Hiperhomocysteinemia czynnikiem ryzyka w patologii ciąży, schorzeniach układu krążenia i chorobie Alzheimera

Mija już prawie sto lat od odkrycia pierwszych witamin i poznania ich znaczenia dla organizmu. Ciągle jednak dopisywane są nowe rozdziały w księdze wiedzy na ten temat. W ostatnim okresie obserwuje się coraz większą liczbę doniesień naukowych na temat hiperhomocysteinemii, będącej konsekwencją niedoboru kwasu foliowego lub (i) witamin z grupy B.

Autor artykułu dokonał przeglądu prac omawiających związek pomiędzy niedoborami witamin, hiperhomocysteinemią a niektórymi często występującymi problemami zdrowotnymi. Wszystkie prace, na które powołuje się w artykule, przedstawione były na II Międzynarodowej Konferencji pt. „Metabolizm homocysteiny”. Konferencja odbyła się w Nijmengen (Holandia) a wszystkie prace zamieszczono w kwietniowym numerze miesięcznika The Netherlands Journal of Medicine (Rocznik – 1998).

W miesięczniku tym zamieszczono wyniki dotychczasowych badań nad związkami pomiędzy zwiększaniem się stężenia homocysteiny we krwi a szeregiem częstych zjawisk chorobowych, występujących u ludzi. Szczególną uwagę zwrócono na podwyższone stężenie homocysteiny w przebiegu chorób serca, wylewów, zakrzepów żylnych i zawałów łożyska. Przy tej okazji naukowcy stwierdzili, że metabolizm homocysteiny ma swój udział w szeregu innych stanów chorobowych, dotyczących nie tylko układu krążenia. Przykładem tego może być wyraźnie stwierdzona zależność pomiędzy stężeniem homocysteiny i kwasu foliowego a występowaniem wad cewy nerwowej. Właśnie wiedza o tym doprowadziła do szeregu poważnych inicjatyw propagujących spożywanie odpowiednich dawek kwasu foliowego przez kobiety w wieku rozrodczym.

W miesięczniku tym prezentowane są materiały mówiące o związkach pomiędzy wysokim poziomem homocysteiny a chorobą Alzheimera, schorzeniami nerek, stanami zapalnymi przewodu pokarmowego i szeregiem innych zaburzeń zdrowia. Jak twierdzi Profesor James Finkelstein (Dyrektor Służb Medycznych w Veteran Affairs Mediacal Center z Waszyngtonu; „Zaburzenie metabolizmu homocysteiny jest związane ze zwiększonym ryzykiem chorób naczyń, w tym także chorób serca. Związek pomiędzy metabolizmem homocysteiny a wadami cewy nerwowej (takimi jak np. rozszczep kręgosłupa) jest jednym z najważniejszych odkryć w medycynie klinicznej w ciągu ostatnich dziesięciu lat). Wyniki badań uwypukliły niepożądane skutki działania wysokiego stężenia homocysteiny na stan zdrowia człowieka. Z badań tych wynikać może, że dodatkowe podawanie witaminy B może przeciwdziałać patologii wynikającej z istnienia zmutowanego enzymu reduktazy metylenotetrafolanowej (MTHFR). Zwiększone spożycie witamin z grupy B, szczególnie przez kobiety w wieku rozrodczym, może mieć bardzo istotne znaczenie dla ich potomstwa. Uzasadnione wydaje się także zalecenie by wszystkie osoby dorosłe zwiększyły spożycie witamin B w celu zapobiegania stopniowemu rozwojowi chorób wynikających z hiperhomocysteinemii.

Homocysteina jest aminokwasem zawierającym siarkę, gra ona ważną rolę w szeregu funkcji życiowych komórek, od których zależy prawidłowy stan zdrowia całego organizmu. O ile obecność tego aminokwasu w średnim i niskim stężeniu nie stanowi zagrożenia dla zdrowia, o tyle jego wysokie stężenie może zaburzać procesy fizjologiczne komórek. W szczególności dotyczy to tkanek podlegających intensywnemu rozwojowi. Jak się okazało, właśnie hiperhomocysteinemia jest przyczyną wielu chorób. Organizm posiada dwa mechanizmy utrzymywania prawidłowego (bezpiecznego) poziomu homocysteiny. Aminokwas ten może być metabolizowany do metioniny albo do cysteiny. W pierwszym cyklu metabolicznym wykorzystywane są dwa enzymy: 5,10 reduktaza metylenotetrafolanowa (MTHFR) i zależna od witaminy B₁₂ – syntaza metioniny. Na tej drodze ostatecznie dochodzi do powstania metioniny, aminokwasu wykorzystywanego w dalszych procesach metabolicznych organizmu. Na drugiej ścieżce rozkładu metabolicznego homocysteiny działa – zależna od witaminy B₆ – beta syntaza cystationiny. Dzięki działaniu tego enzymu dochodzi do przenoszenia siarki z homocysteiny na cysteinę. U wszystkich tych osób, które spożywają dostateczną ilość niezbędnych katalizatorów wymienionych reakcji (folany, wit. B₆ i wit. B₁₂) stężenie homocysteiny utrzymuje się w bezpiecznych granicach.

Zwiększony poziom homocysteiny (hiperhomocysteinemia) może być skutkiem uwarunkowanej genetycznie modyfikacji aktywności enzymów niezbędnych do rozłożenia tego związku. Inną przyczyną hiperhomocysteinemii może być nieodpowiednia ilość wit. B₆, wit. B₁₂ i folanów w diecie. Jak stwierdzono, na podstawie wyników badań zamieszczonych w The Netherlands Journal of Medicine, występowanie hiperhomocysteinemii stanowi istotne zagrożenie dla zdrowia.

W wielu przypadkach za hiperhomocysteinemię odpowiedzialna jest zamiana jednego aminokwasu w MTHFR i to właśnie zakłóca przemianę homocysteiny do metioniny. U osób, mających ten defekt genetyczny zwiększa się ryzyko występowania chorób serca i powstawanie powikłań ciąży. T.B. Domagała i współpracownicy z Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie, badali zależność pomiędzy wczesnym wystąpieniem miażdżycy a hiperhomocysteinemią wśród 73 osób, należących do 15 rodzin. W grupie tej, aż 45% osób miało hiperhomocysteinemię, a ponadto u 51% osób poziom folanów był niższy od wartości mediany obliczonej dla całej grupy badanej. Warto zaznaczyć, że większość osób w tej grupie miała – genetycznie uwarunkowaną – nieprawidłową budowę MTHFR. We wnioskach autorzy badania twierdzą, że „hiperhomocysteinemię często spotyka się u osób, u których wcześnie występują objawy miażdżycy”.

Obecnie nie ma już wątpliwości, że powstawanie wad cewy nerwowej jest wynikiem hiperhomocysteinemii. Podawanie kobietom – na jeden miesiąc przed zajściem w ciążę – 0,4 mg kwasu foliowego może, w 70% zapobiec wystąpieniu tych wad u ich potomstwa. Wyniki badań wykazują także, że hiperhomocysteinemia ma związek z szeroką gamą innych powikłań ciąży takich, jak wystąpienie wady serca i rozszczepu kręgosłupa u potomstwa. Wśród kobiet ciężarnych hiperhomocysteinemia może być przyczyną poronień nawykowych, przedwczesnego odklejania się łożyska i stanów przedrzucawkowych. Retrospektywne badanie przebiegu 14 000 ciąż, które przeprowadził Vollset ze współpracownikami w Norwegii, podkreśla istnienie związku pomiędzy hiperhomocysteinemią i szeregiem częstych powikłań ciąży (tab. 1). Wśród wad wrodzonych, hiperhomocysteinemia ma największy związek przyczynowy z występowaniem wad cewy nerwowej i nieprawidłowościami budowy stóp. W innym badaniu (E.F. van der Molen) stwierdzono zależność pomiędzy hiperhomocysteinemią u kobiet ciężarnych a rozszczepem podniebienia u ich potomstwa.

Nie ma więc wątpliwości, że kobiety w wieku rozrodczym powinny dodatkowo uzupełniać spożycie folanów, zarówno w okresie przed zajściem w ciążę jak i we wczesnym jej okresie. Bronstrup i wsp. z Uniwersytetu w Bonn twierdzą, że nie ma jeszcze pewności zarówno co do dawek jak i kombinacji witamin, które byłyby najskuteczniejszym zabezpieczeniem przed powikłaniami ciąży. Ale wydaje się, że skuteczność profilaktyczną mają raczej połączenia witamin niż podawanie samego kwasu foliowego. Na wyciągnięcie takiego wniosku pozwoliła autorom przeprowadzona metaanaliza wyników wielu badań. Stwierdzenie to ma tym większy ciężar gatunkowy, że rząd Stanów Zjednoczonych z dniem 1 stycznia 1998 roku wprowadził obowiązkową suplementację mąki tylko jedną komponentą witaminową tj. kwasem foliowym. Autorzy analizowali cztery badania, przeprowadzone w sumie na 459 kobietach w wieku od 20 do 36 lat. Pacjentkom podawano witaminy według dziewięciu, różniących się między sobą protokołów. W efekcie zaobserwowano dość duże różnice w obniżeniu się poziomu homocysteiny w surowicy. Podawanie samego kwasu foliowego w dawkach od 0,1 do 0,4 mg obniżało poziom homocysteiny o 5% – 9%. Łączne podawanie 0,4 mg kwasu foliowego i witaminy B₁₂ (od 6 do 400 µg) + 2 mg witaminy B₆ (lub bez niej) powodowało obniżenie poziomu homocysteiny o 15%-18%. W podsumowaniu autorzy badania mówią, że w grupie młodych kobiet, u których występuje niskie stężenie homocysteiny w surowicy, najsłuszniejsze wydaje się łączne podawanie witamin. Dr J. Blacher ze współpracownikami stwierdzili, że przyjmowanie przez kobiety w wieku rozrodczym dawki 0,4 mg kwasu foliowego na dobę, przyczyniłoby się (we Francji) do zmniejszenia o 500 liczby dzieci z wadami cewy nerwowej i przyniosłoby oszczędności w granicach 13 milionów franków francuskich rocznie.

Dr Rosenberg z Bostonu zwrócił uwagę na to, że w Stanach Zjednoczonych co ósmy obywatel ma więcej niż 65 lat. Obecne trendy demograficzne doprowadzą, że na początku XXI wieku już co piąty Amerykanin będzie miał powyżej 65-ciu lat. To zjawisko demograficzne zmusi do zwrócenia większej uwagi na badania nad zrozumieniem procesu starzenia. Badania Framinghama z roku 1993 wykazały, że wraz z wiekiem znacząco podwyższa się stężenie homocysteiny (dochodzi do hiperhomocysteinemii) i obniża się stężenie kwasu foliowego oraz witaminy B₁₂. Dr Rosenberg stwierdził, że w rzeczywistości nie mamy dowodów na to by zapotrzebowanie na kwas foliowy rosło wraz z wiekiem. Inaczej przedstawia się sprawa witaminy B₁₂. Odsetek osób w wieku podeszłym, u których stwierdza się niedobory witaminy B₁₂ jest dużo wyższy niż wśród ludzi młodszych. U osób w podeszłym wieku pojawiają się problemy z wchłanianiem i przyswajaniem tej witaminy, dostarczanej z żywnością. Dodawanie wit. B₁₂ do diety osób w podeszłym wieku wydaje się nawet jeszcze bardziej potrzebne niż inne rodzaje suplementacji.

W ciągu najbliższych kilkudziesięciu lat, w wielu społeczeństwach, choroba Alzheimera (demencja wynikająca z zaburzeń czynności naczyń krwionośnych w mózgu) i związane z wiekiem upośledzenia stanu psychicznego staną się głównymi problemami zdrowia publicznego. Przewidując to, już dziś powinno się opracować strategie zmierzające do utrzymania właściwej wydolności psychicznej pacjentów. W tym kontekście badano podawanie witaminy B₆, witaminy B₁₂ i folanów. Wydaje się, że witaminy te pozwalają na dłuższe życie w zdrowiu i przyczyniają się do zmniejszenia chorobowości i umieralności. L.P. van Goor i jego współpracownicy z Uniwersytetu w Leiden dokonywali pomiarów poziomu homocysteiny, Vit. B₁₂, kwasu foliowego i kreatyniny u pacjentów mających więcej niż 85 lat. Badacze dokonywali pomiaru możliwości psychicznych pacjentów według skali Mini-Mental State Examination. Stężenie homocysteiny było przeciętnie o 20% wyższe, u osób osiągających „niskie wyniki” niezależnie od tego jaki był poziom folanów, witaminy B₁₂ i kreatyniny. W podsumowaniu autorzy stwierdzili, że „hiperhomocysteinemia stanowi czynnik ryzyka w upośledzeniu umysłowym. Nie mniej trudno jest ustalić czy jest ona przyczyną czy skutkiem pogorszenia zdolności umysłowych pacjenta”. Podobnie jak van Goor, również Mansoor i współpracownicy stwierdzili, że u pacjentów z upośledzeniem umysłowym na tle naczyniowym, stwierdzano znamiennie większe stężenie homocysteiny niż w grupie kontrolnej.

Jak wynika z Oksfordzkiego Projektu Badania Pamięci w Przebiegu Starzenia się (OPTIMA), hyperhomocysteinemia jest niezależnym czynnikiem ryzyka w chorobie Alzheimera. To właśnie było powodem badania poziomu homocysteiny u pacjentów z demencją typu choroby Alzheimera.

U osób z hiperhomocysteinemią ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera było 4,5 razy wyższe niż w grupie kontrolnej. Hiperhomocysteinemia była niezależnym czynnikiem ryzyka (niezależnie od wieku, płci, klasy społecznej, palenia papierosów występowania genotypu APOE) wśród badanych. Ostatecznie stan pacjentów z hiperhomocysteinemią (stwierdzoną w momencie ustalania diagnozy) w ciągu trzech lat – trwania badania – pogarszał się szybciej niż u osób z niższym stężeniem homocysteiny. Na tej podstawie niektórzy przypuszczają, że istnieje związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy chorobą Alzheimera a hiperhomocysteinemią. Aby potwierdzić tę współzależność trzeba będzie jeszcze poczekać na wyniki badań, w których wykorzystywano suplementację kwasem foliowym i witaminą B₁₂.

A.D. Smith z Oksfordu stwierdził, że „stężenie homocysteiny przez wiele lat utrzymuje się na tym samym poziomie”. Na tej podstawie, ten sam autor twierdzi, że demencja nie powoduje podniesienia się stężenia homocysteiny ale z drugiej strony, u osób z najwyższymi stężeniami homocysteiny, proces chorobowy (demencja) pogłębia się szybciej niż u osób z niższymi stężeniami tego aminokwasu. Jedna trzecia ludności w wieku podeszłym (około 18 mln osób mieszkających w krajach Wspólnoty Europejskiej) może mieć taki poziom homocysteiny i folanów, który zwiększa trzykrotnie ryzyko wystąpienia choroby Alzheimera. Osoby w wieku podeszłym, które mają tendencje do niedożywienia, mają być szczególnie narażone na wystąpienie hiperhomocysteinemii. Herbert i współpracownicy z Mount Sinai Hospital w Nowym Jorku stwierdzili, że niemal połowa „zdrowych” osób w podeszłym wieku ma niski poziom kobalaminy w surowicy, a to może być przyczyną zaburzenia wchłaniania wit. B₁₂. U 60% z osób, u których stwierdzono niski poziom kobalaminy, stwierdzono również hiperhomocysteinemię. W oparciu o te dane autorzy proponują by każda osoba w podeszłym wieku przyjmowała codziennie od 25 do 100 µg krystalicznej wit. B₁₂, dodanej do żywności lub w formie tabletkowej.

Podobnie W. Herrmann i współpracownicy z Hamburga w Niemczech badali 75 „zdrowych osób” w wieku 82-102 lata, 75 osób w wieku 65-75 lat i 75 osób w wieku 19-60 lat (jako grupa kontrolna). Badano stężenie homocysteiny i witamin B. Ryzyko hiperhomocysteinemii rosło proporcjonalnie do wieku. Wśród osób najstarszych, 58% to osoby z hiperhomocysteinemią. Także i w tym badaniu stwierdzono, że niedobory witaminy B rosły wraz z wiekiem. W najstarszej grupie badanych, niedobory wit. B₆ występowały w 43%, a niedobory wit. B₁₂ w dwudziestu procentach. Odsetki te, w grupie wiekowej 65-70 lat wynosiły odpowiednio 22% i 8%. Także i z tego badania wynika potrzeba suplementacji witaminowej u ludzi w średnim wieku i osób starszych.

Doktorzy Graham i Meleady z Adelaide Hospital w Dublinie (Irlandia) przedstawili przegląd literatury, starając się znaleźć związek pomiędzy hiperhomocysteinemią i ryzykiem występowania chorób sercowo-naczyniowych. Przegląd ten pozwolił na uwypuklenie wielu wątpliwości co do istnienia rzeczywistego związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy tymi zjawiskami. Jest wiele badań stwierdzających związek pomiędzy hiperhomocysteinemią a chorobami sercowo-naczyniowymi, są jednak także badania, których wyniki negują istnienie takiego związku.

W omawianym numerze The Nederlands Journal of Medicine opublikowano również i wyniki oryginalnych badań z Holandii, potwierdzających związek między hiperhomocysteinemią a chorobami sercowo-naczyniowymi. W wyniku badań ECAP (European Concerted Action Project) zatytułowanych: „Hiperhomocysteinemia a choroby naczyń” stwierdzono, że stężenia homocysteiny powyżej 12 µM/L mogą podwajać ryzyko wystąpienia patologii naczyniowej – w przybliżeniu w ten sam sposób jak stężenie cholesterolu powyżej 6,5 mmol/L.

Dodatkowo jeszcze, badanie holenderskie dostarczyło dowodów na to, że hiperhomocysteinemia jest czynnikiem przyczyniającym się do zwiększenia umieralności. Przy oddzieleniu wpływu wieku i płci pacjentów, występowania nadciśnienia, cukrzycy, zwiększonego stężenia cholesterolu a także palenia papierosów, okazało się że względne ryzyko zgonu przy stężeniu homocysteiny powyżej 18 µM/L wynosiło 1,59. W podsumowaniu wyników badania, autorzy piszą „wyniki tego badania pozwalają przypuszczać, że hiperhomocysteinemia jest czynnikiem ryzyka zgonu, niezależnym od czynników ryzyka poznanych do tej pory”. Prezentowane badania pozwalają przypuszczać, że hiperhomocysteinemia prawdopodobnie powoduje zwiększenie ryzyka schorzeń naczyń wieńcowych, powstających na drodze różnych mechanizmów. Na przykład Chango i wsp. z Francji wykazali, że homocysteina może ułatwiać oksydację LDL (niskonienasyconych kwasów tłuszczowych) w obrębie komórek endotelium. Oksydowany LDL ma większy wpływ na powstawanie blaszek miażdżycowych, niż niezoksydowane LDL. Ponadto jeszcze homocysteina może ułatwiać proces miażdżycowy, uszkadzając endotelium naczyń krwionośnych i obniżanie poziomu tlenku azotu, będącego naturalnym czynnikiem rozszerzającym naczynia krwionośne.

M.F. Bellamy i wsp. z Wales University Medical School, przedstawili wyniki badania oceniającego skuteczność podawania kwasu foliowego u 18 zdrowych dorosłych osób, u których stężenie homocysteiny znajdowało się w górnych granicach normy. Doustne przyjmowanie kwasu foliowego obniżało stężenie homocysteiny i poprawiało, występujące dzięki przepływowi krwi, rozszerzenie naczyń. W podsumowaniu badania stwierdzono konieczność prowadzenia randomizowanych badań klinicznych w celu ostatecznej weryfikacji istnienia omawianego związku.

Spożywane folany pochodzące z warzyw i owoców cytrusowych, obniżały stężenie homocysteiny i podnosiły stężenie folanów w organizmach zdrowych ochotników (badanie prowadzone przez I.A. Brouwera i wsp. z Wageningen Agricultural University w Holandii). W badaniu tym porównano skutki podawania folanów, zawartych w produktach spożywczych i kwasu foliowego w tabletkach. Okazało się, że biodostępność folanów z produktów spożywczych była o ok. 1/3 mniejsza niż przy podawaniu czystego kwasu foliowego.

? Jak na ironię wydaje się, że dieta wegetariańska może wcale nie przysparzać zdrowia człowiekowi. Tak przynajmniej można sądzić na podstawie obserwacji stężenia homocysteiny u ludzi. Badanie pochodziło z Australii (N.J. Mann i wsp.), przeprowadzono je na 18 wegetarianach, 43 ovo-lactowegetarianach, 6 osobach ograniczających spożycie mięsa i 18 osób spożywających dietę wysokomięsną. U żadnej z osób spożywających dietę wysokomięsną nie stwierdzono stężenia homocysteiny powyżej 16 µM/L. Podczas gdy ten krytyczny poziom osiągnęło 28% ovo-lakto wegetarianów i 44% wegetanów. Podobnie u 28% ovo-laktowegetarianów i 61% weganów stwierdzono stężenie witaminy B₁₂ poniżej 300 ng/L. Tak niskie stężenie Vit. B₁₂ stwierdzono tylko u 2% osób spożywających dietę wysokomięsną.

? Badanie przeprowadzone (R. McCafferty i współpr.) w Londyńskim Hospital of Neurology and Neurosurgery wykazało, że 15% pacjentów cierpiących na zaburzenia neurologiczne ma obniżone stężenie witaminy B₁₂. Jedna czwarta z tych pacjentów wykazywała łagodną postać upośledzenia wchłaniania jelitowego witaminy B₁₂. Na tej podstawie wyciągnięto wnioski, że pacjenci tacy mogliby odnieść korzyść z podawania im dodatkowych porcji tej witaminy.

? Hiperhomocysteinemia może być czynnikiem ryzyka występowania neuropatii u pacjentów chorych na cukrzcę niezależną od insuliny. Jak wiadomo, ta postać cukrzycy dominuje wśród osób w podeszłym wieku. Naukowcy ze Szpitala Klinicznego w Magdeburgu (A. Ambrosch i wsp.) stwierdzili, że podniesieniu się stężenia homocysteiny o 5 µM/L towarzyszy 2,32 (Odds Ratio) zwiększenie prawdopodobieństwa, że u pacjenta wystąpi neuropatia cukrzycowa.

? Okazało się również, że hiperhomocysteinemia może być czynnikiem powodującym mikroalbuminurię (E.K. Hoogeveen i wsp.). W populacji 680 osób pochodzących z Holandii, 8,6% osób którzy mieli prawidłową krzywą cukrową wykazywało mikroalbuminurię. Mikroalbuminurię stwierdzono u 12,4% osób z patologicznymi wynikami badań po obciążeniu glukozą (nieprawidłowo przebiegającą krzywą cukrową) i u 26,2% osób ze stwierdzoną cukrzycą typu drugiego. Po dokonaniu standaryzacji umożliwiającej odrzucenie czynników zakłócających okazało się, że podniesie się stężenia homocysteiny o każde 5 µM/L zwiększa ryzyko wystąpienia mikroalbuminurii o 27%. Badanie to wykazało, że hiperhomocysteinemia jest niezależnym (od faktu czy pacjent jest chory na cukrzycę typu II, nadciśnienie, spożywa mniejszą czy większą ilość białka) czynnikiem ryzyka wystąpienia mikroalbuminurii.

? Hiperhomocysteinemia może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepów żylnych u osób u podeszłym wieku. Na podstawie badań przeprowadzonych w Holandii (H.P.J. Wilems i wsp.), osoby u których stężenie homocysteiny w surowicy wynosiło ponad 22,6 µM/L miały 1,6 razy większe ryzyko wystąpienia zakrzepów żylnych niż te osoby, u których stężenie homocysteiny było niższe. Odds Ratio zwiększało się do 2,4, przy poziomie homocysteiny powyżej 24,5 µM/L.

Co prawda wyniki przedstawionych badań nie są zupełnie jednoznaczne i nie mogą wpłynąć na zmianę dotychczasowego postępowania lekarskiego w większości omawianych chorób. Nie mniej, warto może zwrócić uwagę na opisywane zależności pomiędzy niedoborami niektórych witamin a występowaniem i przebiegiem chorób. Może u wybranych pacjentów warto już dzisiaj rozpocząć profilaktyczne podawanie kwasu foliowego i witamin B. Oddzielną i bezdyskusyjną już sprawą jest konieczność profilaktycznego podawania kwasu foliowego (w dawce od 0,4 mg do 1,0 mg) wszystkim kobietom w wieku rozrodczym, w szczególności zaś kobietom planującym zajście w ciążę.