Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 12/2015, s. 858-861
*Aleksandra Kruszyńska, Jadwiga Słowińska-Srzednicka
Parathormon i aldosteron a ryzyko chorób układu sercowo-naczyniowego
Parathyroid hormone and aldosterone and the risk of coronary-vascular diseases
Klinika Endokrynologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Szpital Bielański, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Wojciech Zgliczyński
Streszczenie
Schorzenia przebiegające z podwyższonym stężeniem parathormonu (PTH), w tym pierwotna nadczynność przytarczyc (PNP), wiążą się z powikłaniami ze strony układu sercowo-naczyniowego (CVD) takimi jak: nadciśnienie tętnicze, przerost lewej komory serca, miażdżyca tętnic. W hiperaldosteronizmie wykazano także patologiczne zmiany w układzie sercowo-naczyniowym i powikłania zwiększające śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Stwierdzono także zależność między wysokim prawidłowym stężeniem aldosteronu a częstością CVD i śmiertelnością z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną serca. W ostatnich latach opisano współzależność pomiędzy stężeniem aldosteronu i parathormonu. Farmakologiczne hamowanie aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron, poprzez powszechnie stosowane leki u pacjentów z obciążeniami kardiologicznymi, skutkuje obniżeniem stężeń nie tylko aldosteronu, ale też PTH. Leki wpływające na obniżenie stężenia PTH i aldosteronu mogą w istotny sposób redukować ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych poprzez wpływ na szereg niekorzystnych mechanizmów. Jednym z nich jest proces wapnienia tętnic, w wyniku którego zmniejsza się elastyczność ścian tętnic, co znacznie pogarsza przebieg miażdżycy i przyspiesza występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Summary
Diseases in which parathyroid hormone (PTH) level is elevated, like primary hyperparathyroidism, exhibit a connection with pathology of the cardiovascular (CV) system: arterial hypertension, left ventricular hypertrophy and atherosclerosis. In hyperaldosteronism there are also cardiovascular complications which increase CV mortality. It is known that normal high aldosterone level exhibit a connection with cardiovascular diseases (CVD) and with mortality in patients with coronary artery disease. There is a correlation between levels of parathyroid hormone and aldosterone, while pharmacological inhibition of renin-angiotensin-aldosterone system – using commonly prescribed medicaments in patients with cardiovascular diseases – results in lowering of levels of not only aldosterone but also PTH. Medications with influence on lowering of PTH and aldosterone levels may also significantly reduce the risk of cardiovascular complications. One of them is through having influence on the mechanism of artery calcification, which is connected with arterial stiffness and more severe atherosclerosis and increases the risk of cardiovascular events.
Parathormon czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego
Parathormon (PTH) jest polipeptydowym hormonem wydzielanym przez przytarczyce, jego zasadnicze działanie wiąże się z regulacją gospodarki wapniowo-fosforanowej. Pierwotna nadczynność przytarczyc (PNP) jest patologią, w której autonomicznie wydzielany w nadmiarze PTH powoduje hiperkalcemię i hipofosfatemię. Schorzenia układu sercowo-naczyniowego (ang. coronary-vascular diseases – CVD) występują u około 40% chorych na PNP. Nadmiar PTH występuje także we wtórnej i trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc w przewlekłej chorobie nerek (tab. 1). Wśród objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego u chorych z PNP stwierdzano: nadciśnienie tętnicze, przerost lewej komory serca, miażdżycę tętnic, być może również większa jest częstość choroby niedokrwiennej serca. Opisuje się także zwapnienia miokardium i zastawek serca oraz kalcyfikację naczyń tętniczych, w tym tętnic wieńcowych u chorych z PNP, co dodatkowo sprzyja miażdżycy i występowaniu epizodów sercowo-naczyniowych. W badaniu Vaidya i wsp. wykazano, że osoby z nadciśnieniem tętniczym (NT) statystycznie częściej rozwijają PNP, szczególnie jeśli w leczeniu NT stosowany jest furosemid (1). Wpływ PTH na układ sercowo-naczyniowy przedstawiono w tabeli 2. Kalcyfikacja tętnic wynika z odkładania w błonie wewnętrznej lub środkowej soli wapnia (hydroksyapatytu, bruszytu lub wedelitu). Jest to proces zbliżony do kościotworzenia – w ścianie naczyń z komórek mięśni gładkich naczyń i komórek macierzy powstają osteoblasty. Następuje kalcyfikacja blaszek miażdżycowych, zmniejszenie elastyczności ścian tętnic, co znacznie pogarsza przebieg miażdżycy i przyspiesza występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych. Modelowym przykładem patologii, w której dochodzi do nadmiernego wydzielania PTH, jest przewlekła choroba nerek. Wiadomo, że obniżenie GFR o 30% zwiększa ryzyko chorób sercowo-naczyniowych o 30% oraz że w niewydolności nerek ryzyko śmierci z powodu zmian sercowo-naczyniowych zwiększa się dziesięciokrotnie. W przewlekłej chorobie nerek stwierdza się kalcyfikację tętnic wieńcowych, obwodowych i zastawek serca, także u chorych w młodym wieku, którzy są dializowani (2). Podawanie leków obniżających stężenia wapnia i fosforu spowalnia proces kalcyfikacji naczyń.
Tabela 1. Przyczyny nadmiernego wydzielania PTH.
Pierwotna nadczynność przytarczycInne stany przebiegające z nadmiernym wydzielaniem PTH
– Gruczolak przytarczyc
– Ektopowe gruczolaki przytarczyc
– Rozrost przytarczyc
– Rak przytarczyc
– Zespoły MEN, HPT-JT, FIH
– Przewlekła choroba nerek
– Niedobór witaminy D
– Nowotwory wydzielające PTHrP
– Ektopowe wydzielanie PTH
Tabela 2. Wpływ PTH na układ sercowo-naczyniowy.
– „Calcium overload” kardiomiocytów i mitochondriów
– Zwapnienia w tętnicach wieńcowych i mięśniu sercowym
– Hipertrofia kardiomiocytów
– Kalcyfikacja zastawek serca
– Nadciśnienie tętnicze
– Przerost lewej komory
– Obniżenie frakcji wyrzutowej (FE)
– Zaburzenia elektryczne serca
W badaniu The ICELAND-MI Substudy of AGES-Reykjavik (3) wykazano związek pomiędzy wysokim stężeniem PTH a zwiększoną masą lewej komory serca i obniżeniem funkcji skurczowej. Wykazano potencjalny udział PTH w procesach remodelingu serca. U osób z podwyższonym stężeniem PTH opisano zwiększoną śmiertelność z powodu incydentów sercowo-naczyniowych, a skuteczne leczenie operacyjne chorych z PNP doprowadza do regresji przerostu lewej komory serca i zmniejsza częstość kalcyfikacji zastawek serca (4). Wysuwane są postulaty, aby uznać stężenie PTH za wskaźnik prognostyczny ryzyka zgonu.
Aldosteron czynnikiem ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego
Aldosteron jest hormonem mineralokortykoidowym, powstaje w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy pod wpływem przede wszystkim angiotensyny II i ACTH; istotnym czynnikiem regulującym syntezę aldosteronu jest także stężenie potasu. Receptory dla aldosteronu znajdują się w wielu tkankach, przede wszystkim w naczyniach krwionośnych, sercu, mózgu, ale też w nerkach, jelicie grubym czy śliniankach. Szlak syntezy aldosteronu przedstawiono na rycinie 1. Ponieważ renina jest niezbędna do przekształcenia angiotensynogenu do angiotensyny, stąd też wiele czynników jak np. stężenie potasu, sodu czy szereg leków mających wpływ na reninę pośrednio wpływa na syntezę lub działanie aldosteronu. Nadmiar aldosteronu (hiperaldosteronizm) wiąże się z nadciśnieniem tętniczym i hipokaliemią; wyróżniamy hiperaldosteronizm pierwotny, który występuje rzadko, oraz hiperaldosteronizm wtórny (tab. 3). Wpływ hiperaldosteronizmu na wzrost ryzyka chorób metabolicznych, układu sercowo-naczyniowego i nagłych zgonów wykazano w wielu badaniach, mechanizmy niekorzystnego działania aldosteronu i choroby powiązane z hiperaldosteronizmem przedstawiono w tabeli 4. Wykazano także zależność między wysokim prawidłowym stężeniem aldosteronu a częstością i śmiertelnością z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów ze stabilną chorobą niedokrwienną serca (5).
Ryc. 1. Szlak syntezy aldosteronu.
Tabela 3. Przyczyny hiperaldosteronizmu.
Hiperaldosteronizm pierwotnyHiperaldosteronizm wtórny
(najczęstsze stany kliniczne)
– Gruczolak nadnercza
– Obustronny przerost kory nadnerczy
– Jednostronny przerost kory nadnerczy
– Rodzinny hiperaldosteronizm typu I, II i III
– Rak nadnerczy wydzielający aldosteron
– Ektopowe wytwarzanie aldosteronu przez nowotwór, np. rak jajnika, rak nerki
– Niewydolność serca, zawał serca
– Hipowolemia
– Marskość wątroby
– Zespół nerczycowy
– Leki przeczyszczające i moczopędne
– Faza przyspieszona nadciśnienia tętniczego
– Nadciśnienie w zwężeniu tętnicy nerkowej
Tabela 4. Bezpośredni i pośredni wpływ aldosteronu na układ sercowo-naczyniowy.
ALDOSTERON:
Włóknienie mięśnia sercowego i drobnych naczyńNadciśnienie tętniczeInsulinooporność
Obniżenie NOZawał mięśnia sercaCukrzyca typu 2
Pogrubienie intima mediaZaburzenia rytmu serca
Migotanie przedsionków
Zespół metaboliczny
Dysfunkcja śródbłonkaChoroba niedokrwienna sercaUszkodzenie nerek
Wzrost Il-6Niewydolność serca Przerost komory lewejNasilenie procesów zapalnych
Zwiększenie czynników wzrostowychUdar mózguWzrost ryzyka nagłego zgonu
W badaniu RALES (Randomised Aldactone Evaluation Study) (6), w którym porównywano spironolakton vs placebo u chorych z ciężką niewydolnością serca, wykazano, że dołączenie do standardowej terapii spironolaktonu powoduje zmniejszenie śmiertelności o 30%. Z kolei w badaniu EPHESUS (Eplerenon Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study) wykazano 15% zmniejszenie śmiertelności ogólnej i 21% zmniejszenie liczby zgonów nagłych u pacjentów z zawałem serca po dołączeniu do standardowej terapii eplerenonu.
Powiązanie pomiędzy aldosteronem i PTH
U pacjentów z PNP wykazano zwiększone stężenia aldosteronu, z kolei u osób z hiperaldosteronizmem stwierdzano wysokie stężenia PTH i zmniejszoną masę kostną, a skuteczne leczenie aldosteronizmu powodowało poprawę w zakresie densyjności kości. Skuteczna adrenalektomia u chorych z zespołem Conna skutkowała obniżeniem stężeń PTH. Jak wykazano w prospektywnym badaniu MESA (The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) (7) wysokie stężenie aldosteronu (> 19,66 ng/ml) wiąże się z wysokim stężeniem PTH oraz nieleczone nadciśnienie tętnicze kojarzy się z podwyższonym stężeniem PTH. W populacji północnych Niemiec wykazano związek wysokiego wskaźnika ARR (aldosteron/renina) z wysokimi stężeniami PTH (8). Podwyższone stężenia PTH stwierdzano w aldosteronizmie pierwotnym, ale nie we wtórnym. Obniżenie PTH u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym leczonych farmakologicznie występuje w przypadku stosowania leków wpływających na układ RAA, nie obserwowano takiego efektu, gdy stosowano leki hipotensyjne z innych grup. Stwierdzono także, że u pacjentów z podwyższonym zarówno aldosteronem, jak i PTH nadciśnienie tętnicze obserwuje się u ponad 70% chorych, w porównaniu do ok. 30% w grupie z najniższymi stężeniami aldosteronu i PTH (7).
W badaniu MESA wykazano także (7), że leki blokujące receptory mineralokortykoidowe lub wpływające na układ RAA powodują obniżenie PTH; takie działanie wykazano m.in. dla kaptoprilu i spironolaktonu. Prawdopodobny mechanizm tego zjawiska jest związany z faktem występowania w przytarczycach receptorów dla angiotensyny oraz receptorów mineralokortykoidowych. Wykazano także, że leczenie spironolaktonem zmniejsza ryzyko złamań kości u mężczyzn i obniża poziom PTH. Obecnie prowadzone są kolejne badania dotyczące tych zależności: badanie RAAS-PARC (Renin-Angiotensin-Aldosterone System and PARathyroid Control Study) oraz EPATH (Effects of Eplerenone in patients with Primary HyperPAraTHyroidism). W wieloośrodkowych badaniach u chorych dializowanych z wtórną nadczynnością przytarczyc wykazano pozytywny wpływ cinakalcetu, czyli kalcymimetyku II generacji, który powoduje zmianę konformacji domeny pozakomórkowej receptora wapniowego, na obniżenie stężenia PTH, ale także na zmniejszenie częstości hospitalizacji i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Zjawisko to tłumaczy się wpływem cinakalcetu na powstawanie zwapnień w naczyniach (2).
Podsumowanie
Podwyższone stężenie aldosteronu i PTH sprzyja występowaniu zmian w układzie sercowo-naczyniowym. Istnieje współzależność pomiędzy stężeniem aldosteronu i parathormonu, a farmakologiczne hamowanie aktywności układu RAA obniża stężenie aldosteronu i PTH. Leki wpływające na obniżenie stężenia PTH i aldosteronu mogą w istotny sposób redukować ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, także poprzez wpływ na proces wapnienia tętnic.
Piśmiennictwo
1. Vaidya A, Curhan GC, Paik JM et al.: Hypertension, Antihypertensive Medications, and Risk of Incident Primary Hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100(6): 2396-2404.
2. Żelaźnicka M, Kocełak P, Olszanecka-Glinianowicz M, Chudek J: Cinacalcet therapy and cardiovascular risk in hemodialysis patients. Postępy Hig Med Dosw (Online) 2012; 66: 722-729.
3. van Ballegooijen AJ, Visser M, Cotch MF et al.: Serum vitamin D and parathyroid hormone in relation to cardiac structure and function: the ICELAND-MI substudy of AGES-Reykjavik. J Clin Endocrinol Metab 2013; 98(6): 2544-2552.
4. Stefenelli T, Abela C, Frank H et al.: Cardiac abnormalities in patients with primary hyperparathyroidism: implications for follow-up. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82(1): 106-112.
5. Hillaert MA, Lentjes EG, Kemperman H et al.: Aldosterone, atherosclerosis and vascular events in patients with stable coronary artery disease. Int J Cardiol 2013; 167(5): 1929-1935.
6. Pitt B, Zannad F, Remme WJ et al.: The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341(10): 709-717.
7. Brown J, de Boer IH, Robinson-Cohen C et al.: Aldosterone, parathyroid hormone, and the use of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors: the multi-ethnic study of atherosclerosis. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100(2): 490-499.
8. Fischer E, Hannemann A, Rettig R et al.: A high aldosterone to renin ratio is associated with high serum parathyroid hormone concentrations in the general population. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99(3): 965-971.
otrzymano: 2015-10-30
zaakceptowano do druku: 2015-11-23

Adres do korespondencji:
*Aleksandra Kruszyńska
Klinika Endokrynologii CMKP Szpital Bielański
ul. Cegłowska 80, 01-809 Warszawa
tel. + 48 (22) 834-31-31
akruszynska@cmkp.edu.pl

Postępy Nauk Medycznych 12/2015
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych