcumin analogues as cytotoxic agents. Bioorg Med Chem 2002; 10:3481. 70. Agrawal DK, Mishra PK. Curcumin and its analogues: potential anticancer agents. Med Res Rev 2009. 71. Dutta i wsp. Antioxidant and antiproliferative activity of curcumin semicarbazone. Bioorg Med Chem Lett 2005; 15:2738-44. 72. Simon A i wsp. Inhibitory effect of curcuminoids on MCF-7 cell proliferation and structure-activity relationships. Cancer Lett 1998; 129:111-6. 73. Adams BK i wsp. Synthesis and biological evaluation of novel curcumin analogs as anti-cancer and anti-angiogenesis agents. Bioorg Med Chem 2004; 12:3871-83. 74. Feng JY i wsp. Phenolic and enolic hydroxyl group in curcumin: which plays the major role in scavenging radicals? J Agric Food Chem 2009; 57:11041-6. 75. Venkateswarlu S i wsp. Synthesis and biological evaluation of novel polyhydroxycurcuminoid. Bioorg Med Chem 2005; 13:6374-80. 76. Mohammadi K i wsp. Synthesis and characterisation of dual functions vanadyl, gallium and indium curcumin complexes for medicinal applications. J Inorg Biochem 2005; 99:2217-25. 77. Lagisetty P i wsp. CLEFMA-An-anti proliferative curcuminoid from structure-activty relationship studies on 3,5 bis-(benzylidene)-4-piperidones. Bioorg Med Chem 2010; 18:6109. 78. Verma SP, Goldin BR. Copper modulates activities of genistein, nitric oxide, and curcumin in breast tumor cells. Biochem Biophys Res Commun 2003; 310:104. 79. Sumanont Y i wsp. Prevention of kainic acid-induced changes in nitric oxide level and neuronal cell damage in rat hippocampus by manganese complexes of curcumin and diacetylcurcumin. Life Sci 2006; 78:1884-91. 80. Ong YM i wsp. Synthesis, characterisation and biological activities of rare earth metal complexes with curcumin. J Inorg Biochem 2009; 103:396-400. 81. Krishnakutty K, John VD. Synthesis characterisation and antitumor studies of metal chelated of some synthetic curcuminoids. Synth React Inorg Metal-Org Chem 2003; 33(2):343-58. 82. John VD, Krishnankutty K. Antitumor activity of synthetic curcuminoid analogues (1,7-diaryl-1,6-heptadiene-3,5-diones) and their copper complexes. Appl Organomet Chem 2006; 20:477-82. 83. Majithiya JB i wsp. Effect of bis (curcumino) oxovanadium complex on non-diabetic and streptozotocin-induced diabetic rats. J Trace Elements 2005; 18:211-7. 84. Sui Z i wsp. Inhibition of the HIV-1 and HIV-2 protease by curcumin and curcumin boron complexes. Bioorg Med Chem 1993; 1(6):415-22.
otrzymano: 2014-01-03
zaakceptowano do druku: 2014-01-14

Adres do korespondencji:
*Tomasz Deptuła
ul. Krasiczyńska 5/58
03-379 Warszawa
tel. 697135535
e-mail: tomasz.deptula@student.uw.edu.pl

Postępy Fitoterapii 3/2014
Strona internetowa czasopisma Postępy Fitoterapii