Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3/2017, s. 130-134
*Magdalena Górska, Barbara Terelak-Borys, Marta Pietruszyńska, Iwona Grabska-Liberek
Farmakoterapia jaskry na przełomie XX i XXI wieku – osiągnięcia i nowe możliwości
Pharmacotherapy of glaucoma at the end of the 20th and in the beginning of the 21st century – achievements and perspectives
Klinika Okulistyki, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny im. prof. W. Orłowskiego, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Iwona Grabska-Liberek
Streszczenie
Jaskra to grupa chorób charakteryzująca się postępującym zanikiem nerwu wzrokowego, prowadzącym do ubytków w polu widzenia. Obecnie jaskra jest wiodącą przyczyną nieodwracalnej ślepoty na świecie. Głównym czynnikiem ryzyka rozwoju jaskry jest podwyższone ciśnienie śródgałkowe. Obecnie dostępna jest szeroka gama kropli obniżających ciśnienie wewnątrzgałkowe. Trwają również prace nad nowymi obiecującymi lekami przeciwjaskrowymi. Jednakże utrata komórek zwojowych siatkówki i zanik jaskrowy nerwu wzrokowego może pojawić się również w przypadku prawidłowych wartości ciśnienia wewnątrzgałkowego. W ostatnich latach nastąpił znaczny postęp w rozumieniu patogenezy jaskry oraz mechanizmów inicjujących zaprogramowaną śmierć komórek zwojowych siatkówki. W związku z tym doszło do rozwoju terapii o działaniu neuroprotekcyjnym, jednak większość z nich oparta jest głównie na danych przedklinicznych.
Summary
Glaucoma is a group of diseases, which is characterized by progressive optic nerve atrophy leading to visual field loss. Nowadays glaucoma is a leading cause of irreversible blindness worldwide. Elevated intraocular pressure (IOP) is a main risk factor for the development of glaucoma. Nowadays, a wide array of topical IOP – lowering drugs is available. There are also other promising new medications for glaucoma under development. However, both retinal ganglion cells loss and glaucomatous optic nerve atrophy can independently occur with intraocular pressure at normal levels. In recent years, there has been substantial progress in understanding both pathogenesis of glaucoma and mechanisms in initiating programmed death of retinal ganglion cells. For this reason, there has been the development of neuroprotective therapies for glaucoma, however most of them is mostly based on preclinical data.
Wstęp
Jaskra to grupa chorób charakteryzująca się postępującym uszkodzeniem nerwu wzrokowego, manifestującym się w postaci typowych ubytków w polu widzenia i zmian w obrębie tarczy nerwu wzrokowego. Dzieje się tak na skutek utraty komórek zwojowych siatkówki w przebiegu ich apoptozy (zaprogramowanej śmierci komórki).
Obecnie jaskra jest drugą przyczyną ślepoty na świecie, a Światowa Organizacja Zdrowia umieściła ją na liście chorób cywilizacyjnych (1). Liczbę osób na świecie cierpiących z powodu obustronnej ślepoty w przebiegu jaskry oszacowano na 11,1 miliona w 2020 roku (2). Sytuacja ta wymaga więc ciągłego udoskonalania i poszukiwania nowych rozwiązań w farmakoterapii jaskry, która jest zwykle pierwszą metodą leczenia tej choroby.
Głównym czynnikiem ryzyka rozwoju jaskry jest podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Zatem wszystkie dotychczas znane leki przeciwjaskrowe mają za zadanie przede wszystkim skutecznie obniżyć ciśnienie wewnątrzgałkowe, wywołując przy tym jak najmniej skutków ubocznych (3). Nie należy jednak zapominać, że jaskrowy zanik nerwu wzrokowego może wystąpić również w oczach z prawidłowym ciśnieniem śródgałkowym (4). Niekiedy również znacząca redukcja ciśnienia wewnątrzgałkowego nie wystarcza, aby zahamować progresję zmian w polu widzenia (4) lub odwrotnie – nadciśnienie oczne nie zawsze prowadzi do jaskry (5). Fakt ten świadczy o tym, że jaskra nie jest powodowana tylko i wyłącznie uszkadzającym aksony nerwu II działaniem ciśnienia śródgałkowego, ale wynika również z przewlekłego niedokrwienia tych włókien, wtórnego do choroby naczyń bądź ich czynnego skurczu (5), oraz mechanizmów, takich jak: ekscytotoksyczność glutaminianu, wewnątrzkomórkowa toksyczność jonów wapnia, stres oksydacyjny, aktywacja procesów autoimmunologicznych czy niedobór neurotroficznych czynników wzrostu, które prowadzą do apoptozy komórek zwojowych siatkówki i zaniku włókien nerwowych (6). Zatem farmakoterapia jaskry powinna skutecznie obniżać ciśnienie wewnątrzgałkowe oraz wykazywać działanie neuroprotekcyjne wobec komórek zwojowych siatkówki.
Na przełomie XX i XXI wieku nastąpił znaczący postęp w farmakoterapii jaskry. Zsyntetyzowano nowe pochodne wśród dotąd znanych leków oraz wprowadzono do użycia zupełnie nową grupę o innym niż dotychczas znany mechanizmie działania (analogi prostaglandyn), jak również rozpoczęto prace nad stworzeniem leków przeciwjaskrowych spełniających swą funkcję nie poprzez obniżanie ciśnienia śródgałkowego, ale poprzez przeciwdziałanie apoptozie komórek zwojowych siatkówki, czyli wykazujących działanie neuroprotekcyjne (3, 5).
Omówienie
Wprowadzenie na rynek w 1996 roku analogów prostaglandyn, wśród których pierwszym był latanoprost, zrewolucjonizowało farmakoterapię jaskry. Prostaglandyny, obecnie leki pierwszego wyboru w leczeniu jaskry (7), bardzo szybko zajęły dotychczasowe miejsce beta-blokerów. Zwiększają one odpływ cieczy wodnistej drogą naczyniówkowo-twardówkową, czyli tzw. drogą alternatywną (3, 7, 8). Odpływ ten odbywa się poprzez ciało rzęskowe do przestrzeni nadnaczyniówkowej, a następnie przez twardówkę na zewnątrz gałki ocznej (9). W warunkach fizjologicznych drogą niekonwencjonalną odpływa ok. 10% cieczy wodnistej. Pochodne prostaglandyn zwiększają ten odpływ nawet do 50% (8). Pobudzają receptory prostaglandynowe w ciele rzęskowym, co prowadzi do aktywacji metaloproteinaz, które powodują przebudowę substancji międzykomórkowej, poszerzając w ten sposób przestrzenie między włóknami mięśnia rzęskowego, wzmagając odpływ cieczy wodnistej tą drogą (3, 5, 7, 8). Istnieją doniesienia, że prostaglandyny zwiększają również odpływ cieczy wodnistej drogą konwencjonalną (10) – dotyczy to bimatoprostu (8).
Latanoprost był pierwszą dostępną w leczeniu jaskry pochodną prostaglandyny. Następnie pojawiły się: travoprost, bimatoprost (prostamid) i na końcu tafluprost – pierwszy analog prostaglandyny bez konserwantów (7). Najsilniejszym działaniem hipotensyjnym w zakresie ciśnienia wewnątrzgałkowego charakteryzują się: latanoprost, bimatoprost i travoprost (7) – jednak spośród tych trzech preparatów najsilniejszy wydaje się bimatoprost (11, 12). Kwestia ta pozostaje nadal kontrowersyjna, gdyż istnieją doniesienia o bardzo niewielkiej statystycznej różnicy w sile działania hipotensyjnego latanoprostu i bimatoprostu (13). W przypadku tafluprostu udowodniono jego mniejszą efektywność w porównaniu do preparatów latanoprostu – analogicznie do tafluprostu, pozbawionych konserwantów (7, 12).
Prostaglandyny to grupa leków przeciwjaskrowych o najsilniejszym efekcie hipotensyjnym (7, 13, 14) – redukują ciśnienie wewnątrzgałkowe o 25-35% w stosunku do wartości początkowej (3, 10, 15). W zakresie siły działania hipotensyjnego wyprzedzają one beta-blokery (10, 12, 15), dodatkowo – w przeciwieństwie do innych leków przeciwjaskrowych – nie wywierają działania ogólnoustrojowego (3, 7, 10). Nie ograniczają produkcji cieczy wodnistej przez ciało rzęskowe, co ma istotne znaczenie ze względu na jej odżywczą funkcję dla struktur beznaczyniowych oka w przednim jego odcinku. Prostaglandyny są dobrze tolerowane miejscowo. Rzadko podczas ich stosowania występują działania niepożądane. Do najczęściej opisywanych objawów ubocznych należą: przekrwienie spojówek, podrażnienie czy zaburzenia powierzchni oka oraz zmiana zabarwienia tęczówki, hiperpigmentacja skóry wokół oczu, hipertrychoza rzęs (3, 7, 8, 10). Do rzadkich działań niepożądanych należą: zapalenie tęczówki lub błony naczyniowej, torbielowaty obrzęk plamki głównie u osób predysponowanych, z afakią czy pseudofakią oraz możliwość reaktywacji opryszczkowego zapalenia rogówki (3, 9). Prostaglandyny stosowane w monoterapii raz dziennie zapewniają zalecane przez EGS obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego o 30% w stosunku do wartości wyjściowej. Mogą zastąpić terapię dwoma lekami z innych grup, z czego jedną składową jest beta-bloker (13, 16, 17). Ponadto wykazano, że preparat łączony latanoprost-timolol stosowany w monoterapii raz dziennie jest bardziej efektywny aniżeli obydwa te preparaty osobno (13, 18). Fakt ten wyjaśniają dwa różne mechanizmy działania poszczególnych leków (18). Kolejną istotną zaletą prostaglandyn jest działanie neuroprotekcyjne prawdopodobnie poprzez ich wazodylatacyjne właściwości, co prowadzi do wzrostu perfuzji w naczyniach siatkówki, a tym samym lepszego ukrwienia i ochrony komórek zwojowych (3, 10, 13). W dodatku u zwierząt potwierdzono antypoptotyczne działanie latanoprostu na komórki zwojowe siatkówki w warunkach hipoksji i ekspozycji na działanie glutaminianu (3, 10). Niestety działanie to nie zostało jeszcze potwierdzone u ludzi (3, 10).
Wysoka siła działania hipotensyjnego oraz praktyczny brak ogólnoustrojowych efektów ubocznych ugruntowały pierwszoplanową rolę analogów prostaglandyn w farmakoterapii jaskrowej w XXI wieku.
W ciągu ostatnich 20 lat w grupie leków przeciwjaskrowych obok prostaglandyn znalazła się brimonidyna – alfa2-adrenomimetyk, która charakteryzuje się wyższą selektywnością wobec receptorów alfa2-adrenergicznych niż jej poprzedniczki – klonidyna i apraklonidyna (8, 19). Powoduje to większą redukcję ciśnienia śródgałkowego i mniejszą ilość skutków ubocznych związanych z pobudzaniem receptorów alfa1-adrenergicznych (8, 19). Brimonidyna obniża ciśnienie wewnątrzgałkowe w drodze dwóch mechanizmów – początkowo zmniejsza wydzielanie cieczy wodnistej, a przy przewlekłym stosowaniu również wzmaga odpływ cieczy wodnistej drogą niekonwencjonalną (8, 19). Wywiera jednak słabszy efekt hipotensyjny niż beta-blokery (8, 15), ale w przeciwieństwie do nich może być stosowana u pacjentów z astmą i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) (8). Jest lekiem bezpiecznym i dobrze tolerowanym (19). Najczęstszym miejscowym efektem ubocznym jest przekrwienie oraz alergiczne zapalenie spojówek. Do ogólnych efektów ubocznych należą zaś: suchość w jamie ustnej, zmęczenie i senność (3, 8, 19). Brimonidyna wykazuje działanie neuroprotekcyjne niezależne od redukcji ciśnienia wewnątrzgałkowego. Mechanizmy odpowiadające za antyapoptotyczny efekt brimonidyny nie są do końca jasne. W badaniach in vitro i in vivo potwierdzono, że brimonidyna pobudzając receptory alfa2-adrenergiczne, prowadzi do hamowania ekscytotoksyczności glutaminianu oraz zwiększania produkcji neurotrofin, co przerywa kaskadę prowadzącą do apoptozy komórek zwojowych siatkówki (3, 4, 6, 10). Kolejnym dowodem na neuroprotekcyjne działanie brimonidyny jest fakt, iż pacjenci z jaskrą normalnego ciśnienia prezentowali mniejszy postęp zmian w polu widzenia niż pacjenci leczeni przez ten sam okres czasu beta-blokerem – timololem przy porównywalnych wartościach ciśnienia wewnątrzgałkowego (20).
W ciągu ostatnich 20 lat pojawiły się na rynku nowe preparaty blokerów anhydrazy węglanowej do stosowania miejscowego w postaci kropli do oczu – dorzolamid i brinzolamid. Wywierają one mniejszy efekt hipotensyjny aniżeli preparaty stosowane ogólnie (doustnie i dożylnie), za to są praktycznie pozbawione ogólnoustrojowych działań ubocznych (8, 15). Uważa się, że blokery anhydrazy węglanowej mogą wykazywać działanie neuroprotekcyjne poprzez wzrost perfuzji w naczyniach tarczy nerwu wzrokowego i siatkówki. Dzieje się tak, gdyż blokada anhydrazy węglanowej prowadzi do obniżenia pH, co z kolei indukuje rozszerzenie naczyń krwionośnych (10). Nie jest jednak potwierdzone, czy ten efekt wazodylatacyjny, wynikający z mechanizmu autoregulacji metabolicznej, wywiera istotne działanie neuroprotekcyjne, ponieważ jego źródłem jest niekorzystna dla tkanek kwasica (10).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu oraz innych artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 10 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

Piśmiennictwo
1. Resnikoff S, Pascolini D, Etya’ale D et al.: Global data on visual impairment in the year 2002. Bull World Health Organ 2004 Nov; 82(11): 844-851.
2. Quigley HA, Broman A: The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020. Br J Ophthalmol 2006; 90: 262-267.
3. Schmidl D, Schmetterer L, Garhöfer G, Popa-Cherecheanu A: Pharmacotherapy of Glaucoma. J Ocul Pharmacol Ther 2015; 31(2): 63-77.
4. Tian K, Shibata-Germanos S, Pahlitzsch M, Cordeiro MF: Current perspective of neuroprotection and glaucoma. Clin Ophthalmol 2015; 9: 2109-2118.
5. Czechowicz-Janicka K, Krajewska M, Terelak-Borys B: Co nowego w diagnostyce i terapii jaskry? Post Nauk Med 2001; XIV: 43-47.
6. Baltmr A, Duggan J, Nizari S et al.: Neuroprotection in glaucoma – is there a future role? Exp Eye Res 2010; 1-13.
7. Alm A: Latanoprost in the treatment of glaucoma. Clin Ophthalmol 2014; 8: 1967-1985.
8. Szumny D, Misiuk-Hojło M: Leki stosowane w leczeniu jaskry. [W:] Kliniczna farmakologia okulistyczna" pod red. Prost ME, Jachowicz R, Nowak JZ. Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2013: 190-207.
9. Niżankowska MH: Okulistyka: podstawy kliniczne. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2010: 323.
10. Pfeiffer N, Lamparter J, Gericke A et al.: Neuroprotection of medical IOP-lowering therapy. Springer-Verlag, Berlin Heidelberg 2013: 245-251.
11. Noecker RS, Dirks MS, Choplin NT et al.: A six-month randomized clinical trial comparing the intraocular pressure-lowering efficacy of bimatoprost and latanoprost in patients with ocular hypertension or glaucoma. Am J Ophthalmol 2013; 135(1): 55-63.
12. Mishra D, Sinha BP, Kumar MS: Comparing the Efficacy of Latanoprost (0.005%), Bimatoprost (0.03%), Travoprost (0.004%), and Timolol (0.5%) in the Treatment of Primary Open Angle Glaucoma. Korean J Ophthalmol 2014; 28(5): 399-407.
13. Russo A, Riva I, Pizzolante T et al.: Latanoprost ophthalmic solution in the treatment of open angle glaucoma or raised intraocular pressure: a review. Clin Ophthalmol 2008; 2(4): 897-905.
14. Li T, Lindsley K, Rouse B et al.: Comparative Effectiveness of First-Line Medications for Primary Open-Angle Glaucoma A Systematic Review and Network Meta-analysis. Ophthalmology 2016; 123: 129-140.
15. van der Valk R, Webers CA, Schouten JS et al.: Intraocular pressure-lowering effects of all commonly used glaucoma drugs: a meta-analysis of randomized clinical trials. Ophthalmology 2005; 112: 1177-1185.
16. Denis P, Baudouin C, Bron A et al.: First-line latanoprost therapy in ocular hypertension or open-angle glaucoma patients: a 3-month efficacy analysis stratified by initial intraocular pressure. BMC Ophthalmology 2010; 10: 4.
17. Pillunat LE, Larsson LI, European and Canadian Latanoprost Study Group: Intraocular pressure after replacement of current dual therapy with latanoprost monotherapy in patients with open angle glaucoma. Br J Ophthalmol 2003; 87: 1492-1496.
18. Hommer A, Sperl P, Resch H et al.: A double-masked randomized crossover study comparing the effect oflatanoprost/timolol and brimonidine/timolol fixed combination onintraocular pressure and ocular blood flow in patients with primaryopen-angle glaucoma or ocular hypertension. J Ocul Pharmacol Ther 2012; 28(6): 569-575.
19. Cantor LB: Brimonidine in the treatment of glaucoma and ocular hypertension. Ther Clin Risk Manag 2006; 2(4): 337-346.
20. Krupin T, Liebmann JM, Greenfield DS. Et al.: The Low-pressure Glaucoma Treatment Study (LoGTS) study design and baseline characteristics of enrolled patients. Ophtalmology 2005; 112(3): 376-385.
21. Roberti G, Tanga L, Parisi V et al.: A preliminary study of the neuroprotective role of citicoline eye drops in glaucomatous optic neuropathy. Indian J Ophthalmol 2014; 62(5): 549-553.
22. Parisi V, Coppola G, Ziccardi L et al.: Cytidine-5’-diphosphocholine (citicoline): a pilot study in patients with non-arteritic ischaemic optic neuropathy. Eur J Neurol 2008; 15(5): 465-474.
otrzymano: 2017-02-08
zaakceptowano do druku: 2017-02-28

Adres do korespondencji:
*Magdalena Górska
Klinika Okulistyki CMKP SPSK im. prof. W. Orłowskiego
ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa
tel./fax +48 (22) 584-11-85
kl.okulistyki@szpital-orlowskiego.pl

Postępy Nauk Medycznych 3/2017
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych