Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Medycyna Rodzinna 6/2004, s. 258-260
Sanjeev Juneja1, Leszek Gajda2, Andrzej Krupienicz3
Dyspersja QT – pojęcie nieaktualne?
QT dispersion – out-of date concept?
1Praktyka Med. Rodzinnej Sobienie Jeziory
2Novamed Brodnica
3Zakład Podstaw Pielęgniarstwa Akademii Medycznej Warszawa
Kierownik Zakładu: Andrzej Krupniewicz
Summary
QT dispersion – i.e. the maximal difference between individual QT interval measurments in 12-lead ECG – was introduced in 1990 as a simple measure of dispersion of repolarization and propensity to sudden death. Despite vigorous research, its current position and clinical meaning is still the matter of dispute. Recent achievements of molecular genetics revealed genomic substrate of altered ionic channels physiology leading to dangerous arrhythmias and manifesting as QT elongation and increased QT dispersion.
Key words: QT dispersion, arrhytmia, ECG.
WPROWADZENIE
„Dyspersja QT (QTd. – QT dispersion) jest najpoważniejszym błędem eletrokardiografii lat 90.” – do takiego wniosku doszedł Rautaharju (1) już 9 lat po wprowadzeniu tego terminu przez Campbella i wsp., którzy zdefiniowali ją jako różnicę pomiędzy najdłuższym i najkrótszym odstępem QT w 12 odprowadzeniach EKG (2). Badania prowadzone już w latach 60. przez Han i wsp. wykazały związek pomiędzy dyspersją repolaryzacji a powstawaniem arytmii (3). W badaniach wykorzystujących zapis jednofazowego potencjału czynnościowego (monophasic action potential – MAP) u psów z otwartą klatką piersiową i znacznie wydłużoną dyspersją repolaryzacji komór (od 13 ms do 111 ms) spowodowaną miejscowym ochładzaniem udało się zademonstrować powstanie arytmii po aplikacji pojedynczego przedwczesnego komorowego pobudzenia w miejscu z krótkim MAP. Jednocześnie ustalono wielkość dyspersji niezbędną do arytmogenezy i wykazano zmniejszenie dyspersji pod wpływem przyspieszenia rytmu serca co zapobiegało indukcji arytmii w mechanizmie reentry (4, 5). W badaniach własnych, obejmujących 12 chorych, u których podczas badań elektrofizjologicznych zapisywano MAP z trzech lokalizacji wewnątrzsercowych (koniuszek i droga odpływu prawej komory, koniuszek lewej komory), nie stwierdzono jednak istnienia korelacji pomiędzy wielkością dyspersji MAP a QTd (6). W celu ustalenia wartości prognostycznej QTd i podatności na sprowokowanie utrwalonego częstoskurczu komorowego (SVT – sustained ventricular tachycardia) zbadano grupę 222 chorych poddanych inwazyjnym badaniom elektrofizjologicznym. Ustalono, że wartość QTd przekraczająca 60 ms pozwala na identyfikację pacjentów z podwyższonym ryzykiem zdarzeń sercowych (7). W innym badaniu własnym, gdzie spróbowano oszacować wartość QTd w prognozowaniu podatności na sprowokowanie SVT metodą programowanej stymulacji komor (PVS – programmed ventricular stimulation) okazało się, że u większości pacjentów QTd w ogóle nie udaje się mierzyć. U pacjentów, u których udało się zmierzyć QTd, parametr ten nie był pomocny w zidentyfikowaniu chorych podatnych na wywołania SVT podczas PVS (8).
PRAWIDŁOWY QT
Pomiar odstępu QT jest obarczony dużym błędem u osób z płaskim załamkem T lub przy nałożeniu załamka T na U. Nie udaje się wówczas ustalić punktu końcowego tego załamka ((Te) – T end point). Wobec tych utrudnień, Lepschkin i Surawicz zaproponowali metodę polegającą na określeniu największego nachylenia ramienia zstępującego załamka T. Prosta, stanowiąca wydłużenie tego ramienia w punkcie przecięcia linii izoeletrycznej określiłaby wówczas przybliżony punkt T (9).
Załamek U odzwierciedla opóźnioną repolaryzację włókien Hisa-Purkinjego (10) i powstaje w komórkach M (11). Komórki te zajmują około 30% masy lewej komory serca u człowieka (12). Fizjologicznie przypominają komórki Purkinjego i cechują się nadmiernym, nieproporcjonalnym wydłużeniem potencjału czynnościowego w odpowiedzi na zwolnienie czynności serca oraz pod wpływem czynników wydłużających ten potencjał (13). Załamek U stanowi zatem nieodłączną część fali repolaryzacji i powinien być uwzględniany w pomiarze odstępu QT oraz QTd (14). To, co jest zwykle interpretowane jako patologicznie zaznaczony „załamek U” lub „kompleks T-U”, w rzeczywistości jest wydłużonym, dwufazowym załamkiem T (15). Fizjologicznie prawidłowego załamka U nie należy włączać do pomiaru odstępu QT (14). Nie znaleziono dotąd idealnej metody pomiaru fizjologicznego załamka U, tym niemniej, jest on istotnym komponentem późnej fazy repolaryzacji określanym również jako T2 (14).
TECHNIKA POMIARU
Czas trwania odstępu QT zależy od częstości rytmu serca: wydłuża się przy wolnym rytmie serca i skraca przy przyspieszeniu jego czynności. Skorygowana wartość QT (QTc) uwzględnia częstość serca; uzyskujemy ją najczęściej według Bazett´a, dzieląc QT przez pierwiastek kwadratowy poprzedzającego odstępu RR (proporcjonalne skalowanie) (15). W pracy analizującej metodę otrzymywania prawidłowych wartości odstępu QT porównano QTc z częstotliwością rytmu serca. Zbadano EKG 11,739 zdrowych mężczyzn i kobiet w wieku 40 lat i powyżej. Jak przewidywano, skorygowana wartość QT zmniejszyła się przy przyspieszeniu czynności serca, jednak odchylenie standardowe (SD) zostało prawie niezmienione. Badanie to wykazuje, że proporcjonalne skalowanie powoduje zniekształcenie prawidłowych wartości. Skorygowane prawidłowe wartości QT (QTa – adjusted QT) otrzymano przy skalowaniu liniowym zamiast proporcjonalnym. Wartości tak otrzymane są niezależne od częstości skurczu serca przy prawidłowym rytmie zatokowym (16). Opracowano również inne metody korekcji QT częstością rytmu serca; żadna jednak nie została powszechnie przyjęta (17, 18).
ELEKTROFIZJOLOGIA ODSTĘPU QT
Wydłużenie odstępu QT odzwierciedla wydłużenie czasu refrakcji miocytów. Mechanizm ten stanowi czynnik antyarytmiczny, ale jednocześnie może spowodować lub pogarszać istniejącą arytmię, włącznie z częstoskurczem komorowym typu TdP (torsades de pointes). Dyspersja QT miała właśnie różnicować pomiędzy „dobrym” – antyarytmicznym i „złym” – proarytmicznym, wydłużaniem odstępu QT (19).
Istnieją dwie główne hipotezy tłumaczenia elektrofizjologicznego podłoża QTd. Według hipotezy lokalnej, QTd jest odzwierciedleniem przestrzennej różnicy czasu trwania potencjału czynnościowego w różnych częściach mięśnia komor. Hipoteza globalna tłumaczy zmienność QT w pomiarze powierzchniowym EKG różnymi projekcjami wspólnego wektora załamka T (20). Badania własne zdają się potwierdzać tę ostatnią hipotezę. Wykazano znaczące statystyczne skrócenie czasu trwania odstępu QT zarówno podczas maksymalnego wdechu jak i maksymalnego wydechu (6). Nie tylko wymiar dyspersji repolaryzacji, ale także odległość lub obszar na którym czas repolaryzacji podlega dyspersji ma bezpośrednie znaczenie dla arytmogenezy (21).
Zbadano zależność dyspersji QT od częstości rytmu serca oraz rytmu dobowego i stwierdzono zwiększenie dyspersji QTc w godzinach porannych – między 7 i 8 rano, zarówno u osób zdrowych jak i u tych z chorobą wieńcową. W grupie chorych zanotowano wyższe wartości QTcd (skorygowanej dyspersji QT). Nie stwierdzono natomiast znaczącej statystycznie różnicy w wartości QTcd pomiędzy obu grupami w godzinach nocnych. Dane te mogą tłumaczyć częstsze występowanie nagłego zgonu sercowego w godzinach rannych (22). Stwierdzono zmniejszenie QTd przy leczeniu beta blokerami chorych z niewydolnością serca (23) oraz wydłużenie QTd u cukrzyków (24) w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności autonomicznego układu nerwowego. Aktywacja układu adrenergicznego przez podawanie phenylephriny nie spowodowała zmiany odstępu lub dyspersji QT (25). Możliwe zatem, że zaobserwowany rytm dobowy jest wynikiem nieprawidłowego pomiaru parametrów QT i QTd.
INNE ZALEŻNOŚCI WARTOŚCI QT I QTD
Poszukując zależności EKG od wieku, płci, rasy, parametrów masy ciała i wagi (BMI), palenia papierosów oraz wartości ciśnienia tętniczego zbadano 191 zdrowych ochotników. Stwierdzono, że po wprowadzeniu korekty dla wyżej wymienionych parametrów, wiek i BMI są niezależnie odpowiedzialne za czas trwania odstępu QT. Wiek nie wpływa na QTd. Wydłużenie odstępu QT z wiekem i zwiększeniem BMI może być wtórne do przerostu oraz wydłużenia potencjału czynnościowego mięśnia sercowego (26). Wydłużenie to jest nie tylko uwarunkowane genetycznie lub jatrogennie, ale także stanowi niezbędny składnik procesu adaptacyjnego w przewlekłym przeciążeniu serca u osób starszych (27). Wykazano mniejszą częstość występowania nagłego zgonu u kobiet, choć kobiety mają dłuższy odstęp QT i są bardziej skłonne do występowania TdP (29). Nagakawa i wsp. zbadali odstęp Ta-e (czas trwania repolaryzacji pomiędzy szczytem załamka T-(Ta) oraz jego końcem (Te)), który odzwierciedla przezścienną repolaryzację komorową. Stwierdzono, że czas ten jest mniejszy u kobiet i skrócenie Ta-e może mieć efekt przeciwarytmiczny (28). Z drugiej strony, w grupie 910 mężczyzn i 190 zdrowych białych kobiet, znaczącą różnicę w dyspersji QT stwierdzono jedynie w grupie osób starszych, natomiast w grupie osób młodych i w wieku średnim nie stwierdzono różnic. W zapisie odprowadzeń przedsercowych u kobiet wyróżniła się istotnie większa dyspersja Tp-Te (od szczytu do końca zał T) we wszystkich grupach wiekowych (29). W badaniach własnych nie stwierdzono różnic pomiędzy wartościami QTd pomiędzy grupą zdrowych osób (w tym 62 mężczyzn i 35 kobiet) oraz pacjentami z chorobą niedokrwienną serca (6). Większa częstotliwość polekowego przedłużenia QT oraz potencjalne śmiertelne TdP u kobiet mogą być wynikiem różnicy w enzymach 1-szej i 2-iej fazy metabolizowania leków. Wykazano istnienie związanych z płcią różnic dla enzymu cytochromu P450 3a4. Może to mieć związek z dwukrotnie większą ilością P-glikoproteiny w wątrobie mężczyzn, która przenosi ten enzym przez błony komórkowe (30).
BADANIA GENETYCZNE
Wśród wszystkich kontrowersyjnych danych o QTd, najbardziej optymistyczny jest postęp genetyki molekularnej. Znaleziono dotąd 7 genów których mutacje powodują odpowiednie warianty zespołu wydłużonego LQT (31). Za pomocą inżynierii genetycznej udało się stworzyć mysie modele ludzkich mutacji genowych z cechami specyficznych zaburzeń elektrofizjologicznych występujących w chorobach ludzkich (32). Można oczekiwać opracowania profilaktyki i leczenia zaburzeń rytmu ze zwiększeniem QTd za pomocą metod genetycznych.
PODSUMOWANIE
Dyspersja QT wciąż budzi kontrowersje. Obecnie uważa się, że QTd odzwierciedla jedynie jeden aspekt z całej gamy zaburzeń repolaryzacji, które określamy jako niespecyficzne zmiany załamka T. Pomiar QTd nie spełnia czterech najważniejszych wymogów użyteczności klinicznej. Metodologia pomiaru nie jest standardyzowana, nie ustalono norm, czułość i specyficzność wartości nieprawidłowych jest niska, nie potwierdzono także wszystkich postulowanych danych dotyczących QTd (33).
Mimo kontrowersyjnych danych, ustalono związek pomiędzy powstaniem arytmii a wydłużeniem odstępu QT i zwiększeniem jego dyspersji. Nie powinno się określać QTd jako nieprzydatnej klinicznie (14) tylko kontynuować prace nad udoskonalaniem techniki pomiaru i wyjaśnieniem szczegółowych aspektów elektrofizjologicznych. Inne powszechnie stosowane metody badawcze w kardiologii, dla przykładu monitorowanie EKG metodą Holtera, również mają niewielką czułość, ale nie rezygnujemy z ich wykonywania. Zachęcające są postępy genetyki molekularnej, które niepodważalnie potwierdzają istnienie związku zmian repolaryzacji z genotypem oraz otwierają możliwość profilaktyki i zaburzeń rytmu za pomocą inżynierii genetycznej.
Piśmiennictwo
1. Rautaharju P.M.: QT and dispersion of ventricular repolarization: the greatest fallacy in electrocardiography In the 1990s. Circulation 1999; 18: 2477-2478. 2.Day C.P. et al.: QT dispersion: an indication of arrhythmia risk in patients with long QT intervals. British Heart J 1990; 63: 342-344. 3.Han J. et a.: Temporal dispersion of recovery of excitability in atrium and ventricle as function of heart rate. American Heart J 1966; 71: 481-487. 4.Kuo C.S. et al.: Dispersion of monophasic action potential durations and activation times during atrial pacing, ventricular pacing and ventricular premature stimulation in canine ventricles. Cardiovascular Res 1983; 17: 152-161. 5. Kuo C.S. et a.: Characteristics and possible mechanisms of ventricular arrhythmia dependent on the dispersion of action potential durations. Circulation 1983; 67: 1356-1367. 6.Krupienicz A. et al.: QT Dispersion and endocardial Action Potential Duration dispersion: lack of correlation. Mediterranean J Pacing and Electrophysiol. April-June 2001; Vol 3: 2. 7.Krupienicz A. et al.: Prognostic value of QT dispersion and programmed ventricular stimulation. Kardiologia Polska 2001; 55: 11. 8.Krupienicz A. et al.: QT dispersion and inducibility of sustained ventricular tachycardia. Analysis of 245 patients. Kardiologia Polska 2001; 54: 100. 9.Lepeschkin E., Surawicz B.: The measuremenrt of the QT interval of the electrocardiogram. Circulation 1952; VI: 378-388. 10.Watanabe Y.: Purkinje repolarization as a possible cause of the U wave in the electrocardiogram. Circulation 1975; 51: 1030-1037. 11. Antzelevich C. et al.: The role of M cells in acquired long QT syndrome, U waves and torsade de pointes. J Electrocardiol 1996; 28 (suppl): 131-138. 12.Drouin E. et al.: Electrophysiological characteristics of cells spanning the left ventricular wall of human heart: evidence for presence of M cells. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 185. 13.Antzelevich C. et al.: Heterogenity within the ventricular wall: electrophysiology and pharmacology of epicardial, endocardial and M cells. Circ Res 1991; 68: 1729. 14.Malik M., Batchvarov V.: Clinical approaches to tachyarrhythmias vol 12: QT Dispersion. Futura Publications Co. 2000; 9-10: 101-103. 15.Yan G.-Y., Antzelevich C.: Cellular basis for the normal Twave and the electrocardiographicmanifestations of the long-QT syndrome. Circulation 1998; 98: 1928-1936. 16.Rautaharju P.M., Zhang Z.M.: Linearly scaled, rate-invariant normal limits for QT interval: eight decades of incorrect application of power functions. J Cardiovasc Electrophysiology. 2002 Dec; 13 (12): 1219-21. 17.Batey A.J., Doe C.P.: A method for QT correction based on beat-to-beat analysis of the QT/RR interval relationship in conscious telemetred beagle dogs. Pharmacol Toxicol Methods. 2002 Jul-Aug; (1): 11-9. 18.Shah A., Hajian G.: A maximum likelihood approach for estimating the QT correction factor using mixed effects model. Stat Med. 2003 Jun 15; 22 (11): 1901-9. 19. Camm A.J.: Preface. Clinical Approaches to Tachyarrhythmias. Vol 12/ QT Dispersion-Malik M, Batchvarov/. Futura Publishing Co; 2000; vii. 20.Franz M.R., Zabel M.: Electrophysiological basis of QT dispersion measurements. Prog Cardiovasc Dis. 2000 Mar-Apr; 42 (5): 311-24. 21.Allessie M.A. et al.: Circus movement in rabbit atrial muscle as a mechanism of tachycardia.II. The role of nonuniform recovery of excitability in the occurrence of unidirectional block, as studied with multiple microelectrodes. Circulation 1976; 39: 168-177. 22.Yetkin E. et al.: Diurnal variation of QT dispersion in patients with and without coronary artery disease. Angiolgy. 2001 May; 52 (4): 311-6. 23.Bonnar C.E. et al.: QT dispersion In patients with chronic hart failure: beta-blockers are associated with a reduction in QT dispersion. Heart 1999; 81: 297-302. 24.Wei K. et al.: Association between QT dispersion and autonomic dysfunction in patients with diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 1995; 26: 859-863. 25.Kautzner J. et al.: The effects of reflex parasympathestic stimulation on the QT interval and QT dispersion. Am J Cardiol 1997; 80: 1229-34. 26.Mangoni A.A. et al.: Impact of age on QT interval and QT dispersion in healthy subjects: a regression analysis. Ageing. 2003 May; 32 (3): 326-31. 27.Swynghedauw B. et al.: The long QT interval is not only inherited but also linked to cardiac hypertrophy. J Mol Med. 2003 Jun; 81 (6): 336-45. Epub 2003 May 15. 28.Nagakawa M. et al.: Tender differences in ventricular repolarization: terminal T wave interval was shorter in women than in men. Pacing Clin Electrophysiol. 2003 Jan; 26 (1 Pt 1): 59-64. 29.Saveliieva I. et al.: Gender-specific differences in QT dispersion measured in 1100 healthy subjects. PACE 1999; 22: 885 (Abstract). 30.Anthony M., Berg M.J.: Biological and molecular mechanisms for sex differences in pharmacokinetics, pharmacodynamics, and pharmacogenetics: Part 1. J Womens Health Based Med. 2002 Sep; 11 (7): 601-15. 31.Horie M.: Genetic background predisposing the drug-induced long QT syndrome. Nippon Yakurigaku Zasshi. 2003 Jun; 121 (6): 401-7. 32.Beryl C.I.: Electrophysiologic phenotyping In genetically engineered mice. Physiol Genomics 2003 May 13; (3): 207-16. 33.Surawicz B.: Will QT dispersion play a role in clinical decision-making? J Cardiovasc Electrophysiol 1996; 7: 777-784.
Medycyna Rodzinna 6/2004
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna