Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Medycyna Rodzinna 2/2003, s. 74-76
Beata Matuszek, Andrzej Nowakowski
Hiperprolaktynemia – częsty problem kliniczny? II. Postępowanie diagnostyczne i lecznicze*
Hyperprolactinemia – a frequent endocrinological problem? II. The procedure of diagnosing and treatment
Katedra i Klinika Endokrynologii Akademii Medycznej w Lublinie Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. n. med. Andrzej Nowakowski
Summary
After diagnosing hyperprolactinemia, a careful diagnostics should be conducted in order to treat a patient efficiently and causally. Together with basic and stimulating hormonal markings, a graphic treatment plays an important role, and even more so is the MRI of the pituitary gland which enables to diagnose organic cause of hyperprolactinemia. The basic method of the treatment is pharmacotherapy with dopaminergic agonists.This therapy effectively eliminates clinical symptoms, whereas selective long-efficacious preparations are not causing any side-effects.
Stwierdzenie podwyższonego stężenia prolaktyny (PRL) nie jest równoznaczne z określeniem jej przyczyny i dlatego należy przeprowadzić dokładne postępowanie diagnostyczne aby móc skutecznie leczyć pacjenta.
Rozpoznanie hiperprolaktynemii stawiamy na podstawie:
– wywiadu,
– badania klinicznego,
– badań dodatkowych, w tym badań hormonalnych i obrazowych.
Celem wywiadu jest określenie ewentualnej przyczyny obserwowanej patologii o charakterze fizjologicznym, farmakologicznym, patologicznym czy czynnościowym. Ważne jest dokładne zebranie wywiadu ginekologicznego i w sytuacjach uzasadnionych wykonanie próby ciążowej. Zaburzenia miesiączkowania, o różnym charakterze, a zwłaszcza współistniejące z mlekotokiem, są wskazaniem do oznaczenia stężenia PRL. Przewlekle stosowana farmakoterapia, w szczególności neuroleptykami, może być przyczyną hiperprolaktynemii. W tych przypadkach, koniecznie w porozumieniu z lekarzem psychiatrą, należy rozważyć możliwość odstawienia leku na 3 dni i 4 dnia rano oznaczyć stężenie PRL (2). Przy potwierdzeniu hiperprolaktynemii wynikającej ze stosowania neuroleptyków wskazana jest zamiana na inny preparat o profilu oszczędzającym wydzielanie PRL, bądź zmniejszenie dawki leku przy którym obserwuje się skuteczne działanie przeciwpsychotyczne, ale bez efektu ubocznego. Skargi na zaburzenia potencji, chociaż jest to pierwszy objaw hiperprolaktynemii u mężczyzn, rzadko skłaniają pacjenta do uzyskania porady lekarskiej.
W badaniu klinicznym najczęstszym objawem wskazującym na hiperprolaktynemię jest mlekotok, który zawsze należy potwierdzić, bowiem nie każda wydzielina gruczołu piersiowego jest mlekiem. Wątpliwości powinno rozwiać badanie mikroskopowe płynu, w którym stwierdza się kuleczki tłuszczu (12). Inny charakter wydzieliny może sugerować obecność procesu nowotworowego, dlatego ważne jest wykluczenie złośliwych nowotworów sutka. W badaniu klinicznym hiperprolaktynemii należy zwrócić uwagę na objawy hipogonadyzmu oraz ewentualnie androgenizacji, szczególnie u kobiet.
U osób z guzem przysadki, zwłaszcza z ekspansją nadsiodłową występują ubytki w polu widzenia, co wymaga konsultacji okulistycznej. W przypadku penetracji tkanki guza do zatok jamistych mogą wystąpić zaburzenia funkcji innych nerwów czaszkowych: okoruchowego, bloczkowego albo okoruchowego, co jest przyczyną podwójnego widzenia (1).
Oznaczając i interpretując stężenie PRL należy się kierować kilkoma względami praktycznymi:
1. Pobierać krew na oznaczanie PRL w godzinach rannych, co najmniej dwukrotnie, w odstępie 30min – jednorazowe oznaczenie w surowicy krwi może mieć ograniczone znaczenie diagnostyczne, bowiem wydzielanie hormonu ma charakter pulsacyjny i cechuje się rytmem dobowym. Najwyższe wartości obserwuje się podczas snu, przy braku związku z fazą snu.
2. Na czczo – rodzaj spożytych pokarmów wpływa na wzrost stężenia PRL (posiłek białkowy).
3. Fizjologiczne stężenia PRL u kobiet są nieco większe niż u mężczyzn, obserwuje się nieznaczne wahania w zależności od fazy cyklu miesięcznego.
