© Borgis - Medycyna Rodzinna 3/2004, s. 109-112
Michał Dziewulski
Zastosowanie meloksikamu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów
Meloxicam and Its Value in the Treatment of Rheumatoid Arthritis
z Katedry i Kliniki Rehabilitacji Akademii Medycznej w Warszawie z Centrum Rehabilitacji im. prof. M. Weissa, Konstancin-Jeziorna
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jerzy E. Kiwerski
Summary
The publication has got the main goal to present therapeutic roles in treatment of Rheumatoid Arthritis with the use of selective blocker of the second cyclooxygenase (COX-2) – meloxicam. This drug has got various generic names and has been present on the Polish market for a long time. The work shows indications and contraindications for using maloxicam, its advantages and disadvantages. The theoretical material has been based on data present in the international literature during last couple of years.
Reumatoidalne Zapalenie Stawów (RZS), znane z literatury anglojęzycznej jako Rheumatoid Arthritis (RA), jest częstą przyczyną powodującą niesprawność w populacji krajów zachodnich. Roczną zachorowalność ocenia się na około 1% (1). RZS dotyka zarówno osoby młode jak i w wieku podeszłym i, według niektórych danych oszacowano, że w 1995 roku 15% amerykańskiej populacji cierpi z tego powodu lub schorzeń towarzyszących, prognozując na rok 2020 wzrost do 18% (2). Skutki ekonomiczne związane z RZS i towarzyszącymi jemu schorzeniami w samych Stanach Zjednoczonych pochłonęły w 1992 roku zawrotną sumę US $194.400 mln (2). RZS jest to przewlekły, postępujący proces zapalny, rozpoczynający się w błonie maziowej stawów, prowadzący do niszczenia tkanek stawowych, zniekształceń i upośledzenia czynności stawów. W przebiegu choroby może dojść do zmian w wielu układach i narządach – m.in. do zapalenia naczyń, błony naczyniowej oka, płuc.
Pomimo wieloletnich badań na całym świecie, nie udało się dotychczas jednoznacznie ustalić i poznać przyczyny RZS (3). Istotną rolę w zapoczątkowaniu procesu chorobowego przypisuje się predyspozycji genetycznej i zakażeniu wirusowemu. Żadna z wielu hipotez dotyczących związku występowania RZS i czynników dziedzicznych nie została jednak udowodniona. Od wielu lat podejmuje się próby znalezienia czynnika zakaźnego, który byłby odpowiedzialny za zapoczątkowanie i podsycanie procesu autoimmunizacji prowadzącego do zapalenia błony maziowej u chorych na RZS. Wśród metod leczniczych znajdują miejsce różnorodne środki farmakologiczne (niesterydowe leki przeciwzapalne, sterydy, leki immunosupresyjne, kolchicyna, leki zmniejszające stężenie kwasu moczowego, leki modyfikujące odczyn zapalny i inne), fizykoterapia, kinezyterapia, balneologia, psychoterapia oraz, w ostateczności, leczenie operacyjne.
Pomimo iż pewien odsetek chorych osiąga naturalną remisję objawów, tak nieleczone RZS postępuje, powodując niesprawność, a czasami nawet skutki śmiertelne. Od roku 1897, kiedy to po raz pierwszy wysyntetyzowano aspirynę, pochodne jej, zwane inaczej niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi, stały się lekiem z wyboru stosowanym w RZS (4). Wbrew różnorodnej budowie chemicznej leki te, nie tylko wykazują podobne działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne i przeciwgorączkowe, ale i te same objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego oraz nerek. Dokładne poznanie i zbadanie roli kompleksów cytokin w patogenezie RZS doprowadziło do wyprodukowania leków, których punktem uchwytu są owe cytokiny. Trzy biologiczne czynniki antycytokinowe (etanercept, infliximab i anakinra) są aktualnie dostępne w użyciu (1). W przyczynowym leczeniu RZS, przy zastosowaniu niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), również doszło do pewnego przełomu dzięki wprowadzeniu do powszechnego obrotu nowej klasy selektywnych oraz preferencyjnych inhibitorów drugiej cyklooksygenazy (COX-2). Leki te kontrolują w pewien sposób procesy zapalne toczące się w organizmie, zapewniając ulgę w cierpieniu przy stosunkowo niewielkiej toksyczności dla układu pokarmowego. Niesterydowe leki przeciwzapalne, które hamują tworzenie się prozapalnych prostaglandyn jako antagonistyczna reakcja cyklooksygenazy (COX), stosowane były w leczeniu RZS od setek, a może nawet od tysięcy, lat. Cyklooxygenaza (COX) oczyszczona i wyizolowana w 1976 r., a sklonowana w 1988 roku jest kluczowym enzymem w syntezie prostaglandyn (PGs) z kwasu arachidonowego (5). Kliniczne ich zastosowanie obarczone było jednak dużą ilością objawów niepożądanych. Przypomnieć warto, iż odkrycie dwóch izoform cyklooksygenaz (COX-1 i COX-2), na które to izoformy działają NLPZ, doprowadziło do wspomnianego przełomu w leczeniu. Miało to miejsce w 1991 roku, kiedy to kilkanaście laboratoriów jednocześnie określiło właściwy gen odpowiadający za aktywność COX i nazwano go COX-2. Wiadomo obecnie, że to właśnie hamowanie COX-2 odpowiada za pozytywne i oczekiwane rezultaty działania NLPZ (silne działanie przeciwzapalne), podczas gdy hamowanie COX-1 niesie za sobą większość skutków ubocznych ich działania (głównie toksyczne działanie na błonę śluzową przewodu pokarmowego) (2, 6, 7, 8, 9, 10, 11). Prostanoidy produkowane przez COX-1 odgrywają w organizmie rolę fizjologiczną taką jak: ochrona błony śluzowej żołądka, agregacja płytek krwi, homeostaza naczyniowa, kontrola nerkowej równowagi wodno-elektrolitowej i inne (12). Teoretycznie więc zakładając, idealnym lekiem jest preparat selektywnie lub przynajmniej preferencyjnie hamujący COX-2, dając w efekcie wyłącznie pożądany, silny efekt przeciwzapalny (COX-2) i brak wpływu na fizjologiczne procesy organiczne (COX-1).
Meloxicam należy do grupy selektywnych (bardziej dokładnie – preferencyjnych) inhibitorów COX-2. Tak jak piroxicam, meloxicam jest lekiem z rzędu oksykamów. Podobnie jak inne, klasyczne NLPZ, meloxicam zapewnia wyjątkowe działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe w porównaniu z innymi, konkurencyjnymi NLPZ (z grupy inhibitorów COX-1 – tzw. klasycznymi) jak diclofenac, ibuprofen, naproxen (13). Meloxicam jest lekiem efektywnym, co ujawnia się zwłaszcza w jego długofalowym działaniu przeciwbólowym i poprawiającym tzw. jakość życia (ang. Quality of life). Jest bardzo dobrze tolerowany. Przypadki działań ubocznych (perforacja ściany przewodu pokarmowego, owrzodzenia błony śluzowej, krwawienia, niestrawność, bóle brzucha, zaburzenia funkcji nerek) odnotowywane są rzadko w porównaniu z klasycznymi NLPZ (13). Meloxicam jest stosunkowo nowym lekiem niesterydowym przeciwzapalnym podawanym doustnie i oficjalnie zaakceptowanym w Stanach Zjednoczonych do leczenia choroby zwyrodnieniowej narządu ruchu, RZS, choroby Bechterewa oraz ostrych zespołów bólowych w przebiegu RZS (14). Wykazano w szeregu przeprowadzonych badań, że meloxicam preferencyjnie blokuje COX-2, szczególnie przy zastosowaniu najniższej dawki terapeutycznej, oraz że działa silnie przeciwzapalnie hamując syntezę prostanoidów w komórkach zapalnych. Jako preferencyjny inhibitor COX-2, powinien powodować lepszą tolerancję ze strony przewodu pokarmowego niż standardowe NLPZ. Inhibitory COX-2, z racji swego znaczenia w leczeniu RZS, uzyskały nawet miano aspiryny nowego tysiąclecia (15). W próbach klinicznych udowodniono, że meloxicam jest równie skuteczny jak piroxicam, diclofenac lub naproxen, powodując przy tym zdecydowanie mniej takich objawów jak: bóle żołądka i dwunastnicy, perforacje, zaparcia lub krwawienia z przewodu pokarmowego (14). Rinder i wsp. (16) udowodnili w swych randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych przez placebo próbach, na grupie 79 zdrowych dorosłych ochotnikach, efekty terapeutyczne meloxicamu (dawka 7,5 mg, 15 mg i 30 mg) z długo uwalnianą indometacyną (Indo-ER 75 mg na dobę). Badano czas krwawienia, tworzenie się tromboksanu oraz agregację płytek krwi. Meloxicam, co prawda, obniżał produkcję tromboxanu (77% po 6 godzinach, dawka 30 mg!) ale nie powodował, w żadnej podawanej dawce, znaczącego wydłużenia czasu krwawienia lub zahamowania agregacji płytek krwi. Dla porównania, indometacyna wyraźnie wydłużała czas krwawienia i hamowała agregację płytek przy podobnym obniżeniu poziomu tromboksanu. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania meloxicamu w RZS było przedmiotem innych badań przeprowadzonych w Chinach (17). Porównywano meloxicam z nabumetonem w podwójnie ślepych, randomizowanych, klinicznie kontrolowanych próbach. 120 pacjentom (59 versus 61) podawano doustnie meloxicam w dawce 15 mg i nabumeton w dawce 1000 mg przez 4 tygodnie, natomiast 41 pacjentom (20 versus 21) przez 8 tygodni. Oba leki polepszyły przebieg dolegliwości występujących z powodu RZS. Całkowita skuteczność meloxicamu była rzędu 69,5% i 95,0%: nabumetonu odpowiednio 67,2% i 90,5%, po 4 i 8 tygodniach terapii. Objawy uboczne zanotowano u 10,2% chorych, którym podawano meloxicam a u 18% chorych, którym podawano nabumeton. Inne badania przeprowadzano celem oceny meloxicamu w porównaniu do naproxenu (18). Były to randomizowane, kontrolowane, przeglądowe próby. Grupie 10 chorych na RZS podano meloxicam w dawce 7,5 mg oraz naproxen w dawce 500 mg, każdy lek przez okres 2 tygodni. Agregacja płytek była mniejsza, poziom tromboxanu mniej zahamowany, a czas krwawienia dłuższy po meloxicamie niż po naproxenie (niepreferencyjnym NLPZ). Warto wspomnieć jak odnosi się meloxicam do powszechnie stosowanego diclofenacu. Furst i wsp. przeprowadzili 12-tygodniowe, wieloośrodkowe, podwójnie ślepe próby porównawcze dotyczące meloxicamu, diclofenacu i placebo (19). W sumie leczono grupę 894 chorych na RZS młodych ludzi. W wynikach otrzymano, że meloxicam w dawce 7,5 mg i 22,5 mg jest znacząco lepszy niż placebo we wszystkich kryteriach oceny. Diclofenac 150 mg był lepszy niż placebo, ale tylko w dwóch na pięć kryteriach. Objawy niepożądane były podobne w przypadku obu preparatów. W innym, na dużą skalę badaniu (Badanie Mellisa, podwójnie ślepa próba, randomizowana, trwająca 28 dni, grupa chorych ponad 9 tys.) udowodniono, że meloxicam podawany w dawce 7,5 mg powoduje statystycznie mniejszą toksyczność przewodu pokarmowego, mniej niestrawności, bólów brzucha, wymiotów, nudności, biegunek niż diclofenac (100 mg), przy podobnej redukcji objawów bólowych (20). Podobnie miały się porównania z naproxenem i piroxicamem, w innych, podobnych próbach (20).
Również w Polsce oceniano skuteczność i tolerancję meloxicamu w leczeniu RZS. Dwóch lekarzy (L. Szczepański i M. Piotrowski, (21)) dokonali wnikliwej oceny preparatu movalis (Meloxicam) w grupie 78 chorych leczonych dawką 7,5 mg dziennie. Czas obserwacji wynosił 8 tygodni. W 4 przypadkach próbę przerwano z powodu objawów niepożądanych. W opinii pacjentów wyniki leczenia były bardzo dobre lub co najmniej dobre (58,6% ankietowanych). Dla porównania, wcześniej podawany diclofenac i nabumeton oceniony był pozytywnie wśród 55% ankietowanych. Podczas całego okresu stosowania preparatu meloxicam obserwowano istotnie mniejszą sztywność poranną i mniejsze dolegliwości bólowe.
Meloxicam jest preparatem stosowanym głównie w formie doustnej. Jest tak między innymi dlatego, że nie wykazano jego większej skuteczności i lepszej tolerancji w formie domięśniowych iniekcji. Combe i wsp. udowodnili to w próbach przeprowadzonych w grupie 346 chorych na RZS ochotnikach (22).
Warto wspomnieć o możliwości stosowania meloxicamu u dzieci w przypadkach młodzieńczej lub dziecięcej formy RZS. Leczenie RZS u dzieci i młodzieży ulega szybkiej progresji (23). Młodzi ludzie, stosujący klasyczne NLPZ z powodu RZS, również jak dorośli cierpią z powodu dolegliwości gastrycznych (około 50% dzieci). Foeldvari i wsp. wykazali możliwość stosowania meloxicamu, przy uzyskaniu pozytywnych efektów terapeutycznych i bezpieczeństwa stosowania (wskazana dawka- zawiesina, 0,25 mg/kg masy ciała, raz na dobę) (24). Można go stosować długotrwale. Potwierdzają to inni autorzy (25), określając stosowanie selektywnych NLPZ jako leczenie pierwszego rzutu, gdzie nawet okres półtrwania jest taki sam jak u dorosłych.
Meloxicam może być stosowany również w terapii RZS wśród psów, najlepiej podawany w dawce 0,1 lub 0,5 mg/kg masy ciała (26).
Zalety stosowania meloxicamu, preferencyjnego inhibitora COX-1, leku dostępnego na polskim rynku pod nazwą meloksam po bardzo przystępnej cenie, docenili liczni inni autorzy z całego świata, wskazując na dużą efektywność działania i bezpieczeństwo stosowania w RZS (27-42).
Piśmiennictwo
1. Saravanan V, Hamilton J.: Advances in the treatment of rheumatoid arthritis: Old versus new therapies. Expert-Opinion-on-Pharmacotherapy. 2002, 3(7):845-856. 2.Jackson C.G.: Therapeutic potential of COX-2 inhibitors in arthritis: Expert-Opinion-on-Investigational-Drugs. 2001, 10(7):1317-1325. 3.Zimmermann-Górska.: Choroby reumatyczne, podręcznik dla lekarzy i studentów, Wyd. PZWL, Warszawa 2000, str. 157-175. 4.Botting J.H.: Nonsteroidal antiinflammatory agents. Drugs-of-Today. 1999, 35(4-5):225-235. 5.Vane J.R., et al.: Cyclooxygenases 1 and 2. Annual-Review-of-Pharmacology-and-Toxicology. 1998, 38(-):97-120. 6.Bolten W.W.: Scientific rationale for specifpc inhibition of COX-2. Journal-of-Rheumatology. 1998, 25(Suppl.51):2-7. 7.Jackson LM, Hawkey CJ.: COX-2 selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs: Do they offer any advantages? Drugs. 2000, 59(6):1207-1216. 8.Kaplan-Machlis B, Klostermeyer BS.: The cyclooxygenase-2 inhibitors: Safety and effectiveness. Annals-of-Pharmacotherapy. 1999, 33(9):979-988. 9.Fung H.B, Kirschenbaum H.L.: Selective cyclooksygenaze-2 inhibitors for the treatment of arthritis. Clinical-Therapeutics. 1999, 21(7):1131-1157. 10.Emery P.: Clinical aspects of COX-2 inhibitors. Drugs-of-Today. 1999, 35(4-5):267-274. 11.Ledro-Cano D., et al.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 selectivity in gastroenterology. Revista-Espanola-de-Enfermedades-Digestivas. 1999, 91(4):305-309. 12.Blain H., et al.: Non-steroidal anti-inflammatory drugs with selective inhibitory activity on cyclooxygenase 2. Interest and future prospects. Revue-de-Medecine-Interne. 2000, 21(11):978-988. 13.Fendrich Z.: Selective COX-2 inhibitor-Meloxicam: Survey of pharmacological properties and clinical experiences. Prakticky-Lekar. 1999, 79(1):36-40. 14.Fleischmann R., et al.: Expert-Opinion-on-Pharmacotherapy. 2000 OCT 01, 3(10):1501-1512. 15.Buttar N.S, Wang K.K.: The "aspirin" of a new millenium: Cyclooxygenase-2 inhibitors. Mayo-Clinic-Proceedings. 2000, 75(10):1027-1038. 16.Rinder H.M., et al.: Effects of meloxicam on platelet function in healthy adults: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Journal-of-Clinical-Pharmacology. 2002, 42(8):881-886. 17.Xu J.H., et al.: A double-blind, randomized controlled clinical study of meloxicam and nabumeton in the treatment of rheumatoid arthritis. Chinese-Pharmaceutical-Journal. 2002, 37(4):310-312. 18.Knijff-Dutmer E.A.J., et al.: Platelet function is inhibited by non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs but not by cyclooxygenase-2-selective inhIBITors in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2002, 41(4):458-461. 19.Furst D.E., et al.: Dose response and safety study of meloxicam up to 22.5 mg daily in rheumatoid arthritis: A 12 week multicenter, double blind, dose response study versus placebo and diclofenac. Journal-of-Rheumatology. 2002, 29(3):436-446. 20.Furst D.E.: Meloxicam: Selective COX-2 inhibition in clinical practice. Seminars-in-Arthritis-and-Rheumatism. 1997, 26(6 Suppl. 1):21-27. 21.Szczepański L., i wsp.: Ocena wartości preparatu Movalis (Meloksykam) w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i choroby zwyrodnieniowej. Reumatologia.1999, 37(1):76-81. 22.Furst D.E.: Meloxicam: Selective COX-2 inhibition in clinical practice. Seminars-in-Arthritis-and-Rheumatism. 1997, 26(6 Suppl. 1):21-27. 23.Combe B., et al.: Comparison of intramuscular and oral meloxicam in rheumatoid arthritis patients. Inflammation-Research. 2001, 50 (Suppl.1):S10-S16. 24.Cron R.Q.: Current treatment for chronic arthritis in childchood. Current-Opinion-in-Pediatrics. 2002, 14(6):684-687. 25.Foeldvari I., et al.: High response rate in the phase I/II study of meloxicam in juvenile rheumatoid arthritis. Journal-of-Rheumatology. 2002, 29(5):1079-1083. 26.Litalien C, Jacqz-Aigrain E.: Risks and benefits of non-steroidal anti-inflammatory drugs in children: A comparison with paracetamol. Paediatric-Drugs. 2001, 3(11):817-858. 27.Cross A.R., et al.: Kinetic gait analysis assessment of meloxicam efficacy in a sodium urate-induced synovitis model in dogs. American-Journal-of-Veterinary-Research. 1997, 58(6):626-631. 28.Deviere J.: Do selective cyclo-oxygenase inhibitors eliminate the adverse events associated with nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy? European-Journal-of-Gastroenterology-and-Hepatology. 2002 Sept 01, 14(Suppl.1):S29-S33. 29.Rainsrord K.D.: The ever-emerging anti-inflammatories. Have there been any real advances? Journal-of-Physiology-Paris. 2001, 95(1-6):11-19. 30.Oviedo J.A, Wolfe M.M.: Clinical potential of cyclo-oxygenase-2 inhibitors. BioDrugs. 2001, 15(9):563-572. 31.Wildy K.S, Wasko M.C.M.: Current concepts regarding pharmacologic treatment of rheumatoid and osteoarthritis. Hand-Clinics. 2001, 17(2):321-338. 32.Degner F, Richardson B.: Review of gastrointestinal tolerability and safety of Meloxicam. Inflammopharmacology. 2001, 9(1-2):71-80. 33.Vasoo S, Ng S.C.: New cyclooxygenase inhibitors. Annals-of-the-Academy-of-Medicine-Singapore. 2001, 30(2):164-169. 34.Berger R.G.: Intelligent use of NSAIDs-Where do we stand? Expert-Opinion-on-Pharmacotherapy. 2001, 2(1):19-30. 35.Hanft G., et al.: Meloxicam oral suspension: A treatment alternative to solid meloxicam formulations. Inflammation-Research. 2001, 50(Suppl.1):S35-S37. 36.Steinmeyer J.: Pharmacological Basis for therapy and inflammation with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arthritis-Research. 2000, 2(5):379-385. 37.Lanas A, et al.: Clinical strategy for patients requiring non-steroidal antiinflammatory drugs: Role of ciclooxygenase-2 inhibitors. Gastroenterologia-y-Hepatologia. 2001, 24(1):22-36. 38.Simon L.S.: Cyclooxygenase-2 inhibitors: What role in arthritis? Drug-Benefit-Trends. 2000, 12(Suppl.C):17-26. 39.Schuna A.A, Megeff C.: New drugs for the treatment of rheumatoid arthritis. American-Journal-of-Health-System-Pharmacy. 2000 FEB 01, 57(3):225-237. 40.Feldman M, McMahon A.T.: Do cyclooxygenase-2 inhibitors provide benefits similar to those of traditional nonsteroidal antiinflammatory drugs, with less gastrointestinal toxicity?Annals-of-Internal-Medicine. 2000, 132(2):134-143. 41.Cryer B.: Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastrointestinal toxity. Current-Opinion-in-Gastroenterology. 1999, 15(6):473-480. 42.Schattenkircher M.: Meloxicam: A selective COX-2 inhibitor non-steroidal anti-inflammatory drug. Expert-Opinion-on-Investigational-Drugs. 1997, 6(3):321-334. 43.Lemmel E.M., et al.: Effecacy and safety of meloxicam in patients with rheumatoid arthritis. Journal-of-Rheumatology. 1997, 24(2):282-290.
Medycyna Rodzinna 3/2004
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna