© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 1/2016, s. 4-10
*Anna Kempisty, Jan Kuś
Co oznacza dodatni wynik odczynu tuberkulinowego u chorych na sarkoidozę? – dylematy klinicysty
What does positive tuberculin skin test mean in sarcoidosis patients? – clinician’s dilemmas
I Klinika Chorób Płuc, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jan Kuś
Streszczenie
Wstęp. U chorych na sarkoidozę obserwuje się częściowe lub całkowite osłabienie reaktywności po śródskórnym podaniu tuberkuliny, co wyraża się u większości chorych ujemnym wynikiem odczynu tuberkulinowego (OT). U niektórych chorych na sarkoidozę nie stwierdza się upośledzonej reakcji na tuberkulinę. Przyczyny tego zjawiska nie są jasne.
Cel pracy. Celem pracy była ocena częstości występowania dodatniego OT u chorych na sarkoidozę wielokrotnie w przeszłości szczepionych przeciwko gruźlicy. Na podstawie uzyskanych wyników dyskutowano problemy w interpretacji dodatniego wyniku OT w tej grupie chorych w kontekście wybranych parametrów demograficznych i klinicznych.
Materiał i metody. W badaniu uczestniczyło 151 chorych na sarkoidozę, w wieku 38 ± 10,3 roku, nigdy nieleczonych. OT wykonano techniką Mantoux z zastosowaniem 2 j tuberkuliny PPD RT 23. Wyniki OT w zależności od wybranych parametrów demograficznych i klinicznych analizowano dla 3 punktów odcięcia dla wyniku dodatniego: ≥ 5 mm, ≥ 10 mm, ≥ 15 mm.
Wyniki. Odsetek dodatnich wyników OT wynosił 21,8, 10,6 oraz 6%, odpowiednio dla punktów odcięcia: ≥ 5 mm, ≥ 10 mm, ≥ 15 mm. Chorzy z dodatnim wynikiem OT byli młodsi od tych z ujemnym wynikiem OT, ale różnica nie osiągnęła istotności statystycznej. Dla punktu odcięcia 5 mm i więcej wykazano zależność istotną statystycznie pomiędzy dodatnim wynikiem OT a płcią, stadium sarkoidozy, obecnością zespołu Löfgrena. Nie wykazano zależności pomiędzy wynikiem OT a czasem trwania sarkoidozy i wywiadem ekspozycji na gruźlicę dla żadnego punktu odcięcia.
Wnioski. Dylematy interpretacyjne dodatnich wyników OT uzasadniają potrzebę oceny tej grupy chorych za pomocą bardziej swoistych dla zakażenia prątkiem gruźlicy testów.
Summary
Introduction. There is tuberculin anergy in sarcoidosis, and most patients have negative tuberculin skin test (TST). There is a group of sarcoidosis patients with positive TST. The mechanism of this phenomenon is not clear.
Aim. The aim of this study was to asses the rate of positive tuberculin skin test in sarcoidosis patients formerly BCG vaccinated. Difficulties in interpretation of positive TST results were discussed.
Material and methods. 151 patients, mean age 38 ± 10.3, treatment naive, with newly diagnosed pulmonary sarcoidosis were enrolled in this study. TST was done according to the Mantoux technique with 2 IU of PPD RT 23 . Relationship between TST results (cut off 5, 10, 15 mm) and selected demographic data and clinical parameters of sarcoidosis were analysed.
Results. Positive TST rate was 21.8, 10.6 and 6% for cut off 5, 10, 15 mm, respectively. The group with positive TST results was younger compared to the group with negative TST results, however the difference was no statistically significant. For cut off 5 mm and more, there was statistically significant relationship between TST result and gender, and sarcoidosis parameters such as the radiologic stage, the presence of Löfgren’s syndrome. There was no statistically significant relationship between TST results and duration of sarcoidosis and exposure to tuberculosis, for any cut off.
Conclusions. Because of interpretation dilemmas of positive skin test results in sarcoidosis patients, more specific tests for M. tuberculosis infection should be used.
Wstęp
U chorych na sarkoidozę obserwuje się częściowe lub całkowite osłabienie reaktywności po śródskórnym podaniu tuberkuliny. Mechanizm skórnej anergii tuberkulinowej w sarkoidozie nie jest do końca poznany. Najczęściej przypisywany jest zjawisku przesunięcia puli limfocytów T CD4+ do miejsc ziarniniakowego zapalenia. Wydzielają one w miejscach swej koncentracji limfokiny, powodujące chemotaksję komórek jednojądrzastych (monocyty, makrofagi) w tym samym kierunku. Konsekwencją tej migracji jest względny niedobór CD4+ we krwi obwodowej i proporcjonalnie zwiększenie liczby CD8+. We krwi obwodowej dochodzi do zmniejszenia indeksu CD4+/CD8+. Zaburzenie równowagi pomiędzy dwoma frakcjami limfocytów we krwi obwodowej na korzyść supresorowych limfocytów CD8+ także może mieć wpływ na zmniejszenie obwodowej odczynowości immunologicznej. Zwraca się też uwagę na rolę limfocytów CD25brightFoxP3+, subpopulację limfocytów CD4+ o właściwościach komórek regulatorowych, które wpływają hamująco na produkcję IL-2 i silnie hamują proliferację limfocytów CD4+CD25- (1). Anergia może być też spowodowana zaburzeniem na etapie prezentacji antygenu. Mathew i wsp. znaleźli zależność pomiędzy zmniejszoną in vitro funkcją pochodzących ze szpiku komórek dendrytycznych a anergią na antygen Candida (2). Istnieją także przesłanki, że podwyższone stężenie IL-10 i witaminy D3 we krwi obwodowej chorych na sarkoidozę może także mieć związek z anergią obwodową (3).
Odczyn tuberkulinowy (OT) ma swoją ugruntowaną pozycję w diagnostyce sarkoidozy. Rekomendacje American Thoracic Society, European Respiratory Society i World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (ATS/ERS/WASOG) umieściły go wśród 10 ważnych badań we wstępnej ocenie chorego podejrzewanego o sarkoidozę (4). Dokument ten nie precyzuje wielu wątpliwości związanych z interpretacją otrzymanego wyniku badania w tej grupie chorych.
Rola OT u chorych na sarkoidozę nie jest jednoznaczna. Ujemny wynik OT, występujący u większości chorych na sarkoidozę, spełnia pomocniczą rolę w rozpoznawaniu sarkoidozy. Dla tego celu najwyższą swoistość i czułość, jak wynika z badania Gupty i wsp., ma wynik 0 mm, czyli brak nacieku (5). Niektórzy uważają, że ujemny OT wyklucza obecność zakażenia prątkiem gruźlicy. Nie jest to prawdą, ponieważ część chorych na aktywną gruźlicę ma ujemny wynik OT.
U niektórych chorych na sarkoidozę nie stwierdza się upośledzonej reakcji na tuberkulinę. Przyczyny tego zjawiska nie są jasne.
Cel pracy
Celem tego badania była ocena częstości występowania dodatniego odczynu tuberkulinowego u chorych na sarkoidozę w populacji powszechnie i wielokrotnie szczepionej przeciwko gruźlicy. Na podstawie uzyskanych wyników dyskutowano problemy w interpretacji dodatniego wyniku odczynu tuberkulinowego w tej grupie chorych w kontekście wybranych parametrów demograficznych i klinicznych.
Materiał i metody
Grupa badana
Do badania zakwalifikowano 151 chorych hospitalizowanych w I Klinice Chorób Płuc Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc (IGiChP) w Warszawie pomiędzy październikiem 2005 a grudniem 2011 roku, u których w wyniku przeprowadzonych badań diagnostycznych rozpoznano, zgodnie z obowiązującymi wytycznymi ATS/ERS/WASOG z 1999 roku (4), sarkoidozę w stadium I-IV.
Wszyscy uczestnicy badania zostali zapoznani z celem badania i wyrazili świadomą pisemną zgodę na udział w nim. Badanie zostało zaakceptowane przez Komisję Bioetyczną przy Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc.
Szczegółowy proces kwalifikacji do badania przedstawiono we wcześniejszej publikacji (6).
Metodyka badania
Wszystkim uczestnikom badania wykonywano OT metodą Mantoux z zastosowaniem 2 jednostek tuberkuliny PPD RT 23. Dodatkowo zbierano dane kliniczne uwzględniające: dane demograficzne (wiek, płeć), dane dotyczące ekspozycji na gruźlicę (wywiady dotyczące kontaktu z chorym na gruźlicę lub przebytej w przeszłości gruźlicy) oraz dane dotyczące przebiegu choroby (stadium sarkoidozy, obecność zespołu Löfgrena, czas trwania choroby).
Do wykonania odczynu tuberkulinowego zastosowano zarejestrowaną w Polsce tuberkulinę PPD RT 23 wyprodukowaną przez Instytut Surowic i Szczepionek w Kopenhadze. Badanie wykonywali pielęgniarz lub pielęgniarka po specjalistycznym kursie w zakresie szczepień ochronnych, zgodnie z procedurą opracowaną w IGiChP. Po 72 ± 8 godzinach osoba wykonująca OT odczytywała wynik mierząc średnicę nacieku za pomocą przezroczystej linijki przykładanej poprzecznie do osi długiej przedramienia. W przypadku braku nacieku wynik zapisywano jako ujemny. W pozostałych przypadkach wynik zapisywano w milimetrach. Przyjęto zasadę, że w przypadku ujemnego OT badanie nie będzie powtarzane celem wywołania efektu wzmocnienia („booster phenomenon”).
Nie dokonywano oceny statusu szczepienia BCG poprzez sprawdzanie obecności blizny. A priori przyjęto, że wszyscy uczestnicy badania byli w przeszłości szczepieni przeciwko gruźlicy, zgodnie z obowiązującym wówczas prawem.
Analiza statystyczna
Wyniki badania opracowano za pomocą komercyjnego programu do analizy statystycznej STATISTICA, wersja 9 firmy StatSoft Polska.
Wyniki opisowe przedstawiono, w przypadku danych ilościowych, jako średnie i odchylenia standardowe, a w przypadku danych jakościowych – za pomocą liczebności oraz odsetek.
Wyniki OT w zależności od wybranych parametrów demograficznych i klinicznych analizowano jako wartości binarne. Stosowano 3 punkty odcięcia dla wyniku dodatniego: ≥ 5 mm, ≥ 10 mm, ≥ 15 mm.
W przypadku zmiennych jakościowych i binarnych zastosowano, w zależności od liczebności oczekiwanych, test chi-kwadrat lub jego modyfikacje (chi-kwadrat, V-kwadrat). W przypadku pozostałych zmiennych zastosowano test Manna-Whitneya.
Wartość p < 0,05 przyjęto jako statystycznie istotną.
Wyniki
Charakterystyka grupy badanej
Badaną grupę 151 chorych na sarkoidozę stanowiło 97 mężczyzn (64,2%) i 54 kobiety (35,8%). Średnia wieku w grupie badanej wynosiła 38 ± 10,3 roku. Rozpoznanie sarkoidozy postawiono w 32 przypadkach (21,9%) w oparciu o obecność zespołu Löfgrena, u pozostałych 119 chorych (78,1%) uzyskano potwierdzenie histopatologiczne. Jeden chory na sarkoidozę, u którego uzyskano potwierdzenie histopatologiczne, miał także zespół Löfgrena. Sarkoidozę w stadium I stwierdzono u 71 chorych (47%), w stadium II – u 72 chorych (47,8%), w stadium III – u 4 chorych (2,6%) i w stadium IV – u 4 chorych (2,6%). Czas od początku choroby do rozpoznania wynosił od 0,25 do 60 miesięcy. Wszyscy chorzy mieli ujemny wynik badania AFB oraz ujemny wynik posiewów w kierunku gruźlicy plwociny, wydzieliny oskrzelowej lub wycinka tkankowego. 16 chorych (10,6%) podawało w wywiadach kontakt z chorym na gruźlicę. W pozostałych 135 przypadkach (89,4%) nie stwierdzono ekspozycji na gruźlicę. Żaden chory w grupie badanej nie chorował w przeszłości na gruźlicę. Czas obserwacji chorych wynosił średnio 14,8 miesiąca. Żaden z badanych w tym czasie nie zachorował na gruźlicę. Szczegółową charakterystykę kliniczną grupy badanej przedstawiono we wcześniejszej publikacji (6).
Wyniki OT
Zakres wyników OT w grupie badanej wynosił od 0 mm do 23 mm, średnio 2,5 ± 5,2 mm. U 114/151 (75,5%) chorych na sarkoidozę nie stwierdzono żadnego nacieku w miejscu wstrzyknięcia tuberkuliny (OT = 0 mm). U 37/151 (24,5%) badanych stwierdzono naciek różny od 0 mm. 4 wyniki OT mieściły się w zakresie nacieku 1-4 mm, 17 wyników OT było w zakresie 5-9 mm, 7 wyników w zakresie 10-14 mm, a pozostałe 9 wyników było powyżej lub równe 15 mm. Rozkład wyników OT w zależności od wielkości nacieku przedstawiono na rycinie 1.
Ryc. 1. Wyniki OT w grupie badanej w zależności od wielkości nacieku
W dalszej analizie posługiwano się pojęciami ujemnego i dodatniego OT. Stosowano 3 punkty odcięcia dla dodatniego OT: ≥ 5 mm, ≥ 10 mm oraz ≥ 15 mm.
Przyjmując za punkt odcięcia OT ≥ 10 mm, dodatni wynik stwierdzono u 16 (10,6%) chorych na sarkoidozę. Jeżeli zmniejszono punkt odcięcia OT ≥ 5 mm, liczba chorych z dodatnim wynikiem podwoiła się (21,8%). Natomiast, gdy zastosowano punkt odcięcia OT ≥ 15 mm, odsetek dodatnich wyników wynosił 6%. Graficzny rozkład ujemnych i dodatnich wyników OT przedstawiono na rycinie 2.
Ryc. 2. Wyniki OT w zależności od punktów odcięcia 5, 10, 15 mm
Następnie analizowano wyniki OT w zależności od wybranych danych demograficznych i klinicznych.
Nie wykryto statystycznie istotnej zależności pomiędzy wynikiem OT a wiekiem, niezależnie od przyjętego punktu odcięcia OT (p = 0,2310 dla 5 mm, p = 0,8966 dla 10 mm, p = 0,6094 dla 15 mm; test Manna-Whitneya). Niemniej jednak chorzy na sarkoidozę, u których stwierdzono dodatni wynik OT, byli nieznacznie młodsi od tych z ujemnym wynikiem OT (tab. 1).
Tabela 1. Wynik OT w zależności od wieku
| Punkt odcięcia OT | Wiek (średnia ± SD) w latach |
| OT ujemny | OT dodatni |
| ≥ 5 mm | 38,4 ± 10,4 | 36,6 ± 10,1 |
| ≥ 10 mm | 38,1 ± 10,5 | 37,6 ± 9,2 |
| ≥ 15 mm | 38,1 ± 10,4 | 36,6 ± 9,4 |
Zależność pomiędzy wynikiem OT a płcią stwierdzono jedynie przy punkcie odcięcia OT ≥ 5 mm (tab. 2). Dodatni wynik OT stwierdzono u 35,4% kobiet i tylko u 14,4% mężczyzn. Różnica ta była statystycznie istotna (p = 0,0031, test chi-kwadrat). Przy pozostałych punktach odcięcia OT także zaobserwowano większy odsetek kobiet niż mężczyzn z dodatnim wynikiem OT, ale różnica ta nie była istotna statystycznie (p = 0,2104 dla 10 mm, test V-kwadrat; p = 0,9630 dla 15 mm, test chi-kwadrat z poprawką Yatesa).
Tabela 2. Wynik OT w zależności od płci
Płeć | OT ≥ 5 mm | OT ≥ 10 mm | OT ≥ 15 mm |
razem
n
(%) |
ujemny
n
(%) | dodatni
n
(%) | ujemny
n
(%) | dodatni
n
(%) | ujemny
n
(%) | dodatni
n
(%) |
| mężczyźni | 83
(85,6) | 14
(14,4) | 89
(91,8) | 8
(8,2) | 92
(94,8) | 5
(5,2) | 97
(100) |
| kobiety | 35
(64,8) | 19
(35,2) | 46
(85,2) | 8
(14,8) | 50
(92,6) | 4
(7,4) | 54
(100) |
| razem | 118 | 33 | 135 | 16 | 142 | 9 | 151 |
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Miyara M, Amoura Z, Parizot C et al.: The immune paradox of sarcoidosis and regulatory T cell. J Exp Med 2006; 203: 359-370.
2. Mathew S, Bauer K, Fischoeder A et al.: The Anergic State in Sarcoidosis Is Associated with Diminished Dendritic Cell Function. J Immunol 2008; 18: 746-755.
3. Bansal A, Bruce J, Hogan P, Allen R: An assessment of peripheral immunity in patients with sarcoidosis using measurements of serum vitamin D3, cytokine and soluble CD23. Clin Exp Immunol 1997; 110: 92-97.
4. American Thoracic Society/European Respiratory Society/World Association of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders: Statement on Sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 736-755.
5. Gupta D, Chetty M, Kumar N et al.: Anergy To Tuberculin In Sarcoidosis Is Not Influenced By High Prevalence Of Tuberculin Sensitivity in The Population. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2003; 20: 40-45.
6. Kempisty A, Białas-Chromiec B, Borkowska D, Kuś J: Interferon gamma release assays based on M. tuberculosis-specific antigens in sarcoidosis patients. Pneumonol Alergol Pol 2015; 83: 126-134.
7. Kuś J, Demkow U, Lewandowska K et al.: Ocena częstości występowania zakażenia prątkiem gruźlicy w populacji województwa mazowieckiego na podstawie wyniku testu mierzącego uwalnianie interferonu gamma po stymulacji swoistymi antygenami ESAT-6 i CFP-10. Pneumonol Alergol Pol 2011; 79(6): 407-418.
8. Gupta D, Kumar S, Aggarwal AN et al.: Interferon Gamma Release Assay (QuantiFERON-TB Gold in Tube) in patients of Sarcoidosis from a population with high prevalence of tuberculosis infection. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2011; 28: 95-101.
9. Chusid L, Shah R, Siltzbach L: Tuberculin Tests during the Course of Sarcoidosis in 350 Patients. Am Rev Resp Dis 1971; 104: 13-21.
10. Scadding JG: Mycobacterium tuberculosis in the aetiology of sarcoidosis. B Med J 1960; 2(5213): 1617-1623.
11. Piotrowski M: Inne stosowane metody diagnostyczne. [W:] Jaroszewicz W (red.): Sarkoidoza. PZWL, Warszawa 1976: 196-201.
12. Menzies D, Schwartzman K, Pai M: Immune-based tests for tuberculosis. [In:] Schaaf H, Zumla A (eds.): Tuberculosis. A Comprehensive Clinical Reference. Elsevier Saunders, Philadelphia 2009: 179-196.
13. Huebner R, Schein M, Bass J: The Tuberculin Skin Test. CID 1993; 17: 968-975.
14. Boeck C: Nochmals zur Klinik und zur stelung des “benignen miliarlupoids”. Arch Dermat Syph (Wien) 1916; 121: 707-741.
15. Kataria Y, Holter J: Cutaneous Anergy. [In:] James D (ed.): Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders. Marcel Dekker, New York 1994; 73: 181-204.
16. Ohara K, Takahashi T, Zauma A, Kudoh S: Ocular Sarcoidosis. [In:] Baughman R (ed.): Sarcoidosis. Lung Biology in Health and Disease, New York; 2006; 210: 553-569.
17. Morell F, Levy G, Orriols R et al.: Delayed Cutaneous Hypersensitivity Tests and Lymphopenia as Activity Markers in Sarcoidosis. Chest 2002; 121: 1239-1244.
18. Hosoda Y, Sasagawa S, Yamaguchi T: Sarcoidosis and tuberculosis: epidemiological similarities and dissimilarities. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004; 21: 85-93.
19. Solovic I, Sester M, Gomez-Reino JJ et al.: The risk of tuberculosis related to tumor necrosis factor antagonist therapies: a TBNET consensus statement. Eur Respir J 2010; 36: 1185-1206.
20. Korzeniewska-Koseła M (red.): Gruźlica i choroby układu oddechowego w Polsce w 2011 roku. Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc, Warszawa 2012.
21. Tissot F, Zanetti G, Francioli P et al.: Influence of Bacille Calmette-Guèrin Vaccination on Size of Tuberculin Skin Test Reaction: To What Size? Clin Inf Dis 2005; 40: 211-217.
22. Farhat M, Greenaway C, Pai M, Menzies D: False-positive tuberculin skin tests: what is the absolute effect of BCG and non-tuberculous mycobacteria? Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10(11): 1192-1204.
23. Wang L, Turner M, Elwood R et al.: A meta-analysis of the effect of Bacille Calmette Guèrin vaccination on tuberculin skin test measurements. Thorax 2002; 57: 804-809.
24. Jindal S: Practical Issues and Challenges in the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Sarcoidosis. Drugs 2007; 67(1): 17-26.
25. Smith-Rohrberg D, Sharma S: Tuberculin skin test among pulmonary sarcoidosis patients with and without tuberculosis: its utility for the screening of the two conditions in tuberculosis-endemic regions. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2006; 23: 130-134.
26. Li QH, Li HP, Shen YP et al.: A novel multi-parameter scoring system for distinguishing sarcoidosis from sputum negative tuberculosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2012; 29: 11-18.
