© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 2/2017, s. 84-88
Luiza Napiórkowska1, *Edward Franek1, 2
Insulinooporność a stan przedcukrzycowy
Insulin resistance and prediabetes
1Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii, Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw Wewnętrznych i Administracji w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Ewdard Franek
2Zespół Kliniczno-Badawczy Epigenetyki Człowieka, Instytut Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego, Polska Akademia Nauk, Warszawa
Kierownik Zespołu: prof. dr hab. med. Monika Puzianowska-Kuźnicka
Streszczenie
Cukrzyca, a szczególnie cukrzyca typu 2 jest chorobą coraz częstszą. W Polsce chorobowość wynosi prawdopodobnie około 3 mln osób, z czego u dużej części choroba jest nierozpoznana. Cukrzyca i jej powikłania są częstą przyczyną zgonów, którym może zapobiec dobre wyrównanie cukrzycy, a najlepiej zapobieganie jej na jak najwcześniejszych etapach.
Insulinooporność jest pierwszym etapem rozwoju cukrzycy. Niezależnie od tego, czy powstaje ona najpierw z powodu otyłości, czy też to otyłość i insulinooporność z niej wynikająca jest rezultatem nadmiernego działania insuliny spowodowanego czynnikami środowiskowymi i/lub genetycznymi (stanowiąc mechanizm obrony organizmu przed hiperinsulinemią), wydaje się, że można i trzeba ją rozpoznawać oraz leczyć.
Leczenie insulinooporności z klinicznymi zaburzeniami gospodarki węglowodanowej lub bez zaburzeń najlepiej jest prowadzić metodami niefarmakologicznymi. Zmiana stylu życia (regularne stosowanie diety i wysiłku fizycznego) jest najbardziej efektywnym środkiem profilaktycznym u chorych ze stanem przedcukrzycowym. Jednak w warunkach „prawdziwego życia”, w odróżnieniu od warunków badania klinicznego, zmiana ta bardzo rzadko jest długotrwała.
W tej sytuacji u każdego chorego ze stanem przedcukrzycowym, ale i z insulinoopornością rozważyć należy zastosowanie metforminy. Lek ten jest skuteczny, bezpieczny i co ważne – tani. Stanowić może zarówno alternatywę, jak i uzupełnienie leczenia niefarmakologicznego.
Summary
Prevalence of diabetes, especially diabetes type 2, is increasing. In Poland prevalence of diabetes is probably equal 3 millions, and in a big part of this population diabetes has been not diagnosed. Diabetes and its complications are a frequent reason of death. Death may be prevented by good metabolic control of the disease and even better, by preventing development of diabetes as early as possible.
Insulin resistance is the first stage of diabetes development. Independently of whether it develops first as a result of obesity, or whether obesity and resulting insulin resistance are consequence of hyperinsulinaemia (caused by environmental and/or genetic factors); being a kind of a defense of the organism against hyperinsulinaemia, it seems that insulin resistance may and shall be diagnosed and treated.
Treatment of insulin resistance with or without clinical disturbances of carbohydrates’ metabolism should ideally be performed with non-pharmacological methods. Change of lifestyle (regular diet and physical exercise) is most effective prophylactic measure in patients with prediabetes. However, in the “real life”, in contrary to the environment of clinical trials, patients are only rarely persistent.
In this situation in each patient with diabetes, but also with insulin resistance, treatment with metformin should be considered. Metformin is effective, safe and last but not least, cheap. It may be an alternative or complementary to non-pharmacological treatment.
Wstęp
Nie jest pewne, ile osób w Polsce choruje na cukrzycę. W najgorszym wypadku chorobowość może wynosić nawet ponad 3 mln osób, z czego 1/3 pozostaje niezdiagnozowanych. Jakakolwiek nie byłaby to liczba, rośnie ona stale i choć zapewne długo jeszcze nie osiągniemy w naszym kraju chorobowości podobnej do np. Zjednoczonych Emiratów Arabskich, gdzie nawet 40% populacji może chorować na cukrzycę, to i tak jest to poważny problem epidemiologiczny. Szacuje się, że liczba osób ze stanem przedcukrzycowym jest podobna do liczby osób chorujących na cukrzycę.
Jest wiele przyczyn tego stanu, ale za główne uważa się łatwy dostęp do żywności i spożywanie jej nadmiaru oraz wzrost masy ciała w populacji. Spożywanie nadmiaru żywności aktywuje retikulum endoplazmatyczne i zwiększa aktywność mitochondriów do aktywacji tzw. stresowej ścieżki sygnałowej, aktywacji procesów zapalnych, lipogenezy i w konsekwencji niszczenia komórek beta trzustki (1). Dlatego też trwają prace badawcze nad lekami mającymi obniżyć stres oksydacyjny komórek, a tym samym zwolnić proces niszczenia komórki beta trzustki. Jednak w praktyce klinicznej coraz częściej diagnozujemy cukrzycę typu 2 u coraz młodszych pacjentów oraz u pacjentów z nadwagą, jak również z prawidłową masą ciała. Można sobie zadać pytanie, czy za wystąpienie tego zjawiska odpowiada tylko rosnąca liczba osób z nieprawidłową masą ciała, czy też występowanie czynników genetycznych. W dobie obecnej wiedzy wiele wiemy na temat genów odpowiedzialnych za rozwój cukrzycy, natomiast mało o czynnikach środowiskowych mogących przyczyniać się do rozwoju cukrzycy poprzez modyfikacje chromatyny (2), np. występowanie zaburzeń metabolicznych u dzieci otyłych matek z cukrzycą przypisuje się zmianom epigenetycznym (3).
Czymkolwiek spowodowana, insulinooporność jest zapewne najwcześniejszym etapem rozwoju cukrzycy typu 2. Wczesne wykrywanie cukrzycy i jej leczenie pozwalają na lepszą i skuteczniejszą jej kontrolę i zapobieganie powikłaniom, ale wykrywanie wcześniejszych jej etapów jest jeszcze bardziej pożądane, gdyż umożliwia zapobieganie cukrzycy. Starając się wykrywać wcześniej cukrzycę, zaleca się oznaczanie glikemii na czczo czy też wykonywanie w pewnych grupach ryzyka od razu testu OGTT (ang. oral glucose tolerance test). Te metody pozwalają na wykrycie stanu przedcukrzycowego. Można jednak wykrywać zaburzenia gospodarki węglowodanowej na jeszcze wcześniejszym etapie – badając insulinooporność. Wydaje się bowiem logiczne (choć nie ma na to na razie dowodów), że profilaktyka cukrzycy i jej powikłań, jeśli jest tania i bezpieczna, powinna być prowadzona na jak najwcześniejszych etapach zaburzeń gospodarki węglowodanowej.
Definicja
Insulinooporność jest to stan upośledzonej odpowiedzi tkanek organizmu, a szczególnie wątroby, mięśni i tkanki tłuszczowej, na działanie insuliny. Charakteryzuje się on prawidłowym lub podwyższonym stężeniem insuliny we krwi. Klinicznie wyróżnia się dwa rodzaje insulinooporności: wątrobową (nasilenie glikogenolizy i glukoneogenezy oraz produkcji VLDL cholesterolu i trójglicerydów) oraz obwodową (dotyczącą mięśni i tkanki tłuszczowej).
Insulina oddziałuje na tkanki docelowe poprzez swoje receptory, których największa liczba zlokalizowana jest na powierzchni adipocytów i hepatocytów. Połączenie insuliny z receptorem powoduje autofosforylację jego dwóch podjednostek beta, a następnie uwalnia kaskadę fosforylacji kinaz białkowych. Dlatego ze względu na patomechanizm istnieje inny podział insulinooporności, mianowcie na: przedreceptorową (tzw. zespół zmutowanej insuliny), receptorową (mutacja genu odpowiedzialnego za budowę receptora) oraz postreceptorową (zaburzenia przekazywania sygnału).
Uważa się, że najczęstszymi przyczynami insulinooporności są otyłość i nadwaga, spowodowane niewłaściwymi nawykami żywieniowymi (spożywanie cukrów prostych, wysokokalorycznej żywności). Ocenia się, że w Polsce otyłość występuje u 22% kobiet i 21% mężczyzn w wieku 20-74 lata (4). Do innych przyczyn insulinooporności należą: endokrynopatie (choroba Cushinga) (5), akromegalia (6), nadczynność tarczycy (7), pierwotna nadczynność przytarczyc (8), hiperprolaktynemia (9), guz chromochłonny (10), VIP-oma (11), glukagonoma (12) czy hiperandrogenemia – tu najbardziej znany zespół PCO (13) – oraz niektóre leki. Rozważa się także rolę czynników środowiskowych w stymulacji wydzielania insuliny, której nadmiar następnie miałby indukować insulinooporność.
W klasycznej postaci insulinooporności w miarę upływu czasu z tkanki tłuszczowej uwalniane są różne substancje, m.in. adiponektyny, czynniki wzrostowe, wolne kwasy tłuszczowe (ang. free fatty acids – FFA), które bezpośrednio docierają do krążenia wątrobowego i wywierają toksyczny efekt na komórkę wątrobową (14), nasilając jeszcze insulinooporność. Nadmiar krążącej insuliny niekorzystnie oddziałuje na istniejącą (także już w nadmiarze) tkankę tłuszczową, prowadząc do jej dalszej rozbudowy, co skutkuje dalszym nasileniem insulinooporności, wytwarzając mechanizm błędnego koła.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Chang YC, Hee SW, Hsieh ML et al.: The Role of Organelle Stresses in Diabetes Mellitus and Obesity: Implication for Treatment. Anal Cell Pathol (Amst) 2015; 2015: 972891. Epub 2015 Nov 3. Review.
2. Schones DE, Leung A, Natarajan R: Chromatin Modifications Associated With Diabetes and Obesity. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015; 35: 1557-1561.
3. Smith CJ, Ryckman KK: Epigenetic and developmental influences on the risk of obesity, diabetes, and metabolic syndrome. Diabetes Metab Syndr Obes 2015; 8: 295-302.
4. Biela U, Pajak A, Kaczmarczyk-Chałas K et al.: Incidence of overweight and obesity in women and men between the ages of 20-74. Results of the WOBASZ program. Kardiol Pol 2005; 63: S632-S635.
5. Rizza RA, Mandarino LJ, Gerich JE: Cortisol-induced insulin resistance in man: impaired suppression of glucose production and stimulation of glucose utilization due to a postreceptor detect of insulin action. J Clin Endocrinol Metab 1982; 54: 131-138.
6. Lerario AC, El-Andere W, Wajchenberg BL et al.: Insulin resistance in acromegaly: Evaluation by studies of insulin binding to erythrocytes. Endocrinol Invest 1989; 12: 155-161.
7. Loffer J, Blanc MH: Diabetes secondary to endocrine disease. Rev Med Suisse Romande 1995; 115: 721-726.
8. Kumar S, Olukoga AO, Gordon C et al.: Impaired glucose tolerance and insulin insensitivity in primary hyperparathyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 40: 47-53.
9. Tuzcu A, Bahceci M, Dursun M et al.: Insulin sensitivity and hyperprolactinemia. J Endocrinol Invest 2003; 26: 341-346.
10. Diamanti-Kandarakis E, Zapanti E, Peridis MH et al.: Insulin resistance in pheochromocytoma improves more by surgical rather than by medical treatment. Hormones 2003; 2: 61-66.
11. Buchanan KD: APUDomas and diabetes mellitus. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1992; 6: 899-909.
12. Höring E, von Gaisberg U: Neuroendocrine tumors of the pancreas and gastrointestinal tract. Dtsch Med Wochenschr 1991; 116: 1197-1202.
13. Asante A, Omurtag K, Stewart EA et al.: Screening for Insulin Resistance in Polycystic Ovary Syndrome: Views of Physician Members of the American Society for Reproductive Medicine. J Reprod Med 2015; 60: 371-377.
14. Bontague CT, O’Rahilly S: The perils of portliness: causes and consequences of visceral adiposity. Diabetes 2000; 6: 883-888.
15. Warram JH, Martin BC, Krolewski AS et al.: Slow glucose removal rate and hyperinsulinemia precede the development of type II diabetes in the offspring of diabetic parents. Ann Intern Med 1990; 12: 909-915.
16. Lillioja S, Mott DM, Spraul M et al.: Insulin resistance and insulin secretory dysfunction as precursors of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Prospective studies of Pima Indians. N Engl J Med 1993; 27: 1988-1992.
17. Turner RC: The U.K. Prospective Diabetes Study. A review. Diabetes Care 1998; 21 (suppl. 3): C35-38.
18. Balkau B, Hu G, Qiao Q et al.; DECODE Study Group, European Diabetes Epidemiology Group: Prediction of the risk of cardiovascular mortality using a score that includes glucose as a risk factor: the DECODE Study. Diabetologia 2004; 47: 2118-2128.
19. Kanat M, Norton L, Winnier D et al.: Impaired early- but not late-phase insulin secretion in subjects with impaired fasting glucose. Acta Diabetol 2011; 48: 209-221.
20. Meyer C, Pimenta W, Woerle HJ et al.: Different mechanisms for impaired fasting glucose and impaired postprandial glucose tolerance in humans. Diabetes Care 2006; 29: 1909-1914.
21. Abdul-Ghani MA, Lyssenko V, Tuomi T et al.: The shape of plasma glucose concentration curve during OGTT predicts future risk of type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2010; 26: 280-228.
22. Evans JM, Eades CE, Leese GP: The risk of total mortality and cardiovascular mortality associated with impaired glucose regulation in Tayside, Scotland, UK: a record-linkage study in 214 094 people. BMJ Open Diabetes Res Care 2015; 3(1): e000102.
23. Tan HH, Ritchie RR, James P et al.: Diagnosis of type 2 diabetes at an older age. Diabetes Care 2004; 27: 2797-2799.
24. de Fronzo RA, Tobin JD, Andres R: Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979; 237: E214-223.
25. Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA: Glucose toxicity. Diabetes Care 1990; 13: 610-630.
26. Bays H, Mandarino L, DeFronzo RA: Role of the adipocyte, free fatty acids, and ectopic fat in pathogenesis of type 2 diabetes mellitus: peroxisomal proliferator-activated receptor agonists provide a rational therapeutic approach. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 463-478.
27. Holst JJ, Knop FK, Vilsbøll T et al.: Loss of Incretin Effect Is a Specific, Important, and Early Characteristic of Type 2 Diabetes. Diabetes Care 201; 34: S251-S257.
28. Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG et al.: Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344: 1343-1350.
29. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE et al.: Diabetes Prevention Program Research Group Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393-403.
30. Kitabchi AE, Temprosa M, Knowler WC et al.: Role of insulin secretion and sensitivity in the evolution of type 2 diabetes in the diabetes prevention program: effects of lifestyle intervention and metformin. Diabetes 2005; 54: 2404-2414.
31. Li G, Zhang P, Wang J et al.: The long-term effect of lifestyle interventions to prevent diabetes in the China Da Qing Diabetes Prevention Study: a 20-year follow-up study. Lancet 2008; 371: 1783-1789.
32. Walicka M, Chomiuk T, Filipiak KJ et al.: Type 2 diabetes prevention. Experts’ Group position paper endorsed by the Polish Cardiac Society Working Group on Cardiovascular Pharmacotherapy. Kardiol Pol 2015; 73: 949-957.
33. Lilly M, Godwin M: Treating prediabetes with metformin. Systematic review and meta-analysis. Can Fam Physician 2009; 55: 363-369.
34. Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF et al.: Diabetes Prevention Program Research Group 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2009; 374: 1677-1686.
35. Diamanti-Kandarakis E, Alexandraki K, Piperi C et al.: Effect of metformin administration on plasma advanced glycation end product levels in women with polycystic ovary syndrome. Metabolism 2007; 56: 129-134.
36. Gargiulo P, Caccese D, Pignatelli P et al.: Metformin decreases platelet superoxide anion production in diabetic patients. Diabetes Metab Res Rev 2002; 18: 156-159.
