© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 2/2016, s. 126-131
*Joanna Kopeć-Szlęzak
Nowe subpopulacje limfocytów T pomocniczych CD4+
New T CD4+ helper cells subpopulations
Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa
Dyrektor Instytutu: prof. dr hab. med. Krzysztof Warzocha
Streszczenie
Różnicowanie limfocytów T pomocniczych (Th) w poszczególne subpopulacje angażuje czynniki wewnątrzkomórkowe (czynniki transformacyjne) i zewnątrzkomórkowe (cytokiny), które indukują zmiany w ekspresji genów określających powstawanie danej subpopulacji. Oznaczone niedawno subpopulacje limfocytów Th to: Th9, Th17, Th22 i limfocyty grudkowe (ang. T follicular helper – Tfh). Th9 to subpopulacja wydzielająca interleukinę IL-9, istotnym czynnikiem transkrypcyjnym w rozwoju jest PU.1, specyficzny dla komórek odpornościowych oraz IRF4 (ang. interferon regulator factor 4), związane też z wydzielaniem IL-9. Komórki Th9 uczestniczą głównie w procesach odpornościowych błon śluzowych i odporności przeciwnowotworowej. Limfocyty Th17, główne źródło cytokiny IL-17, uczestniczą w procesach zapalnych, a kluczowym czynnikiem transkrypcyjnym w ich rozwoju są RORγt (ang. retinoid acid related orphan receptor) oraz cytokiny IL-6 i TGF-β. Limfocyty Th22 charakteryzuje wydzielanie IL-22, a w ich różnicowaniu kluczowymi czynnikami transkrypcyjnymi są AHR (ang. aryl hydrocarbon receptor) oraz cytokiny IL-6 i TNF. Th22 są zaangażowane w rozwój procesów zapalnych (np. w skórze) oraz niektórych nowotworów układu krwiotwórczego. Limfocyty grudkowe Tfh indukują proliferację i dojrzewanie komórek B w centrach rozrodczych grudek chłonnych narządów limfoidalnych. Kluczowym czynnikiem transkrypcyjnym limfocytów Tfh jest BCL6 (ang. B-cell lymphoma), znacznikiem immunofenotypu – ekspresja receptora CXCR5, a wydzielaną cytokiną – IL-21. Specyficzną cechą subpopulacji Th jest zdolność plastyczności (przekształcania) jednej subpopulacji w inną, np. Th17 w Treg i Tfh, zależnie od kompleksu cytokin obecnych w środowisku tkankowym. Stanowi to istotny mechanizm usprawniający przebieg procesów odpornościowych.
Summary
Differentiation of T helper cells (Th) into subsets involves intrinsic (transcriptional factors) and extrinsic elements (cytokines) that mediate changes in the gene expression programs to define the Th cell subset. New Th subsets are: Th9, Th17, Th22 and Tfh (follicular). Th9 cells are a distinct IL-9 secreting subset. Immune cell specific transcription factor PU.1 and IRF4 (interferon regulator factor 4) play an important role in Th9 development and IL-9 secretion. Moreover TGF-β together with IL-4 induce the differentiation of Th9 cells which involve in mucosal and cancer immunity. Th17 cells differentiation is mediated by cytokines IL-6 and TGF-β and by RORγt (retinoid acid related orphan receptor) – “master” transcription factor. Th17 are involved in tissue inflammation, autoimmunity and cancer development. Th22 cells secrete the IL-22. AHR (aryl hydrocarbon receptor) – the key transcription factor and IL-6 and TNF induce Th22 development. Th22 cells are involved in tissue inflammation and hematological malignancies. Tfh cells provide help for proliferation and differentiation of B cells in germinal center of lymphoid follicle. Development of Tfh cells is induced by master transcriptional factor BCL6 (B-cell lymphoma) and IL-6 cytokine. Tfh cells express CXCR5 chemokine receptor and are active in humoral immunity, autoimmunity and cancers. Plasticity (flexability) of Th lymphocytes is an important specify of Th cells which may convert from one subset to another; Th17 may transform into Treg and Tfh cells. Plasticity of Th cells is very useful mechanism in the immunity processes.
Ogólna charakterystyka subpopulacji limfocytów T pomocniczych
Limfocyty T pomocnicze odgrywają wiodącą rolę w systemie odpornościowym; stymulują limfocyty B do wytwarzania przeciwciał, a także indukują limfocyty cytotoksyczne T CD8+ i makrofagi do zwalczania patogennych mikroorganizmów. Populacja limfocytów T CD4+ u człowieka jest heterogenna i dzieli się na subpopulacje w zależności od pełnionych funkcji. Czynności poszczególnych subpopulacji wynikają z rodzaju zawartych w komórkach czynników transkrypcyjnych i receptorów oraz wydzielanych cytokin, specyficznych dla każdej subpopulacji (1).
Poza dobrze poznanymi subpopulacjami Th1 i Th2, a także limfocytami regulatorowymi Treg opisanymi w latach 80. ubiegłego wieku, zostały ostatnio opisane i scharakteryzowane pod względem immunofenotypu i specyficznych czynności „nowe” subpopulacje. Należą do nich: Th9, Th17, Th22, oznaczone zgodnie z rodzajem wydzielanej „głównej” cytokiny, oraz Tfh (ang. T follicular helper) – czyli limfocyty grudkowe, występujące w narządach limfoidalnych (2). Tak przyjmowany obecnie podział limfocytów T pomocniczych opiera się na bardzo licznych pracach z ostatnich lat, wskazujących na istotne różnice we właściwościach i czynnościach tych subpopulacji w procesach odpornościowych, w chorobach autoimmunologicznych, w procesach zapalnych, a także w rozwoju nowotworów, w tym nowotworów układu krwiotwórczego (3).
Ponadto interesującym odkryciem ostatnich lat jest stwierdzenie zjawiska plastyczności limfocytów poszczególnych subpopulacji komórek T CD4+, czyli zdolności do transformacji jednej subpopulacji T CD4+ w komórki T CD4+, należące do innej subpopulacji pod wpływem odpowiedniego kompleksu cytokin w danym środowisku tkankowym. Niekiedy odbywa się to poprzez powstanie tzw. limfocytu T hybrydowego, o cechach limfocytu subpopulacji wyjściowej i nowo powstającej (4).
W przebiegu różnicowania subpopulacji Th9, Th17, Th22 i Tfh należy wyróżnić dwa etapy procesów. Pierwszy etap to powstawanie populacji limfocytów T pomocniczych z limfocytów T CD4+ naiwnych, w którym tzw. sygnał 1 pochodzi z kontaktu receptora TCR limfocytu T naiwnego z antygenem prezentowanym przez MHC II komórki dendrytycznej lub makrofaga (czyli komórek APC – ang. antigen presenting cells), a sygnał 2 wynika z reakcji pomiędzy molekułami kostymulującymi limfocytu i komórki APC. Drugi etap (czyli tzw. sygnał 3) to właściwe różnicowanie limfocytów T pomocniczych w subpopulacje, zależny od stymulacji odpowiednimi cytokinami. Różnicowanie w kierunku subpopulacji np. Th17 zachodzi pod wpływem IL-6 + TGF-β, w kierunku Tfh – IL-21 (5).
W etapie różnicowania limfocytów TCD4+ w poszczególne subpopulacje poza wpływami zewnętrznymi (cytokiny) ważne są czynniki wewnętrzne, które pośredniczą w zmianach ekspresji genów, co skutkuje „promowaniem” określonego kierunku różnicowania (np. w subpopulację Th17), z jednoczesnym wyłączeniem kierunków różnicowania w inne subpopulacje limfocytów Th CD4+. W tym mechanizmie uczestniczą czynniki transkrypcyjne, rozpoznające odpowiednie sekwencje DNA i mające zdolność aktywacji odpowiednich białek regulatorowych (6).
W sygnalizacji wewnątrzkomórkowej limfocytów Th CD4+ istotną rolę odgrywają tzw. czynniki TNFR zasocjowane z receptorem TNF (ang. tumor necrosis factor), określone jako TRAF. Mają one charakter białek adaptorowych, łączących zaktywizowane receptory z białkami szlaków sygnalizacyjnych w limfocycie. Jak wynika z badań na poziomie molekularnym białka TRAF tworzą sieć kontrolującą procesy różnicowania subpopulacji T CD4+ (5).
Limfocyty Th9
Komórki te zostały opisane po raz pierwszy około 20 lat temu, ale dopiero w ostatnich kilku latach wzrosło zainteresowanie tą subpopulacją limfocytów T pomocniczych. Z definicji są to limfocyty o bardzo dużym potencjale wydzielniczym IL-9 – interleukiny o znaczeniu plejotropowym. Wskutek tego wielostronnego działania IL-9 komórki Th9 są zaangażowane w procesy i choroby związane z patogenezą systemu odpornościowego, takie jak choroby autoimmunologiczne czy nowotwory (7).
Kilka istotnych cech wyróżnia limfocyty Th9 od innych subpopulacji Th, np. nie mają zdolności wydzielania IL-4 w odróżnieniu od Th2, a przede wszystkim w procesie różnicowania wykazują ekspresję specyficznych czynników transkrypcyjnych. Kluczowym czynnikiem jest istotny dla komórek odpornościowych czynnik transkrypcyjny PU.1, który jest aktywowany przez IL-4. Inną cytokiną ważną dla różnicowania Th9 jest TGF-β (ang. transforming growth factor) (8). W późniejszej pracy stwierdzono, że obok PU.1 ważnym czynnikiem transkrypcyjnym w procesie wydzielania IL-9 jest IRF4 – tzw. czynnik regulatorowy interferonu (6). Proces różnicowania Th9 może być hamowany przez interferon IFN- γ in vitro i in vivo. Interferon może działać na ten proces bezpośrednio oraz poprzez mechanizm indukowania interleukiny IL-27, wydzielanej z komórek dendrytycznych (9).
Limfocyty Th9 występują w błonie śluzowej jelita i dróg oddechowych, w skórze oraz w centralnym układzie nerwowym. Wykazują one działanie prozapalne w procesach zapalnych rozwijających się w chorobach autoimmunologicznych oraz w astmie i alergiach (10). W astmie stwierdzono podwyższenie odsetka Th9 oraz wzrost poziomu IL-9 w surowicy krwi; równolegle następowało obniżenie odsetka apoptotycznych granulocytów kwasochłonnych, co wskazuje na „ochronne” działanie komórek Th9 wobec tych granulocytów (11).
W zapaleniu płuc u myszy doświadczalnych związanym z alergią Th9 wykazały zdolność promowania procesu zapalnego, m.in. wskutek rekrutacji granulocytów kwasochłonnych i mastocytów, które mają receptor dla IL-9 i są aktywowane przez IL-9 w kierunku funkcji sprzyjających rozwojowi procesu zapalnego (7). W stwardnieniu rozsianym, chorobie o podłożu autoimmunologicznym związanej z centralnym układem nerwowym, limfocyty Th9 indukowane przez komórki dendrytyczne obniżają wydzielanie IL-17, co w tym przypadku hamuje rozwój procesu zapalnego (12). Udział Th9 i IL-9 sugerowano w rozwoju tocznia rumieniowatego SLE (ang. systemic lupus erythrematosus) (13). Limfocyty Th9 w skórze okazały się aktywne w odpowiedzi na specyficzne antygeny grzybicze (14).
Rola Th9 w nowotworach jest ostatnio tematem wielu badań. Wykazano, że Th9 nie tylko hamują rozwój czerniaka B16, ale zwiększają niszczenie komórek guza. Limfocyty Th9 nie są bezpośrednio zaangażowane w cytolizę komórek nowotworowych, ale IL-9 indukuje powstanie specyficznego mikrośrodowiska nowotworu sprzyjającego migracji i aktywacji komórek cytotoksycznych CTL CD8+ powodujących lizę komórek nowotworowych. Proces ten jest wieloetapowy: wydzielana IL-9 przez limfocyty Th9 indukuje komórki nowotworowe do wydzielania chemokiny CCL20, która rekrutuje z krwiobiegu komórki dendrytyczne do nowotworu, gdzie rozpoznają antygen komórek nowotworowych. Następnie komórki dendrytyczne wędrują do węzłów chłonnych sąsiadujących z nowotworem, gdzie aktywują komórki cytotoksyczne CD8+. Komórki te migrują do nowotworu na zasadzie chemotaksji wobec chemokiny CCL20 i doprowadzają do lizy komórek nowotworowych (15). IL-9 jest uważana za główną cytokinę w procesie zasiedlania komórek CTL CD8+ w tkankach nowotworowych, a silne przeciwnowotworowe działanie Th9 (jako źródło IL-9) proponuje się do wykorzystania w terapii nowotworów (16).
Limfocyty Th17
Limfocyty Th17 opisano po raz pierwszy w 2005 roku. Jest to obecnie subpopulacja dość dobrze scharakteryzowana, ale ważniejsze prace pojawiały się w ostatnich kilku latach. Według danych zebranych przez Muranskiego i Restifo (17) limfocyty Th17 pełnią istotną rolę w ochronie przeciwbakteryjnej i przeciwgrzybicznej, a także w rozwoju procesów autoimmunologicznych i w rozwoju nowotworów.
Proces różnicowania Th17 zależy od indukcji przez cytokiny IL-6 i TGF-β, a dominującym czynnikiem transkrypcyjnym (tzw. „master”) jest kodowany przez gen Rorc (ang. retinoid orphan receptor) – RORγt, który także jest odpowiedzialny za wydzielanie głównej cytokiny Th17, tj. IL-17A. Poza czynnikiem „master” jako kluczowe wymieniane są czynniki transkrypcyjne: AHR (ang. aryl hydrocarbon receptor) i IRF4 (ang. interferon regulator factor 4). Stabilność subpopulacji Th17 jest zależna od cytokiny IL-23. Na proces różnicowania limfocytów w kierunku Th17 u myszy doświadczalnych ma także wpływ mikroRNA – miRNA21 (18). Receptor dla cytokiny IL-17 mają limfocyty T, B, granulocyty obojętnochłonne, a także komórki nabłonkowe. Inne cytokiny wydzielane przez limfocyty Th17 to IL-17F oraz IL-21 i IL-22. IL-17A ma zdolności promowania granulopoezy w podścielisku szpiku (17). W procesie różnicowania ważną rolę spełniają molekuły kostymulacyjne CD28, ICOS (ang. inducible T-cell costimulator – CD278) oraz molekuła TIM (ang. T immunoglobulin superfamily). Blokowanie CD28 prowadzi do wstrzymania procesu różnicowania Th17, hamowanie ICOS skutkuje zatrzymaniem wydzielania IL-17A, a blokowanie TIM prowadzi do zaprzestania wydzielania cytokin prozapalnych przez Th17 (19).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Luckeeram RV, Zhou R, Verma AD, Xia B: CD4+T cells differentiation and functions. Clin Develop Immunol 2012; doi:10.1155/2012/925135.
2. Shih HY, Sciume G, Poholek AC et al.: Transcriptional and epigenetic networks that drive helper T cell identities. Immunol Rev 2014; 261: 23-49.
3. Yamane H, Paul WE: Early signaling events that underlie fate decisions of naïve CD4+ T cells towards distinct T-helper cell subset. Immunol Rev 2013; 252: 12-23.
4. Geginat J, Paroni M, Maglie S et al.: Plasticity of human CD4 T cell subset. Front Immunol 2014; doi: 10. 3389/fimmu.2014:00630.
5. So T, Nagashima H, Ishii N: TNF receptor-associated factor (TRAF) signaling network in CD4+ T-lymphocytes. Tohoku J Exp Med 2015; 236: 139-154.
6. Tripathi SK, Lahesmaa R: Transcriptional and epigenetic regulation of T-helper lineage specification. Immunol Rev 2014; 261: 62-83.
7. Kaplan MH: Th9 cells: differentiation and disease. Immunol Rev 2013; 252: 104-115.
8. Zhao P, Xiao X, Ghobrial RM, Li XC: IL-9 and Th9 cells: progress and challenges. Intern Immunol 2013; 25: 547-551.
9. Murugaiyan G, Beynon V, Da Cunha AP et al.: IFN-γ limits Th9 – mediated autoimmune inflammation through dendritic cell modulation of IL-27. J Immunol 2012; 189: 5277-5283.
10. Jabeen R, Kaplan MK: The symphony of the ninth: the development and function of Th9 cells. Curr Opin Immunol 2012; 24: 303-307.
11. Hoppenot D, Malauskas K, Lavinskienie S et al.: Peripheral blood Th9 cells and eosinophil apoptosis in asthma patients. Medicina 2015; 51: 10-17.
12. Leng RX, Pan HF, Ye DQ, Xu Y: Potential roles of IL-9 in the pathogenesis of systemic lupus erythrematosus. Am J Clin Exp Immunol 2012; 1: 28-32.
13. Ruocco G, Rossi S, Motta C et al.: T helper 9 cells induced by plasmocytoid dendritic cells regulate IL-17 in multiple sclerosis. Clin Sci 2015; 129: 291-303.
14. Dardalhon V, Collins M, Kuchroo VK: Physical attraction of Th9 in skin deep. Ann Transl Med 2015; 3: 74-77.
15. Lu Y, Hong S, Li H et al.: Th9 cells promote antitumor immune responses in vivo. J Clin Invest 2012; 122: 4160-4171.
16. Lu Y, Yi Q: Utilizing Th9 cells as a novel therapeutic strategy for malignancies. Oncoimmunology 2013; 2: dx. doi: org/10.4161/onci23084.
17. Muranski P, Restifo NP: Essentials of Th17 cell commitment and plasticity. Blood 2013; 121: 2402-2414.
18. Sethi A, Kulkami N, Sonar S et al.: Role of miRNAs in CD4 T cell plasticity during inflammation and tolerance. Front Genet 2013; doi: 10.3389/fgene.2013,00008.
19. Abdoli R, Najafian N: T helper cells fate mapping by costimulatory molecules and its functions in allograft rejection and tolerance. Int J Org Transplant Med 2014; 5: 97-107.
20. Bixler S, Mattapallil J: Loss and dysregulation of Th17 cells during HIV infection. Clin Develop Immunol 2013; dx. doi.org/10.1155/2013 852418.
21. Mc Geachy MJ: Th17 memory cells. J Leukoc Biol 2013; 94: 921-926.
22. Yu S, Liu C, Li L: Inactivation of Notch signaling reverses the Th17/Treg imbalance in cells from patients with immune thrombocytopenia. Lab Invest 2015; 95: 157-167.
23. Zambrano-Zagaroza JF, Romo-Martinez EJ, Duran-Aveler MJ et al.: The cells in autoimmune and infectious disease. Int J Inflamm 2014; dx. doi.org/10,1155/2014/651503.
24. Ye J, Livergood RS, Pen G: The role and regulation of human Th17 cells in tumor immunity. Am J Pathol 2013; 182: 10-20.
25. Bailey SR, Nelson MH, Himes RA et al.: Th17 in cancer : the ultimate and identity crisis. Front Immunol 2014; dx.doi 10.3389/fimmu.2014.00276.
26. Tian T, Sun Y, Li M et al.: Increased Th22 cells as well as Th17 cells in patients with adult T-cell acute lymphoblastic leukemia. Clin Chim Acta 2013; 426: 108-113.
27. Chen P, Wang M, Li M et al.: The alteration and clinical significance of Th22/Th17/Th1 cells in patients with chronic myeloid leukemia. J Immunol Res 2015; dx. doi.org/10.1155/2015/416123.
28. Jadidi-Niaragh F, Mirshafiey A: The deviated balance between regulatory T cell and TH17 in autoimmunity. Immunopharmacol Immunotoxicol 2012; 34: 727-739.
29. Zhang N, Pan HF, Ye DQ: Th22 in inflammatory and immune disease, prospects for therapeutic intervention. Moll Cell Biochem 2011; 353: 41-46.
30. Kuang DM, Xiao X, Zhao Q et al.: B-7-H1 expressing antigen – presenting cells mediate polarization of protumorigenic Th22 subset. J Clin Invest 2014; 124: 4657-4671.
31. Xu H, Wang X, Veazey RS: Th17 cells coordinate with Th22 cells in maintaining homeostasis of intestinal tissues. J AIDS Clin Res 2014; 5: pii 302.
32. Fuita H: The role of IL-22 and Th22 cells in human skin. J Dermat Sci 2013; 72: 3-8.
33. Azizi G, Pouyani MR, Navabi S et al.: The newly identified Th22 cell lodge in leukemia. Int J Jematol-Oncol Stem cell Res 2015; 9: 143-151.
34. Wang M, Chen P, Jia Y et al.: Elevated Th22 as well as Th17 cells associated with therapeutic outcome and clinical stage are potential targets in patients with multiple myeloma. Oncotarget 2015; 20: 17958-17967.
35. Moser B: CXCR5, the defining marker for follicular B helper T (Tfh) cells. Front Immunol 2015; 6: 296. doi: 10.3389/fimmu2015.00296.
36. Suh WK: Life of T follicular helper cells. Mol Cells 2015: 38: 195-201.
37. Liu X, Nurieva R, Dong C: Transcriptional regulation of follicular T-helper (Tfh) cells. Immunol Rev 2013; 252: 139-145.
38. Park HJ, Kim DH, Lim SH et al.: Insights into the role of follicular helper T cells in autoimmunity. Immune Network 2014; 14: 21-29.
39. Ise W, Inoue T, McLachlan JB et al.: Memory B cells contribute to rapid BCL6 expression by memory follicular helper T cells. PNAS 2014; 111: 11792-11797.
40. Chavele KM, Merry E, Ehrenstein MR: Circulating plasmablasts induce the differentiation of human Tfh cells. J Immunol 2015; 194: 2462-2485.
41. Ame-Thomas P, Hoeller S, Artchouinin C et al.: Cd10 delineates asubset of human IL-4 producing follicular helper T cells involved in the survival of follicular lymphoma B cells. Blood 2015; 125: 2381-2385.
42. Parreau M, Savoye AL, De Crignis E et al.: Follicular helper T cells serve as the major CD4 T cell compartment for HIV-1 infection and production. J Exp Med 2013; 210: 143-156.
43. Martinez-Sanchez ME, Mendoza L, Willarreal C et al.: A minimal regulatory network of extrinsic and intrinsic factors recovers observed patterns of CD4+ T cell differentiation and plasticity. PLOS Comput Biology 2015; doi: 10.137/journal.pcbi.1004324.
44. Brucklacher-Waldert V, Carr EJ, Linterman MA et al.: Cellular plasticity of CD4+ T cells in the intestine. Front Immunol 2014; doi: 10.3389/fimmu.2014.00488.
45. Cosmi L, Maggi L, Santarlasci V et al.: T helper cells plasticity in inflammation. Cytometry Part A 2014; 85A: 36-42.
46. Hirota H, Turner JE, Vilha M et al.: Th17 cell plasticity in Peyer’s patches is responsible for induction of T cell-dependent IgA responses. Nat Immunol 2013; 14: 372-379.
47. Hirahara K, Poholek A, Vahedi G et al.: Mechanisms underlaying helper T cell plasticity: implications for immune mediate disease. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 1276-1287.
48. Gagliani N, Vesely MC, Issepon A et al.: Th17 cells transdifferentiation into regulatory T cells during resolution of inflammation. Nature 2015; 523: 221-225.