4. Brak objawów klinicznych u osób z wysokim stężeniem PRL może przemawiać za obecnością „dużej” PRL, pozbawionej aktywności hormonalnej.
5. W przypadkach, kiedy stężenie PRL osiąga górną granicę normy bądź nieznacznie ją przekracza (20-30ng/ml) wskazana jest dalsza diagnostyka pod kierunkiem endokrynologa (2, 10).
Stwierdzenie powtarzalnego wyniku stężenia PRL >200 ng/ml pozwala w sposób prawie pewny rozpoznać gruczolaka przysadki o typie macroprolactinoma, wartości w granicach 50-200 ng/ml wskazują na prolactinoma, postać micro- lub macro-, zaś oznaczenie 30-50ng/ml wymagają szeregu badań dodatkowych (6, 13).
Badaniami uzupełniającymi w diagnostyce są także inne badania hormonalne; a mianowicie:
– gonadotropiny: hormon folikulotropowy i luteinizujący,
– estradiol, progesteron czy siarczan dehydroepiandrosteronu u kobiet,
– testosteron u mężczyzn.
Kolejnym krokiem w diagnostyce hiperprolaktynemii jest wykluczenie endokrynopatii przez oznaczenie:
– stężenia TSH w celu wykluczenia pierwotnej niedoczynności tarczycy,
– rytmu dobowego kortyzolemii, wydalania w moczu dobowym 17-hydroksysterydów dla wykluczenia pierwotnej niedoczynności nadnerczy.
Jeżeli na podstawie badania przedmiotowego i podmiotowego podejrzewamy istnienie chorób metabolicznych, niewydolności wątroby czy nerek, należy to potwierdzić odpowiednimi badaniami laboratoryjnymi określającymi funkcję tych narządów.
W różnicowaniu przyczyn hiperprolaktynemii, a zwłaszcza przypadków niejednoznacznych klinicznie i hormonalnie, bardzo przydatny okazuje się test stymulacyjny z metoclopramidem (MTC), w którym wykorzystuje się antagonistyczne działanie MTC na ośrodkowe receptory dopaminergiczne typu D 2. U osoby zdrowej w pierwszej godz. testu występuje 3-5-krotny wzrost stężenia PRL, zaś w zaburzeniach o charakterze czynnościowym istnieje nadmierna reakcja komórek laktotropowych na spadek stężenia dopaminy i ten wzrost jest ponadsześciokrotny. Należy podkreślić, że w przypadku organicznego uszkodzenia osi podwzgórze-przysadka (prolactinoma i „pseudoprolactinoma”) jest obserwowany tzw. sztywny test z MTC, bowiem wzrost PRL jest nieznaczny, maksymalnie trzykrotny (1, 2, 11, 12). Dla dokładniejszego zlokalizowania patologii użyteczny wydaje się także test z tyreoliberyną (TRH), który pozwala na określenie czy przysadka jest miejscem patologii, bowiem tylko ona reaguje na podanie TRH. Brak reakcji na tę stymulację bądź jedynie dwukrotny wzrost stężenia PRL po podaniu TRH sugeruje obecność prolactinoma (13).
Należy pamiętać, że prolactinoma jest elementem składowym zespołu mnogiej gruczołowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN 1= gruczolak przysadki + guz trzustki + gruczolak przytarczyc) i może występować u ok. 20% pacjentów z tym zespołem. Gen dla MEN-1 jest zlokalizowany w chromosomie 11 q 13 i jest genem supresorowym, wobec czego dopiero mutacja inaktywująca powoduje rozwój guza. Przebieg kliniczny prolactinoma w zespole MEN-1 może być bardziej agresywny niż w postaci sporadycznej (6). Zdiagnozowanie gruczolaka o typie prolactinoma nakazuje dalszą diagnostykę endokrynologiczną w kierunku innych składowych tego zespołu.
Jeśli obraz kliniczny, łącznie z badaniami hormonalnymi, sugeruje obecność patologii w układzie podwzgórzowo-przysadkowym wówczas wskazane jest wykonanie badań obrazowych. Najbardziej czułym badaniem okazuje się magnetyczny rezonans jądrowy (MRI), który uwidacznia nie tylko morfologię tkanek ale także pozwala ocenić charakter toczących się w niej procesów np. nacieku zapalnego czy krwotoku. Badanie to ma dodatkową zaletę i przewagę nad badaniem metodą tomografii komputerowej, że wykrywa zmiany o typie mikrogruczolaka przysadki o średnicy poniżej 3 mm (3). W przypadku przerostu przysadki np. w przebiegu niedoczynności pierwotnej tarczycy, badaniem z wyboru pozostaje także MRI z zastosowaniem środka kontrastowego Gadolinium, który gromadzi się w pierwszej kolejności w tkankach zdrowych, dając jednorodne zakontrastowanie całej przysadki mózgowej (4). Na podstawie własnego doświadczenia wydaje się, że obecnie znacznie mniejsze znaczenie dla oceny patologii siodła tureckiego ma rentgenogram celowany tej okolicy, bowiem rozpoznanie jest zwykle stawiane wcześniej zanim pojawi się destrukcja siodła.
Leczenie
Wybór sposobu leczenia hiperprolaktynemii uzależniony jest od jej przyczyny, a powszechne stosowanie agonistów dopaminy przez lekarzy różnych specjalności, tak ostatnio popularne, nawet po stwierdzeniu typowych objawów klinicznych i wysokiego stężenia PRL w surowicy, bez przeprowadzenia pełnej diagnostyki, jest wobec tego niewłaściwe.
W przypadku hiperprolaktynemii polekowej najwłaściwszym postępowaniem jest odstawienie leku bądź/i zastąpienie go innym pozbawionym tego działania ubocznego. Pewnym problemem są pacjenci psychiatryczni, którzy zwykle wymagają przewlekłego stosowania neuroleptyków, często przez całe życie. Zdecydowana większość z nich, zarówno I jak i II generacji, powoduje podwyższenie stężenia PRL, z wyjątkiem olanzapiny, klozapiny i kwetiapiny (8, 9). Zawsze w porozumieniu z lekarzem psychiatrą można wybrać jedną z następujących możliwości terapeutycznych:
– odstawienie lub redukcję dawki leku stymulującego wydzielanie PRL,
– zamianę na inny lek o profilu „oszczędzającym” wydzielanie PRL,
– wprowadzenie niewielkich dawek agonistów receptorów dopaminergicznych tak, aby nie odwrócić działania przeciwpsychotycznego neuroleptyku.
W endokrynopatiach, pierwotnej niedoczynności tarczycy i kory nadnerczy, wskazane jest leczenie przyczynowe, czyli substytucja hormonalna w stopniowo wzrastających dawkach, kontynuowana do końca życia.
W często występującej, hiperprolaktynemii czynnościowej, zaleca się podawanie agonistów receptora dopaminergicznego, najczęściej w II połowie cyklu, w dawce dobranej indywidualnie, przez okres co najmniej 3 miesięcy.
Wśród przyczyn patologicznych hiperprolaktynemii o podłożu organicznym dominują gruczolaki przysadki o typie prolaktinoma, rzadziej zaś gruczolaki nieczynne hormonalnie czy też patologia w zakresie podwzgórza i szypuły przysadki. O wyborze sposobu leczenia decyduje wielkość wykrytego guza (mikro- lub makrogruczolak) a także jego rozprzestrzenianie się na okolicę nadsiodłową, bądź penetracja do zatoki jamistej i określone powikłania okulistyczne, bądź neurologiczne.
Leczeniem z wyboru jest leczenie farmakologiczne agonistami dopaminergicznymi (1, 6).
Pamiętać należy, że głównym celem leczenia prolaktinoma jest nie tylko zmniejszenie masy guza, ale przede wszystkim normalizacja stężenia PRL oraz przywrócenie prawidłowej czynności gonad. Normalizacja stężenia PRL prowadzi do ustąpienia zaburzeń miesiączkowania, mlekotoku, mastopatii i mastodynii. Przywraca płodność, libido i potencję, a ponadto przeciwdziała rozwojowi osteoporozy i miażdżycy.
Wśród agonistów receptorów dopaminergicznych, oceniając historycznie, wyróżniamy:
- bromokryptyna(Parlodel, Bromergon, Bromocorn);
– nieselektywny, krótko działający agonista receptorów D1 i D2 – dawka początkowa 1,25 mg na noc, stopniowo zwiększana, max.10-25mg/dobę, w 2-3 dawkach podzielonych, zawsze w trakcie lub po posiłku z uwagi na następujące objawy uboczne: ortostatyczne spadki ciśnienia krwi, zawroty głowy, nudności, wymioty, zaostrzenie choroby wrzodowej, rzadko leukopenia czy trombocytopenia.
U pacjentek z nasilonymi objawami ubocznymi można rozważyć dopochwowe podawanie preparatów bromokryptyny, bowiem ta droga gwarantuje znacznie mniejsze ich nasilenie. Niestety, przy tej drodze stosowania leku obserwowano, wprawdzie sporadycznie, podrażnienie śluzówki pochwy (6).
-pergolid (Permax);
– nieselektywny agonista receptorów D1 i D2 – dawka początkowa 50 ug, max. 150 ug, w jednej dawce wieczorem, porównywalny z bromokryptyną w zakresie skuteczności leczenia i występowania objawów ubocznych (6).
-quinagolid (Norprolac);
– selektywny agonista receptora D2 o przedłużonym działaniu – dawka początkowa 50µg (3 tabletki w opakowaniu startowym), stopniowo zwiększana, max. 600 µg/d, 1xwieczorem, o podobnej skuteczności do bromokryptyny ale zdecydowanie lepszej tolerancji (5).
-cabergolina (Dostinex);
– długo działający agonista receptora D2 – dawka początkowa 250 µg, max. 3 mg/tydzień, podawana 1-2x w tygodniu, ma dużą przewagę nad pozostałymi agonistami z uwagi na długi okres półtrwania, większą skuteczność w redukcji poziomu PRL i mniejszą liczbę objawów ubocznych (6, 14).
Leczenie jest wieloletnie. Zaleca się okresowe, średnio co 2 lata, odstawienie preparatów dla oceny skuteczności leczenia. Jeśli mimo prawidłowo prowadzonego leczenia nie uzyskuje się poprawy klinicznej i biochemicznej, należy rozważyć ewentualność leczenia operacyjnego. Metodą z wyboru jest przezklinowa, selektywna adenektomia, którą stosujemy gdy:
–brak jest reakcji na leczenie bromokryptyną (szczególnie w guzach o utkaniu torbielowatym),
–szybko postępują ubytki w polu widzenia mimo stosowania agonistów dopaminy,
–występuje nietolerancja leczenia z uwagi na objawy uboczne (6, 7, 10).
W sytuacjach wyjątkowych znajduje zastosowanie kraniotomia, zwłaszcza gdy guz ma duże wymiary i jest niedostępny z dojścia przez zatokę klinową. Wskazane jest wówczas następowe leczenie agonistami dopaminy i napromienianie okolicy przysadki.

* Część I – Medycyna Rodzinna zeszyt 22, nr 1/2003, str. 31-34.
Piśmiennictwo
1. Pawlikowski M.: Choroby układu podwzgórzowo-przysadkowego W: Zarys endokrynologii klinicznej, PZWL, 1996. 2. Biller B.M.K. et al.: Guideliness for the diagnosis and treatment of hyperprolactinemia. Jour. Repr. Med., 1999, 44:1075-1084. 3. Zgliczyński W. i wsp.: Rezonans magnetyczny w diagnostyce zaburzeń czynności układu podwzgórzowo-przysadkowego. Klinika 1993, 7:21. 4. Zgliczyński W. i wsp.: Przyczyny hiperolaktynemii: różnicowanie mikroprolaktynoma z przerostem przysadki. Endokrynol. Pol., 2000, 51:211-224. 5. Schultz P.N. et al.: Quinagolide in the management of prolactinoma. Pituitary, 2000, 3 (4):239-249. 6. Molitch M.E.: Disorders of prolactin secretion. Endocrinol. Metab. Clin. 2001, 30 (3): 585-610. 7. Mah P.M., Webster J.: Hyperprolactinemia: etiology, diagnosis, and management. Semin. Reprod. Med. 2002, 20 (4):365-374. 8. Crawford A.M. et al.: The acute and long-term effect of olanzapine compared with placebo and haloperidol on serum prolactin concentrations. Schizophr. Res. 1997, 26 (1):41-54. 9. Dickson R.A., Glazer W.M.: Neuroleptic – induced hyperprolactinemia. Schizophr. Res. 1999, 35:575-586. 10. Aron D.C. et al.: Hypothalamus and Pituitary w Basic and Clinical Endocrynology Greenspan F.S., Gardner D.G., ed. Lange Medical Books/Mc Graw-Hill, 2001, 105-151. 11. Skałba P.: Endokrynologia ginekologiczna, PZWL, Warszawa, 1998, 53-55:102. 12. Vermesh M.: Mlekotok i hiperprolaktynemia w:Endokrynologia ginekologiczna pod red. Mishell D.R. Jr., Brenner P.F., Ü-medica press, Bielsko-Biała, 1996, 55-63. 13. Widala E. i wsp.: Hiperprolaktynemia. Cz.II: Rozpoznawanie, leczenie, Przegląd Lekarski, 1999, 59:807-811. 14. Colao A. et al.: Gender differences in the prevalence, clinical features and response to cabergoline in hyperprolatinemia. Eur. J. Endocrinol., 2003, 148(3):325-331.
Medycyna Rodzinna 2/2003
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna