Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Medycyna Rodzinna 2/2003, s. 55-58
Krystyna Knypl
Rola telmisartanu oraz innych inhibitorów angiotensyny II w skutecznej terapii nadciśnienia tętniczego
Telmisartan and otherangiotensin II blocers in successfull treatment of hypertension
specjalista European Society of Hypertension
Summary
Role of angiotensin II receptor blocers in hypertension treatment with focus on telmisartan was presented.
Współczesne czasy, w których odżywiamy się produktami spożywczymi konserwowanymi solą, pełne pośpiechu, stresu oraz walki konkurencyjnej pomiędzy ludźmi powodują, że gabinety lekarskie odwiedzają miliony ludzi chorych na nadciśnienie tętnicze. Jak duża jest skala tego zjawiska? W roku 2000 w Polsce z powodu chorób układu krążenia leczono 2 815 000 ludzi, wśród których 1 278 000, czyli 45% stanowili pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (1). Badanie epidemiologiczne NATPOL III, przeprowadzone w roku 2002 wykazało, że 30% dorosłych mieszkańców naszego kraju choruje na nadciśnienie tętnicze (2). Oznacza to, że liczba pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w Polsce wynosi ponad 8 mln osób. Tak duże rozpowszechnienie nadciśnienia tętniczego oznacza, że z problematyką leczenia tego schorzenia spotykamy się każego dnia w naszej praktyce lekarskiej, niezależnie od specjalności.
Populację pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w Polsce charakteryzuje bardzo niska skuteczność leczenia oraz niedostateczna świadomość stanu zdrowia. Badania NATPOL III wykazały, że tylko 12,5% pacjentów cierpiących na nadciśnienie tętnicze jest prawidłowo i skutecznie leczonych. Świadomość choroby miało tylko 67% badanych. Dane te nie tylko skłaniają do refleksji, ale przede wszystkim uświadamiają jak wiele pozostaje do zrobienia w dziedzinie leczenia nadciśnienia tętniczego w naszym kraju.
W ogłoszonym w połowie maja 2003 r. „The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure” (3) czytamy: (...) skuteczne leczenie, nawet zaordynowane przez najbardziej kompetentnego lekarza, zaowocuje właściwą kontrolą ciśnienia krwi tylko wtedy, gdy pacjent wykaże silną motywację do stosowania zaleceń terapeutycznych. Warunkiem koniecznym jest ponadto wdrożenie zaleceń dotyczących modyfikacji stylu życia. Motywacja jest głębsza, gdy pacjent ma pozytywne doświadczenia z leczeniem oraz wierzy swojemu lekarzowi. Empatia buduje wiarę w zalecone leczenie oraz jest ważnym czynnikiem zachęcającym do leczenia. Słowa te mają przełomowe znaczenie, ponieważ określają rolę i rangę odczuć pacjenta i lekarza w procesie leczenia nadciśnienia, uprzednio często będących na marginesie uwagi obu stron. Badania własne (4) na temat motywacji do zaleconego leczenia hipotensyjnego wykazały, że pełną akceptację otrzymanych zaleceń farmakoterapeutycznych wykazuje tylko nieco ponad 43% polskich pacjentów. Wysoki wskaźnik nieufności ma z pewnością złożoną naturę, ale należy uznać go za jeden z ważniejszych czynników determinujących niezwykle niską skuteczność leczenia nadciśnienia w Polsce.
Niska skuteczność leczenia nadciśnienia tętniczego jest problemem w skali całego globu. W VII JNC czytamy, że w Stanach Zjednoczonych wynosi ona 30%, acelem programu „Healthy People 2010” jest między innymi osiągnięcie skuteczności leczenia nadciśnienia w50% przypadków. Skuteczność leczenia nadciśnienia obejmująca zaledwie 12,5% pacjentów, wykazana w badaniach NATPOL III (a można spotkać również opinie o niższej skuteczności), dobitnie pokazuje, jak wiele należy zrobić dla poprawy sytuacji.
Czynników utrudniających skuteczną terapię nadciś-nienia jest wiele. Przedstawiono je w tabeli 1.
Tabela 1. Czynniki utrudniające skuteczną terapię nad-ciśnienia (wg 5, zaadaptowane).
1. Czynniki zależne od pacjenta i choroby
- brak objawów
- przewlekłość choroby
- brak natychmiastowej konsekwencji przerwania leczenia
- izolacja społeczna
- skomplikowana sytuacja domowa
- choroba psychiczna
2. Czynniki zależne od lekarza i sposobu leczenia
- przewlekłość leczenia
- skomplikowany sposób przyjmowania leków
- zbyt wysoka cena leków
- objawy niepożądane w trakcie leczenia
- konieczność modyfikacji stylu życia
- brak wyznaczonych wizyt kontrolnych
- długi czas oczekiwania na wizytę.
W grupie czynników zależnych od lekarza i sposobu leczenia wyróżnia się czynniki, na które możemy mieć wpływ oraz takie, które pozostają poza możliwością lekarskiego oddziaływania. Najlepsze wyniki możemy osiągnąć poprzez zalecanie prostego schematu leczenia oraz ordynację leków o dobrej tolerancji.
Skuteczne leczenie nadciśnienia jest najlepszym sposobem na uniknięcie powikłań narządowych, takich jak udar mózgu, zawał serca, niewydolność krążenia czy niewydolność nerek. Już od kilkunastu lat wiadomo, że najwyższe ryzyko zawału serca, nagłej śmierci sercowej, udaru mózgowego oraz ostrego niedokrwienia serca występuje w godzinach porannych oraz przedpołudniowych. H. R. Arntz i wsp. (6), analizując 24 061 przypadków nagłego zgonu, który wystąpił u osób zamieszkujących Berlin w latach 1987-91 wykazali, że największe nasilenie tych zdarzeń miało miejsce w godzinach od 6.00 do 12.00.
Z powyższych rozważań wynika, że optymalny lek nadciśnieniowy powinien być dobrze tolerowany, zażywany raz dziennie, wykazywać odpowiednio długi czas działania, obejmujący również godziny poranne. Nowoczesne leki hipotensyjne na ogół podawane są raz dziennie. Różnica w poszczególnych grupach leków dotyczy w największym stopniu czasu skutecznego działania hipotensyjnego oraz tolerancji.
Nową grupą leków stosowanych w leczeniu nadciś-nienia tętniczego, która spełnia kryteria dotyczące długiego czasu działania hipotensyjnego oraz dobrej toleracji, są leki blokujące receptor AT1 dla agiotensyny II. Kontrolowane badania kliniczne wskazują, że leki te znajdują zastosowanie nie tylko w terapii nadciśnienia tętniczego, ale i w leczeniu zastoinowej niewydolności krążenia, miokardiopatii pozawałowej oraz nefropatii cukrzycowej (7).
Receptory dla angiotensyny II występują na powierzchni: śródbłonka naczyń krwionośnych, mięśni gładkich, komórek kory nadnerczy, serca oraz mózgu. Wyróżniamy następujące receptory angiotensynowe: AT1, AT2, AT3, AT4 oraz AT(1-7).
Najlepiej poznany jest receptor AT1. W następstwie pobudzenia tego receptora dochodzi do zwiększenia zwrotnego wchłaniania sodu, wzmożenia wydzielania aldosteronu, wzrostu aktywności układu współczulnego oraz nasilenia działania noradrenaliny. Rezultatem hemodynamicznym tych procesów biochemicznych jest skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych, wzrost oporu obwodowego oraz wzrost ciśnienia krwi.
Receptor AT2 jest receptorem płodowym, który w życiu embrionalnym jest odpowiedzialny za wczesne różnicowanie oraz proliferację nefronów. U osób dorosłych może dochodzić do ponownego wzrostu aktywności receptora AT2 i wywieranie przez niego działania przeciwstawnego do receptora AT1. Występowanie receptora AT2 poza tkankami płodowymi zostało potwierdzone w mięśniu sercowym, nerkach oraz mózgu.
Istnienie receptora AT3 nie jest akceptowane przez wszystkich badaczy. Również jego ewentualna rola w organizmie nie jest dokładnie określona.
Receptor AT4 występuje w układzie krążenia oraz w mózgu.
Receptor AT(1-7) został odkryty stosunkowo niedawno. Receptor ten jest aktywowany przez angiotensynę (1-7), w wyniku czego dochodzi do uwolnienia prostaglandyn wywierających działanie naczyniorozszerzające.
Pierwszym syntetycznym antagonistą receptora AT1 była salarazyna, opisana przez D. T. Palsa i wsp. w 1971 roku. Jednakże salarazyna nie została wprowadzona do leczenia nadciśnienia tętniczego, ponieważ była dostępna tylko w postaci preparatu dożylnego, a jej działanie wynikało częściowo z efektu agonistycznego. Upłynęło ponad 20 lat i dopiero w latach dziewięćdziesiątych pojawiły się preparaty do doustnego stosowania z tej grupy terapeutycznej.
Obecnie w leczeniu nadciśnienia tętniczego stosowane są następujące preparaty z tej grupy: candesartan, eprosartan, irbesartan, telmisartan, olmesartan oraz valsartan.
Podstawowe dane kliniczne dotyczące leków blokujących receptor AT1 dla angiotensyny przedstawiono w tabeli 2 (wg 5, zmodyfikowane).
Tabela 2. Podstawowe dane kliniczne leków blokujących receptor AT1 dla angiotensyny.
LekNazwa handlowaOkres półtrwania, hDawka, mg
CandesartanAtacand3-118-32
EprosartanTeveten5-7400-800
IrbesartanAvapro11-15150-300
LosartanCozaar2 (6-9)50-100
TelmisartanMicardis2440-80
ValsartanDiovan980-320
Analizując dane zestawione w tabeli 2 należy zwrócić uwagę, że najdłuższy okres półtrawnia, wynoszący 24 godziny, ma telmisartan. Tak długi okres półtrwania zapewnia odpowiednio długi czas działania hipotensyjnego.
Badania Y. Lacourciere´a i wsp. (8), porównujące czas działania hipotensyjnego telmisartanu oraz amlodypiny wykazały, że telmisartan powoduje znamiennie większe obniżenie ciśnienia rozkurczowego w porównaniu z amlodypiną. Różnica w sile działania hipotensyjnego dotyczyła również godzin nocnych oraz ostatnich czterech godzin z doby, w której dokonywano pomiarów ciśnienia krwi. Autorzy określali podczas badania tzw. dobowy ładunek nadciśnienia skurczowego1 oraz rozkurczowego, odsetek pacjentów reagujących obniżeniem ciśnienia2 oraz odsetek pacjentów u których wystąpiła normalizacja cisnienia krwi3. Wyniki przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3. Wyniki leczenia telmisartanem oraz amlodypiną (wg 8, zmodyfikowane).
ParametrPlacebo, %Telmisartan, %Amlodypina, %Znamienność
Ładunek nadciśnienia skurczowego 69,9 ? 3,131,7 ? 3,0*39,0 ? 2,9*0,08
Ładunek nadciśnienia rozkurczowego58,9 ? 2,727,8 ? 2,6*32,8 ? 2,5*0,17
Reakcja hipotensyjna3171*66*0,06
Prawidłowa kontrola ciśnienia2871*55*0,07
* p<0,0001 v. placebo
Odpowiednio długi czas działania leku hipotensyjnego jest jedną z ważniejszych cech, pozwalających na zapobieganie porannym zwyżkom ciśnienia krwi (ang. morning surge).
Opublikowane w marcu 2003 r. wyniki prospektywnych badań K. Kario i wsp. (9) zwracają uwagę na istotną rolę porannej zwyżki ciśnienia krwi4 w rozwoju powikłań narządowych. Autorzy obserwowali 519 starszych osób z nadciśnieniem tętniczym przez średnio 41 miesięcy (od 1 do 68 miesięcy). Podczas obserwcji rozpoznano 44 udary mózgowe. Największa częstość występowania udarów mózgowych oraz udary mnogie stwierdzono w grupie pacjentów z najwyższą poranną zwyżką ciśnienia krwi. Kario i wsp. oceniają, że stwierdzenie porannej zwyżki ciśnienia krwi zwiększa 2,7-krotnie zagrożenie udarem mózgu.
W arytykule redakcyjnym towarzyszącym tej publikacji prof. N. M. Kaplan pisze, że przesłanie kliniczne zcytowanych badań jest jasne: pacjenci z poranną zwyżką ciśnienia są bardziej zagrożeni powikłaniami narządowymi. Sama zaś zwyżka powinna być oceniana pomiarami domowymi. Prof. N. M. Kaplan uważa, że stwierdzenie wartości ciśnienia powyżej 140/90 mmHg we wczesnych godzinach porannych wymaga modyfikacji leczenia hipotensyjnego (10).
Rolę telmisartanu określą dwie toczące się próby kliniczne: ONTARGET oraz TRANSCEND (www.ontarget-micardis.com).
Skuteczność telmisartanu w zapobieganiu powikłaniom narządowym, takim jak zawał serca, udar mózgu, nagły zgon sercowy oraz hospitalizacji z powodu niewydolności krążenia, jest przedmiotem trwającej próby klinicznej o akronimie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial). Przedmiotem próby będzie porównanie skuteczności telmisartanu oraz ramiprilu wzapobieganiu wymienionym powikłaniom. Próba ta, randomizowana i podwójnie ślepa, jest prowadzona w 793 ośrodkach badawczych z 40 krajów i obejmuje 28 400 pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.
Próba TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE-I iNtolerant subjects with cardiovascular Disease) określi rolę telmisartanu w terapii osób, które nie tolerują inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę, a jednocześnie są zagrożone wysokim ryzykiem udaru mózgu, zawału serca, nagłego zgonu sercowego lub hospitalizacją z powodu niewydolności krążenia. W badaniu weźmie udział 5000 pacjentów powyżej 55 roku życia, którzy będą obserwowani przez ponad 5 lat.
Dotychczasowe wyniki leczenia telmisartanem wskazują, że lek jest dobrze tolerowany przez pacjentów, awystępujące objawy uboczne w niewielkim odsetku są powodem odstawienia leku. W badaniu klinicznym oceniającym bezpieczeństwo i tolerancję (www.rxlist.com/cgi/generic2/telmisartan–ad.htm), obejmującym 1455 pacjentów otrzymujących telmisartan, odstawienie leku z powodu objawów niepożądanych miało miejsce u 2,8% leczonych aktywnie oraz u 6,1% w grupie otrzymującej placebo. Na podstawie sześciu prób klinicznych stwierdzono, że częstość występowania kaszlu w czasie leczenia telmisartanem wynosiła 1,6% i była zbliżona do częstości w grupie otrzymującej placebo.
Miejsce nowych grup leków hipotensyjnych określają również badania oceniające te leki w porównaniu z innymi, dotychczas stosowanymi w terapii. Telmisartan był przedmiotem porównania z perindoprilem, lisinoprilem, amlodypiną oraz innymi lekami hipotensyjnymi, również z grupy blokujących angiotensynę II.
Porównanie skuteczności działania hipotensyjnego telmisartanu oraz perindoprilu było przedmiotem próby EVERESTE, przeprowadzonej przez Ragot S. i wsp. (11). Badanie przeprowadzono w grupie 441 pacjentów, z których 220 otrzymywało telmisartan a 221 perindopril. Ostateczną analizę przeprowadzono w odniesieniu do 188 pacjentów z grupy otrzymującej telmisartan i 180 pacjentów otrzymujących perindopril. Ciś-nienie rozkurczowe poniżej 90 mmHg po 6 tygodniach stosowania leków stwierdzono w 59% przypadków wgrupie otrzymującej telmisartan oraz w 44% w grupie otrzymującej perindopril. Odsetek ten był zbliżony wobu grupach po 12 tygodniach leczenia. Ciśnienie rozkurczowe poniżej 140 mmHg uzyskano po 6 tygodniach leczenia w 38% przypadków w grupie otrzymującej telmisartan oraz w 26% przypadków otrzymującej perindopril. Po 12 tygodniach terapii obniżenie to wystąpiło u 42% leczonych telmisartanem oraz u 40% leczonych perindoprilem.
W prospektywnych, randomizowanych, otwartych badaniach prowadzonych przez Littlejohn T. i wsp. (12) porównywano skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu w dawce 80 mg z valsartanem w dawce 80 mg. Badania przeprowadzone na 393 pacjentach znadciśnieniem tętniczym wykazały, że w grupie otrzymującej telmisartan następuje większe obniżenie ciśnienia krwi niż w grupie leczonej valsartanem (7,5/0,6 mmhg v. 5,2/0,6 mmHg).
Badania Malliona J. i wsp. (13), obejmujące 223 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym łagodnym i umiarkowanym wykazały, że telmisartan zarówno w dawce 40 mg, jak i 80 mg powoduje statystycznie znamiennie większe obniżenie ciśnienia krwi w porównaiu z losartanem w dawce 50 mg na dobę (p<0,05).
Jak wiadomo duży odsetek pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wymaga leczenia skojarzonego co najmniej dwoma lekami, monoterapia bowiem nie zapewnia właściwej kontroli ciśnienia krwi. Preparatem, z którym często są łączone inne leki hipotensyjne jest hydrochlorotiazyd. Porównanie skuteczności leczenia skojarzonego telmisartanem z hydrochlorotiazydem oraz lisinoprilu skojarzonego z hydrochlorotiazydem było przedmiotem badań przeprowadzonych przez J. M. Neutela i wsp. (14). Autorzy przeprowadzili wieloośrodkowe badanie, randomizowane, podwójnie ślepe, w którym uczestniczyło 578 pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym. Stosowane dawki telmisartanu wynosiły 40, 80 lub 160 mg, a dawki lisinoprilu 10, 20 lub 40 mg. Obniżenie ciśnienia rozkurczowego poniżej 90 mmHg uzyskano u 67% chorych w monoterapii telmisartanem oraz u 63% wmonoterapii lisinoprilem. W razie nieuzyskania oczekiwanego obniżenia ciśnienia dodawano do dotychczasowego leczenia hydrochlorotiazyd w dawce 12,5 lub 25 mg, w zależności od okoliczności klinicznych.
Poza prostym schematem dawkowania oraz skutecznością działania hipotensyjnego, na motywację do leczenia hipotensyjnego istotny wpływ ma częstość występowania objawów niepożądanych w przebiegu terapii hipotensyjnej.
Jak wiadomo w grupie leków działających poprzez układ renina-angiotensyna-aldosteron do najczęściej zgłaszanych objawów niepożądanych, zależnych od mechanizmu działania leków należy między innymi kaszel. W doniesieniach różnych autorów częstość występowania kaszlu w przebiegu leczenia poszczególnymi lekami jest bardzo zmienna. Niekiedy natężenie kaszlu jest znaczne i niezbędne jest odstawienie leku hipotensyjnego. W badaniach J. M. Neutela i wsp. potrzeba taka wystąpiła u 0,3% leczonych telmisartanem oraz u 3,1% leczonych lisinoprilem. Z kolei Y. Lacourciere (15), badając grupę chorych z nadciśnieniem tętniczym, u których w trakcie stosowania różnych inhibitorów ACE wystąpił kaszel, obserwował że zmiana terapii na lisinopril powodowała wystąpienie kaszlu u60% leczonych, a na telmisartan tylko u 15,6% leczonych, natomiast w grupie otrzymującej placebo – u9,7% leczonych.
Podsumowując należy stwierdzić, że blokery receptora AT1 dla angiotensyny II są grupą leków hipotensyjnych o dobrej tolerancji oraz skuteczności. Wśród przedstawicieli tej grupy na uwagę zasługuje telmisartan ze względu na bardzo wysoką skuteczność, dobrą tolerację oraz długi czas działania hipotensyjnego, obejmujący również godziny poranne, istotne dla zapobiegania wystąpieniu powikłań narządowych nadciśnienia tętniczego.

>
1Ładunek skurczowy lub rozkurczowy nadciśnienia autorzy zdefiniowali jako procentowo wyrażony czas z 24 h, w którym ciśnienie skurczowe było >140 mmHg lub rozkurczowe > 90 mmHg.
2Za odpowiedź hipotensyjną uważano obniżenie wartości średnich dobowego ciśnienia rozkurczowego < 85 mmHg lub > 10 mmHg w porównaniu z wartościami wyjściowymi.
3Za dobrą kontrolę ciśnienia uważano uzyskanie wartości średnich ciśnienia rozkurczowego w pomiarach całodobowych < 85 mmHg.
4Kario i wsp. zdefiniowali poranną zwyżkę ciśnienia jako różnicę pomiędzy średnim ciśnieniem skurczowym z ostatnich 2 godzin przed obudzeniem i najniższym ciśnieniem skurczowym w ciągu nocy.
Piśmiennictwo
1. Broda G. i wsp.: Leczenie nadciśnienia tętniczego – wyniki rejestru chorych leczonych z powodu chorób ukladu krażenia w poradniach lecznictwa otwartego w Polsce w 2000 roku. Nadciśnienie Tętnicze. 2002, 4, R 23. 2. Zdrojewski T.: Nadciśnienie tętnicze w Polsce. Terapia. 2002, 7-8,124. 3. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. www.jama-assn.org/cgi/ content/full/ 289.19.2560v1 4. Knypl K.: Przestrzeganie zaleceń oraz motywacja do leczenia wśród chorych na nadciśnienie tętnicze. Medycyna Rodzinna. 2002, 17, 10. 5. Kaplan N.M.: Kaplan´s clinical hypertension. Lippincott Williams&Wilkins. Philadelphia 2002. 6. Arntz H.R. etal.: Diurinal, weekly and seasonal variation of sudden death. Population based analysis of 24 061 consecutive cases. Eur. Heart J. 2000, 21, 315. 7. Knypl K.: Nowe leki hipotensyjne. Cz.1. Ordynator Leków. 2002, 2,18. 8. Lacourciere Y. et al.: A comparison of the efficacies and duration of action of the angiotensin II receptor blockers telmisartan and amlodipine. Clin.Pharm. 1998, 3, 295. 9. Kario K. et al.: Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensive: a prospective study. Circulation 2003, 107, 1401. 10. Kaplan N.M.: Morning surge in blood pressure. Circulation 2003, 107, 1347. 11. Ragot S. et al.: Comparison of trough effect of telmisartan vs. perindopril using self blood pressure measurement: EVERESTE study. J. Hum. Hypertens. 2002, 16, 865. 12. Littlejohn T. et al.: A prospective, randomized, open-label trial comparing telmisartan 80 mg with valsartan 80 mg in patients with mild to moderate hypertension using ambulatory blood pressure monitoring. Can. J. Cardiol. 2000, 9, 1123. 13. Maillion J. et al.: ABPM comparison of the antihypertensive profiles of the selective angiotensin II receptor antagonists telmisartan and losartan in patients with mild-to-moderate hypertension. J. Hum. Hypertens. 1999, 10, 657. 14. Neutel J.M. et al .: Comparison of telmisartan with lisinopril with mild-to-modertate hypertension. A.J.Ther. 1999, 3, 161. 15. Lacourciere Y.: The incidence of cough: a comparison of lisinopril, placebo and telmisartan, a novel angiotensin II antagonist. Telmisartan Cough Study Group. Int. J. Clin. Pract. 1999, 53, 99.
Medycyna Rodzinna 2/2003
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna