Czytelnia Medyczna » Medycyna Rodzinna » 2/2004 » Genetyka odstępu QT

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Usługi na jak najwyżym poziomie - serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Sanjeev Juneja¹, Leszek Gajda², Andrzej Krupienicz³

Genetyka odstępu QT

The long QT syndrome (LQTS)

¹ Praktyka Medycyny Rodzinnej Sobienie Jeziory
Kierownik Praktyki: lek. med. Sanjeev Juneja
² Szpital ZOZ Brodnica
Ordynator Oddziału Chorób Wewnętrznych: lek. med. Leszek Gajda
³ Zakład Pielęgniarstwa AM Warszawa
Kierownik Zakładu: dr hab. med. n. med. Andrzej Krupniewicz

Summary
The long QT syndrome (LQTS) is an important factor causing arrhythmias. Uptil now, 7 genes have been identified to have direct influence on the ion channels in the heart tissue. Mutations in the genes cause the various variants of LQTS types. The LQTS phenotype is dependent not only the location but also the type of mutation, ie. whether it is autosomal-dominant or autosomal recessive. Progress made in genetic engineering and construction of mice models of the human LQTS help in a better understanding of the LQT syndrome and in working out new methods for screening and treatment.

Key words: arrhythmia, long QT syndrome, channelopathy, sudden cardiac death.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Sekcja zwłok Podręcznik Shearera

Testy kliniczne w badaniu kości stawów i mięśni

Podręcznik elektrokardiografii

Wprowadzenie

Odstęp QT elektrokardiogramu jest tradycyjną miarą repolaryzacji komór. Wydłużenie czasu trwania odstępu QT jest uwarunkowane genetycznie lub jest patologią nabytą, spowodowaną albo zaburzeniami wewnątrzustrojowymi albo wpływem czynników zewnętrznych, z których najważniejsze są podawane leki. Zespół wydłużonego odstępu QT (LQTS – long QT syndrome) jest ważnym czynnikiem sprawczym występowania groźnych arytmii komorowych mogących powodować omdlenia, napady częstoskurczu komorowego oraz nagłe zgony. W samych Stanach Zjednoczonych występuje rocznie ponad 300 000 zgonów spowodowanych arytmią. W przypadkach, gdzie nie stwierdza się zmian strukturalnych mięśnia sercowego, istotnym czynnikiem powodującym zgon jest LQTS(1).

Czas trwania odstępu QT zależy od częstotliwości rytmu serca i skraca się przy jego przyśpieszeniu. Kontrowersyjnym pozostaje pomiar skorygowanego odstępu QT (QTc- corrected QT), gdyż zazwyczaj stosowana formuła Bazett´a (QTc = QT/RR^1/2) nadkoryguje częstość rytmu serca. W tym znaczeniu formuła Frederica (QTFc = QT/RR¹^/³) wydaje się bardziej odpowiednia. Jednak najlepszą korelację matematyczną (liniowa, wykładnicza itd.) osiągnąć można analizując dane – zapisywane dla każdego osobnika indywidualnie – z 24 godzinnego zapisu EKG metodą Holtera i ustalając odstęp QT w przeliczeniu na 60 uderzeń/min(2).

Postępy w biologii molekularnej oraz technice genetycznej pozwalają poznać nowe aspekty genetycznego uwarunkowania odstępu QT. Inżynieria genetyczna używając genomu myszy daje możliwość lepszego poznania mechanizmów molekularnych, które leżą u podłoża zaburzeń przewodzenia sercowego i depolaryzacji. Dzięki inżynierii genetycznej stworzono mysie modele o ściśle określonych mutacjach genowych. Naukowcom udało się stworzyć fenotypy z cechami zaburzeń elektrofizjologicznych występujących w chorobach ludzkich takich jak wrodzone wady serca, kardiomiopatie i zespoły LQT (3). Zaburzenia czynności kanałów jonowych spowodowane mutacjami genowymi są określane mianem kanałopatii (4).

Fizjologia kanałów jonowych

Spolaryzowana komórka sercowa posiada wewnątrz ładunek ujemny z przezbłonowym potencjałem od -80 do -100mV. Błona komórkowa w stanie spoczynku jest prawie nieprzepuszczalna dla jonów Na+ i zawiera pompę stymulowaną przez jony Na+ i K+.

Za pomocą energii z trójfosforanu adenozyny pompa wypycha Na+ z komórki, co odgrywa istotną rolę w uzyskaniu potencjału spoczynkowego. Jony Na+ występują w większej ilości poza komórką, natomiast wewnątrz komórki występuje względnie większa ilość jonów K+. Jednocześnie w stanie spoczynku ilość jonów Ca+ poza komórką znacznie przewyższa ilość jonów Ca+ wewnątrz komórki. Potencjał spoczynkowy serca jest wynikiem równowagi przepływu jonów Ca+ do i z komórki. Jony te w małej ilości nie są w stanie samodzielnie pobudzić mięśnia sercowego(5). Podczas depolaryzacji są aktywowane dwa prądy: jeden wewnętrzny – tak jak w kanale sodowym, drugi zewnętrzny – tak jak w kanale potasowym. Wewnętrzny korygujący prąd potasowy Ikr (Ikr-internal rectifier potassium current) jest ściśle regulowany w mięśniu sercowym. Jest on obniżony w niewydolności serca i stłumiony w zespole Andersena. Ikr jest niezbędny dla ustalenia elektrycznego fenotypu komorowego miocytu, charakteryzującego się szybką repolaryzacją i osiągnięciem potencjału spoczynkowego(6).

Mutacje genów powodujące kanałopatie

Do grudnia 2003r. zidentyfikowano co najmniej 7 różnych genów mających bezpośredni wpływ na kanały jonowe serca (7). Większość patologii jest wynikiem mutacji o charakterze autosomalno-dominującym. Dotyczy to na przykład genów KCNQ1 (gen kodujący kanału potasowego), HERG (human ether-a-go-go, ludzki gen ether-a-go-go), SCN5A (sodium channel gene – gen kodujący kanał sodowy), KCNE1 i KCNE2 (geny odpowiedzialne za mutacje kanału potasowego). Mutacje typu KCNQ1 i KCNE1 są jednocześnie odpowiedzialne za autosomalno-recesywny zespół Jervell-Lange-Nielsena – chorobę związaną ze znacznym wydłużeniem odstępu QT i neurogenną głuchotą. Genetyczne zróżnicowanie LQTS koresponduje z różnorodnością kanałów jonowych uczestniczących w powstaniu potencjału czynnościowego(13).

LQT1 (wariant 1 zespołu LQT)

KCNQ1 (wcześniej określany jako „KVLQT1”) zlokalizowany przez Keating i wsp. w chromosomie 11p15.5, jest genem zawierającym 16 egzonów i kodującym cząsteczkę alfa kanału sodowo-potasowego. Występuje on w wielu tkankach – w sercu, nerkach, w uchu wewnętrznym (co np. tłumaczy głuchotę w zespole Jervell-Lange-Neilsena), w łożysku, trzustce, ale nie w mięśniach szkieletowych, wątrobie czy mózgu (8). Elektrofizjologiczne badania potwierdzają, że KCNQ1 jest cząsteczką, która potrzebuje czasteczki beta, aby prawidłowo funkcjonować. Cząsteczka beta nazywa się minK lub KCNE1 i jest odpowiedzialna za zespół LQT5 (wariant 5 zespołu LQT).

LQT2 (wariant 2 zespołu LQT)

Spowodowany jest mutacją genu kanału potasowego HERG(human ether- a- go-go). Gen HERG zawiera 6 segmentów przezbłonowych. Został on zbadany przez Curran i wsp.(9). Autorzy wykazali jego związek z lokus LQT na chromosomie 7q35-36, oraz 6 mutacjami LQTS. Gen HERG koduje Ikr(10). Wykazano, że gen ten łączy się z podcząsteczką beta, co powoduje funkcjonowanie jego w sposób podobny jak w Iks (11).

W pracach przeprowadzonych w celu identyfikacji przyczyn genetycznego zespołu LQT u dziecka – z objawami wstępnymi aberracji genowej in utero – znaleziono uprzednio nie znaną mutację HERG typu zmiany sensu R752Q. Trzech bezobjawowych członków rodziny było heterozygotami dla R752Q, jeden z członków rodziny- proband – który miał częstoskurcz komorowy in utero – był homozygotą. Mutacja HERG, R752Q, jest związana z łagodnym fenotypem w stanie heterozygoty. W stanie homozygoty powoduje ona brak czynnościowego prądu Ikr, co doprowadza do głębokiego deficytu funkcji kanału HERG dając efekt „HERG nokaut” i powodując powstanie ciężkiego fenotypu (13). Nadmierna ekspresja HERG przyczynia się do zwiększenia Ikr ze znacznie skróconym czasem trwania potencjału czynnościowego APD (action potential duration), oraz przedłuża względny czas refrakcji (7). Powoduje to znaczące zmniejszenie zmienności czasu trwania APD w poszczególnych cyklach serca, oraz czyni z HERG potencjalny czynnik stabilizujący nadpobudliwość mięśnia sercowego w arytmiach typu wrodzonego LQTS oraz w niewydolności serca.

LQT3 (wariant 3 zespołu LQT)

Kanały Na+ to polipeptydy wbudowane w ścianę komórkową i składające się z dwóch podjednostek: alfa i beta. Gen SCN5A, mutacja którego powoduje LQT3, jest umiejscowiony na krótkim ramieniu chromosomu 3p21-24(SCN5A-LQT3) (13, 14). Gen ten koduje I_Na (prąd sodowy), który odpowiada za inicjację depolaryzacji. Mechanizm powstania LQT3 jest związany z wolnym prądem sodu utrzymującym się w fazie spoczynku. Jednak An i wsp. wykazali, że nie wszystkie mutacje w SCN5A są związane z tym prądem (15). Wei i wsp. zidentyfikowali mutację C-końcówki genu SCN5A, E1748K, która doprowadza do szybkiej inaktywacji cechującej się niskim utrzymującym się prądem podczas dłuższej depolaryzacji błony. Autorzy ci zasugerowali ponadto, że obecność większej ilości cząsteczek z ujemnym ładunkiem w C- końcówce nie spowodowała pogłębienia wad czynnościowych, co pokazuje, że to efekt allosteryczny, a nie bezpośredni, we wrotach kanałowych jest odpowiedzialny za dysfunkcję kanałów. Mutacje w SCN5A powiązano z co najmniej trzema nieprawidłowymi wariantami fenotypów: LQT3, zespółem Brugadów (Brs) i izolowaną chorobą przewodzenia serca isolated cardiac conduction disorder (ICCD). Do szybkiej inaktywacji kanału sodowego dochodzi w mechanizmie hinge lid, w którym inaktywująca cząsteczka zatyka pory, podczas gdy wolna inaktywacja z większym prawdopodobieństwem jest skutkiem zmiany konfiguracji poru kanałowego.Prawidłowe działanie tego mechanizmu jest konieczne dla normalnej czynności pobudliwych komórek. Przez to, że kanały sodowe odgrywają ważną rolę w takich tkankach jak mięśnie szkieletowe, układ nerwowy i mięsień sercowy, nawet najmniejsze odchylenia w procesie aktywacji mogą doprowadzić do okresowego paraliżu mięśni, migotania komór, LQTS oraz padaczki (16, 17).

LQT4 (wariant 4 zespołu LQT)

Zespół LQT4 jest wynikiem mutacji genu zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 4 (4q25-27).Mutacje w lokus tego genu powoduje rodzinnie występujący autosomalno dominujący zespół Romano-Ward, cechujący się wydłużonym odstępem QT w zapisie EKG z omdleniami i zagrożeniem nagłym zgonem. Gen zaś nie został dotąd wystarczająco zbadany(14).

LQT5 (wariant 5 zespołu LQT)

KCNE1 lub minK, odpowiedzialny za ten zespół, koduje krótkie białko z 130 aminokwasami oraz tylko jednym segmentem białka przezbłonowego. Gdy następuje koekspresja minK oraz KCNQ1 u ssaków lub komórek jajowych Xenopous Laevis, powstaje prąd potasowy, który jest podobny do wolno aktywującego się prądu potasowego Iks (delayed rectifier potassium current – opóźniony korygujący prąd potasowy) w komórce mięśnia sercowego(18, 19). MinK również uczestniczy w ekspresji prądu Ikr i można przypuszczać, że objawy kliniczne zespołu LQT5 mogą zostać zmodyfikowane różniącym się wpływem mutacji minK w genach KCNQ1 i HERG (20).

LQT6 (wariant 6 zespołu LQT)

Kolejny, szósty wariant zespołu wydłużonego QT jest wynikiem mutacji w genie MiRP1, który jest peptydem związanym z minK lub KCNE2 i jest nowo odkrytym genem kanału potasowego. MiRP1 jest zlokalizowany na chromosomie 21q22.1 blisko KCNE1 (minK) i ustawiony w przeciwległym kierunku. Te dwa geny jednakowe w 34% ich struktury, wydają się być związane poprzez duplikację genową oraz ewolucję dywergencyjną i są zlokalizowane na jednym egzonie. Białko kanałowe kodowane przez minK, występuje jako podjednostka beta i łączy się z HERG (LQT2), zmieniając jego funkcję i pozwalając na uaktywnienie prądu Ikr(21).

LQT7 (wariant 7 zespołu LQT)

Zespół Andersena (AS) jest rzadką chorobą odziedziczoną w trybie autosomalno-dominantnym cechującą się wydłużeniem odstępu QT, arytmią komorową i zaburzeniami rozwojowymi układu szkieletowego. Tristan-Firouzi i wsp. wykazali, że zespół ten jest wynikiem mutacji genu KCNJ2, który koduje kanał wewnętrzny Kir2.1, korygujący prądu potasowego (Ikr), i jest zlokalizowany na chromosomie 17q23. Za pomocą symulacji zmniejszenia funkcji kanału Kir2, stwierdzono odmienne, aniżeli w innych rodzajach LQTS, podłoże arytmii komorowej oraz brak nagłego zgonu u nosicieli mutowanego genu KCNJ2. Zatem zaproponowano aby zespół Andersena sklasyfikowano jako siódmy wariant LQTS (22).

Mechanizm spustowy

Wystąpienie objawów klinicznych LQTS jest prowokowane przez mechanizmy spustowe. Co najmniej trzy stany mogą powodować arytmię: stres fizyczny lub wysiłek z uwalnianiem neurogennych i krążących katecholamin oraz przyspieszeniem czynności serca, stres emocjonalny oraz sen w mechanizmie parasymptomatii. Inne możliwe mechanizmy to np. gorączka czy znieczulenie ogólne. Badania genotypu wrodzonego LQT wykazały, że dynamiczna odpowiedź repolaryzacji komorowej na stymulację przez układ współczulny różni się pomiędzy zespołami LQT1, LQT2 i LQT3 (23). Może to zależeć od występowania poszczególnych różniących się podatności na rozmaite mechanizmy spustowe genotypów. Przykładowo, dwa geny mutanty wyrażające mutację dzikiego typu i chorobę LQTS kanału potasowego w genach HERG i KCNE1 wykazują różne mechanizmy arytmogenne. Mutacja HERG zaburza regularność i stabilność elektrycznego rytmu serca nie zmieniając jego funkcji, natomiast mutacja KCNE1 powoduje znaczące opóźnienie w repolaryzacji. Te dwie mutacje typu dzikiego różnią się także w znacznym stopniu zdolnością stabilizacji potencjałów elektrycznych(24).

W analizie mutacji przy skriningu 262 nie spokrewnionych osobników zaobserwowano, że najczęściej występujące mutacje dotyczą genów HERG (45%) i KVLQT (42%), rzadziej KCNE1 (3%) i KCNE2 (2%). Natomiast najczęstszy rodzaj mutacji to mutacja typu zmiany sensu (72%) ze zmianą substytucji zasad, co powoduje zmianę właściwości kodonu. Następne to mutacje typu zmiany ramki odczytu (10%), delecje wewnątrzramowe, nonsensowe oraz w miejscu wycinania intronów (5-7% każda) (25). Badania u 13 rodzin japońskich z zespołem LQT2 wykazały heterogenność, czyniąc markery chromosomów 11p15.5 nieprzydatnymi w diagnostyce (26). Stwierdzono, że genotyp zespołu LQT ma wpływ na zwiększenie ryzyka występowania rodzaju utraty przytomności lub nagłego zgonu sercowego. Oporne arytmie częściej występują u osób z mutacjami genów powodujących zespoły LQT1 lub LQT2 niż u osób z mutacjami genu odpowiedzialnego za LQT3. Natomiast skumulowana śmiertelność była podobna niezależnie od genotypu i paradoksalnie, choć zaburzenia rytmu były rzadsze w LQT3, to jednak częściej doprowadzały do zgonu (27).

Stratyfikacja ryzyka

Mutacje genowe prowadzące do LQTS powodują znaczne zwiększenie ryzyka pojawienia się groźnego częstoskurczu komorowego oraz nagłego zgonu. Pomimo to, czas trwania odstępu QT w EKG nie jest w pełni wiarygodnym wskaźnikiem pozwalającym przewidzieć to ryzyko. Nagły zgon stwierdzano u nosicieli genów z mutacją LQTS nawet z normalnym QTc (28, 29). Według European Society of Cardiology, u podstaw stratyfikacji ryzyka leży wywiad o przebytej utracie przytomności, wystąpieniu torsades de pointes lub nagłego zatrzymania krążenia (30). W ocenie 647 chorych z 197 rodzin, u których wykazano obecność genotypu powodującego zespół LQT zaobserwowano, że pierwszy epizod sercowy stwierdzony w wieku poniżej 40 lat występuje rzadziej wśród pacjentów z LQT1 (30%) niż u osób z mutacjami LQT2 (46%) lub LQT3 (42%). Jeszcze szersza analiza wykazała, że lokalizacja mutacji oraz QTc, a nie płeć, były samodzielnymi czynnikami określającymi stopień ryzyka (31). Skrining genetyczny jest wskazany w świeżo wykrytych przypadkach LQTS. Strategia analizy mutacji powinna pokrywać cały kodujący obszar wszystkich genów LQTS z oceną identyfikowanych mutacji i uwzględnieniem danych rodzinnych i klinicznych (33). Jeżeli rozpoznanie jest znane, skrining genetyczny nie jest konieczny, ale pomocny, bo może ujawnić populację z podwyższonym ryzykiem, która mogłaby skorzystać z leczenia beta-blokerami. W przypadkach przebiegających z objawami klinicznymi leczenie takie jest nieodzowne (14).

Podsumowanie

Udokumentowana rola czynników genetycznych w powstawaniu groźnych komorowych zaburzeń rytmu i świadomość, że inżynieria genetyczna może być kluczem do opracowania metod prewencji zainicjowała badania nad znalezieniem leczenia korygującego zaburzenia kanałowe spowodowane mutacjami. Wiele leków niekardiologicznych wykazuje efekt wydłużający odstęp QT np. antybiotyki, preparaty antyhistaminowe, leki psychotropowe i inne. Leki te blokują kanały potasowe w kardiomiocytach i mogą w mechanizmie spustowym doprowadzić do złośliwej arytmii (33). Dotyczy to również wielu leków sercowych jak chinidyna. Współistnienie LQTS i chorób organicznych – takich jak marskość wątroby, kardiomiopatie oraz zaburzenia ze strony układu współczulnego – sygnalizuje konieczność prowadzenia dalszych badań klinicznych, które pozwolą w przyszłości na zmniejszenie ilości zgonów z powodu zespołu LQT.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Ultrasonografia w ginekologii i położnictwie

Diagnostyka różnicowa w dermatologii

100 rozpoznań Jama brzuszna

Piśmiennictwo

1. Jeffrey A. et al.: Genotype and severity of long QT syndrome. Drug metabolism and disposition. Kwiecień 2001 Tom 29, 574-579. 2. Davey P.: How to correct the QT interval for the effects of heart rate in clinical studies. J. Pharmacol Toxicol Methods. 2002 lipiec-sierpień; 48(1): 3-9. 3. Berul C.I.: Electrophysiologic phenotyping in genetically engineered mice. Physiol Genomics. 2003 May 13; 13(3): 207-16. 4. Roberts R., Brugada R.: Genetics and arrhythmias. Annu Rev Med 2003; 54: 257-67. E pub 2002 Aug 19. 5. Braunwald Eugene.: Disorders of myocardial function. Harrison”s Principles of Internal Med. 10^th ed. 1983. Vol 2: 1345. 6. Miake J. et al.: Functional role of inward rectifier current in heart probed by Kir2.1 overexpression and dominant-negative suppressionJ Clin Invest. 2003 May;111(10):1529-36. 7. Horie M.: Genetic background predisposing the drug induced long QT syndrome. Nippon Yakurigaku Zasshi. 2003 Jun;121(6):401-7. 8. Wang Q et al.: (1996) Positional cloning of a novel potassium channel gene: KVLQT1 cause cardiac arrhythmias. Nat Genet 12: 17-23 [Medline]. 9. Curran M.E. et al.: A molecular basis for cardiac arrhythmia: HERG mutations cause long QT syndrome.1995. Cell 80: 795-803 [Medline]. 10. Sanguinetti M.C. et al.: A mechanistic link between an inherited and an acquired cardiac arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel. 1995.Cell 81:299-307. 11. McDonald T.V. et al.: A MinK-HERG complex regulates the cardiac potassium current Ikr. 1997. Nature (Lond) 388: 289-292 [Medline]. 12. Johnson W.H. Jr et al.: Clinical, genetic and biophysical characterization of a homozygous HERG mutation causing severe neonatal long QT syndrome. Paediatric Res 2003 May; 53(5): 744-8. 13. Lupoglazoff J.M. et al.: Value of genetic testing in the management of the congenital long QT syndrome. Arch Mal Coeur Vaiss. 2003 May;96(5):539-47. 14. Georgijevic Milic L.: Molecular genetics in the hereditary form of the long QT syndrome. Med Pregl. 2000 Jan-Feb;53(1-2):51. 15. An R.H. et al.: (1998). Novel LQT-3 mutation affects Na+ channel activity through interactions between alpha- and beta 1-subunits. Circ Res 83:141-146. 16. Goldin A L.: Mechanisms of sodium channel inactivation. Curr Opin Neurobiol 2003 Jun;13(3):284-290. 17. Liu H.: Mutations in cardiac sodium channels: clinical implications. Am J Pharmacogenomics. 2003;3(3):173-9. 18. Barhanin J. et al.: KVLQT1 and IsK(minK) proteins associate to form the Iks cardiac potassium current.1996. Nature (Lond) 384:78-80[Medline]. 19. Sanguinetti M.C. et al.: Coassembly of KVLQT1 and minK(Isk) proteins to form cardiac Iks potassium channel.1996. Nature (London) 384;80-83 [Medline]. 20. Bianchi l. et al.: Cellular dysfunction of LQT5 – minK mutants: abnormalities of Iks, Ikr and trafficking in long QT syndrome. The Rammelcamp Center for Ed. and Research 1999 May. 21. Abbott G.W. et al.: MiRP1 forms Ikr potassium channels with HERG and is associated with cardiac arrhythmia. (1999) Cell 97: 175-187[Medline]. 22. Tristan-Firouzi et al.: Functional and clinical characterization of KCNJ2 mutations associated with LQT7 (Andersen syndrome). J Clin Inv. 2002 August 1; 110(3): 381-388. 23. Noda T. et al.: Gene-specific response of dynamic ventricular repolarisation to sympathetic stimulation in LQT1, LQT2 and LQT3 forms of congenital long QT syndrome. Eur Heart J. 2002 Jun;23(12):975-83. 24. Uta C. et al.: Distinct gene-specific mechanisms of arrhythmia revealed by cardiac gene transfer of two long QT disease genes, HERG and KCNE1. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001 April 24; 98 (9): 5335-5340. 25. Igor Splawski et al.: Spectrum of mutations in long QT syndrome genes. Circulation. 2000;102:1178. 26. Tanaka T. et al.: Genetic linkage analyses of Romano-Ward long QT syndrome (RWS) In 13 Japanese familie. Human Genetics. 94:380-384,1994. 27. Zaremba W. et al.: Influence of the genotype on the clinical course of the long-QT syndrome. New England J Med. 339:960-965, 1998. 28. Vincent G.M. et al.: N Engl. J. Med. (1992) 327, 846-52. [Pubmed]. 29. Roden D. et al.: Circulation 94, 1996-2012. [Pubmed]. 30. Priori S.G. et al.: Low penetrance in the long QT syndrome: clinical impact. Circulation, 1999; 99:529-533. 31. Silvia G. Priori et al.: The New Engl J of Med, Vol 348:1866-74, Nr 19, 2003-10-09. 32. Paulussen A. et al.: Mutation analysis in congenital Long QT Syndrome-a case with missense mutations in KCNQ1 and SCN5A. Genet Test. 2003 Spring: 7(1):57-61. 33. Viskin S. et al.: Long QT syndrome caused by non cardiac drugs. Prog Cardiovascular Dis. 2003 Mar-Apr; 45(5):415-27.

Medycyna Rodzinna 2/2004
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 2/2004:

- reklama -