Czytelnia Medyczna » Medycyna Rodzinna » 4/1999 » Wpływ czynników środowiskowych na występowanie wad rozszczepowych twarzoczaszki

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Profesjonalny, stricte ręczny serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Kamil Hozyasz

Wpływ czynników środowiskowych na występowanie wad rozszczepowych twarzoczaszki

z Kliniki Pediatrii, Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Milanowski

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Otorynolaryngologia dla studentów medycyny i stomatologii

Otorynolaryngologia kompendium

Nasofiberoskopia w ocenie zastosowania płata gardłowego w niewydolności podniebieniowo-gardłowej u pacjentów z rozszczepieniem podniebienia

Według klasycznej teorii Hisa część twarzowa czaszki rozwija się z pięciu wyrostków, z ektodermy i mezodermy, które ograniczają pierwotną jamę ustną. W 6 tygodniu życia płodowego następuje ostateczne oddzielenie jamy ustnej od jam nosa. Dochodzi do zamknięcia łuku szczęki i żuchwy. Zaczyna rozwijać się podniebienie wtórne. Na wyrostkach szczękowych pojawiają się zawiązki płytek podniebiennych, które stopniowo z położenia pionowego przybierają położenie poziome, a pod koniec 12 tygodnia zrastają się w linii środkowej. Malformacje twarzoczaszki są skutkiem zaburzeń regulacji różnicowania, namnażania, przemieszczania a także apoptozy komórek i tkanek w okresie wczesnej embriogenezy. Prawidłowy rozwój twarzy jest wynikiem wzajemnego oddziaływania struktur kostnych, chrzęstnych i mięśniowych. Przerwanie struktur anatomicznych zaburza harmonijny rozwój twarzoczaszki i powoduje zaburzenia czynnościowe. Do chwili obecnej zbadano ponad 100 genów i ich produktów u ludzi i zwierząt laboratoryjnych, uczestniczących w formowaniu i regulacji kompleksu twarzoczaszkowo-ustno-zębowego (craniofacial-oral-dental complex) (1). W przypadku niezespołowych wad rozszczepowych twarzoczaszki (orofacial clefts, OFC) wykazano związek pomiędzy ich występowaniem a obecnością mutacji w genach dla TGFα, TGFβ3, MSX1, retinoidowego receptora α (RARA) (2). Pacjenci ze zdiagnozowanym zespołem chorobowym obejmującym odchylenia w zakresie budowy twarzoczaszki mogą mieć podobny fenotyp uwarunkowany różnym genotypem. Stwierdzono również, że różne mutacje w obrębie tego samego genu mogą być przyczyną odmiennych fenotypów w zakresie twarzoczaszki (1). Dawniej pacjentów z wadami rozszczepowymi twarzoczaszki kwalifikowano do dwóch grup o bardzo obrazowych nazwach: zajęcza warga i wilcza paszcza. Duża różnorodność postaci rozszczepów i związane z nimi zaburzenia anatomiczne stanowią trudność w ustaleniu przejrzystych podziałów. W Instytucie Matki i Dziecka stosowana jest klasyfikacja embriologiczna wykorzystująca formułę LAHSHAL (3). Opisano ponad 300 zespołów genetycznych mających w swym obrazie rozszczepy wargi (cleft lip, CL) lub podniebienia (cleft palate, CP), niemniej tylko 3% wszystkich przypadków jest diagnozowanych jako określony zespół genetyczny (4). Już w latach 40-tych Fogh-Andersen wnioskował, że rozszczepy wargi oraz rozszczepy wargi i podniebienia (CL/P) mają odmienne tło genetyczne niż izolowane CP (5). Częstość współwystępowania wad dodatkowych jest wyższa u chorych z CP (od 13 do 15%) w porównaniu z CL/P (2-13%) (6). W niektórych grupach badanych występowały wady dodatkowe nawet u 44-64% pacjentów (4). CP częściej występują u dziewczynek, natomiast CL/P u chłopców. Przeważają lewostronne CL/P. Empiryczne ryzyko urodzenia kolejnego dziecka z wadą jest zależne od ciężkości wady rozszczepowej. Wynosi ono odpowiednio: 2% dla jednostronnego CL, 4% dla obustronnego CL i 6% dla CL i CP. Ryzyko ponownego wystąpienia u potomstwa izolowanego CP jest oceniane średnio na 2% (4,7).

W latach 90-tych częstość występowania OFC w Polsce wynosiła od 1,25/1000 (8) – do 1,93/1000 urodzeń (9). OFC stanowią ok. 10% wszystkich wad wrodzonych identyfikowanych w oddziałach noworodkowych (9). Częściej wady te występują u przedstawicieli rasy żółtej (Indianie 3,6/1000, Japończycy 2,1/1000, Chińczycy 1,7/1000), natomiast znacznie rzadziej u Afroamerykanów (0,3/1000) (10). U rasy kaukaskiej średnia częstość wynosi ok. 1/1000. W Europie stosunkowo często występują w Danii (1,9/1000) i w Szwecji (2/1000) (10).

Od lat są prowadzone na świecie intensywne badania epidemiologiczne nad środowiskowymi czynnikami ryzyka wystąpienia wad cewy nerwowej (neural tube defect, NTD), co jest spowodowane: stosunkowo dużą częstością (> 1/1000 żywych urodzeń) oraz tym, że w większości przypadków prowadzą one do zgonu lub są przyczyną trwałego, ciężkiego kalectwa. Chirurgiczna interwencja w przypadku otwartych przepuklin rdzeniowych sprawia, iż 40% dzieci przeżywa 7 lat, ale tylko 1% z nich nie wykazuje cech kalectwa. Na podstawie licznych badań stwierdzono, że część czynników ryzyka NTD jest również czynnikiem ryzyka OFC. Pośród dotychczas poznanych czynników środowiskowych znajdują się niedobory makro- i mikroelementów, infekcje, chemikalia. Krytycznym okresem dla rozwoju NTD jest 2-4 tydzień ciąży, a dla rozszczepów wargi i rozszczepów podniebienia odpowiednio 4-7 i 5-9 tydzień ciąży.

W latach 50-tych Nelson i wsp. (11) jako pierwsi na świecie wywołali wady wrodzone cewy nerwowej i OFC, u potomstwa szczurów, poprzez podawanie antymetabolitów kwasu foliowego. W 1964 r. Hibbard i Smithells wykazali związek pomiędzy zaburzeniami metabolizmu folacyny a występowaniem NTD u ludzi (12). W 1976 r. stwierdzono występowanie znamiennie statystycznie niższych stężeń kwasu foliowego w pierwszym trymestrze u matek dzieci z NTD (13). Przeprowadzone w latach 80-tych prospektywne badania potwierdziły skuteczność profilaktycznego podawania folacyny jako metody zapobiegania NTD (14, 15). W 1980 r. Tolarowa opublikowała pionierskie wyniki badań nad zapobiegawczym działaniem stosunkowo dużych dawek folacyny (10 mg/dobę) na występowanie OFC w rodzinach ryzyka (16). Wyniki badań Czeizela były kontrowersyjne, w części przeprowadzonej jako randomizowana podwójnie ślepa próba kontrolowana placebo, nie potwierdzały doniesienia Tolarovej (7). W 1995 r. Shaw i wsp. (17) ogłosił w Lancecie wyniki badań retrospektywnych, których wnioskiem było, że kobiety przyjmujące preparaty wielowitaminowe zawierające kwas foliowy mają o 25-50% mniejsze ryzyko urodzenia potomstwa z OFC. Skuteczność profilaktyki folianowej w zapobieganiu OFC wydaje się być zdecydowanie niższa w porównaniu z profilaktyką NTD, a znaczenie współtowarzyszącej suplementacji wielowitaminowej wymaga dalszych badań. Pochodne kwasu foliowego odgrywają istotną rolę w syntezie zasad purynowych i pirymidynowych (synteza kwasów nukleinowych) oraz przenoszeniu grup jednowęglowych (przemiany aminokwasów, jak histydyna, seryna, glicyna i metionina; metabolizm choliny, metylacja DNA). Podawanie kwasu foliowego powoduje obniżenie stężenia homocysteiny. Udowodniono teratogenne działanie podwyższonych stężeń homocysteiny w pracach na zwierzętach laboratoryjnych, przy czym kwas foliowy zmniejszał działania toksyczne (18, 19). Przyczyną łagodnej hiperhomocysteinemii są często mutacje genu dla reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR): C677T i A1298C. Badania przeprowadzone na Uniwersytecie Nijmegen w Holandii dowiodły, że 30-50% korzystnego działania kwasu foliowego w zapobieganiu NTD opiera się o normalizację stężenia homocysteiny u matek z mutacją genu MTHFR (20). Wstępne badania z powyższego ośrodka dowodzą podobnego związku między łagodną hiperhomocysteinemią a OFC (21). W pilotażowym badaniu przeprowadzonym w IMiD u 13 matek dzieci z CL i CP, stwierdziliśmy u 2 z nich względną hiperhomocysteinemię, której towarzyszyły niskie stężenia kwasu foliowego (22). Nie wszystkie badania potwierdzają powyższy związek. G.E.Shaw i wsp. nie stwierdzili zwiększonego ryzyka wystąpienia OFC u dzieci, będących homozygotami w zakresie mutacji C677C (23).

Opublikowano doniesienia wykazujące sezonowość rodzenia się dzieci z NTD. Szczyt poczęć przypadał na okres przedwiośnia, a więc i zmniejszonej podaży folacyny. Tylko nieliczne badania przeprowadzone w Kanadzie i Europie Zachodniej wykazywały sezonowość występowania OFC (24). Na początku lat 70-tych liczni autorzy wiązali sezonowe wahania NTD ze zwiększonym spożyciem ziemniaków z zarazą (25). Ta nieco zapomniana hipoteza wydaje się być interesująca w aspekcie nie poznanej dotychczas przyczyny częstszego rodzenia się w Polsce dzieci z NTD w dawnych województwach północno-wschodnich (26). Można przypuszczać, że wśród zamieszkałych tam konsumentów płodów rolnych dostarczanych przez ekstensywne gospodarstwa rolne, spożycie ziemniaków z zarazą jest stosunkowo wysokie. Problem ten wymaga dalszych badań.

Obecnie w wielu krajach zalecane jest przyjmowanie folacyny w dawce 0,4-0,5 mg/dobę przez kobiety w okresie okołokoncepcyjnym. Dla kobiet z grupy ryzyka, które urodziły dziecko z wadą, rekomendowana dawka witaminy wynosi 4-5 mg/dobę (27). Polski Zespół Ekspertów zaleca przyjmowanie przez wszystkie kobiety w wieku reprodukcyjnym preparatów witaminowych, zawierających w jednej codziennej dawce 0,4 mg kwasu foliowego (dla kobiet z grupy ryzyka 4 mg/dobę) (28). Zalecenia powyższe są głęboko uzasadnione. Spożycie kwasu foliowego w Polsce jest niskie, a ponadto nawet w przypadku pełnej realizacji zaleceń żywieniowych, zgrupowanych w tzw. piramidzie zdrowego żywienia, nie zawsze zapotrzebowanie na folacynę jest w pełni pokrywane (29). Kwas foliowy podawany w postaci tabletek ma lepszą biodostępność niż naturalnie zawarty w pokarmach. Nie bez znaczenia pozostaje fakt, że większość ciąż w Polsce nie jest w pełni zaplanowana.

Interesujące są wyniki działań popularyzujących profilaktykę folacynową w krajach Europy Zachodniej. W Holandii od 1992 r. obowiązują zalecenia Ministerstwa Zdrowia, rekomendujące stosowanie 0,5 mg folacyny/dobę przez wszystkie kobiety pragnące zajść w ciążę. W 1994 r. mniej niż 1% ciężarnych przyjmowało folacynę w zalecany sposób. W latach 1995-1996 odbyła się Kampania o Kwasie Foliowym a liczba kobiet, które słyszały o przyjmowaniu witaminy przed koncepcją wzrosła z 41% do 77%, natomiast powyższego zalecenia przestrzegało odpowiednio 5 i 21% ankietowanych. Z kolei w 1998 r. już 52% przyjmowało folacynę w okresie 4 tygodni poprzedzających koncepcję. Kobiety poznawały zalecenia z różnych źródeł: od personelu szpitalnego (14%), lekarzy rodzinnych (20%), krewnych/przyjaciół (21%), mediów (29%) i innych (16%) (30, 31). W lutym 1996 r. przeprowadzono w Zjednoczonym Królestwie masową akcję mającą na celu popularyzację profilaktyki folianowej. Wykonane na przełomie 1996/1997 r. badania ankietowe pośród tysiąca kobiet w ciąży wykazały, że 76% z nich słyszało o korzyściach płynących z przyjmowania kwasu foliowego przed zajściem w ciążę, 43% stosowało się do tych zaleceń przed zajściem w ciążę a 40% zaczęło przyjmować po stwierdzeniu ciąży (32). Obecnie w mediach brytyjskich prowadzony jest – pod hasłem „kromka życia” (slice of life) – lobbying na rzecz obowiązkowego wzbogacania w folacynę pieczywa i innych przetworów zbożowych. Artykuły w prasie (np. w The Sunday Express Magazine) zachęcają do kupowania płatków śniadaniowych i chleba oznaczonych literą F (produkt z dodatkiem kwasu foliowego). W Polsce w 1997 r. R. Chazan i wsp. przeprowadzili badania ankietowe wśród siedemdziesięciu ciężarnych. 4,3% przyjmowało kwas foliowy w okresie okołokoncepcyjnym a aż 27% nie otrzymało porady żywieniowej przez cały okres ciąży. W 1997/1998 r. wykonano badanie ankietowe w stosunkowo wyselekcjonowanej grupie kobiet – ciężarnych uczęszczających do Szkoły Rodzenia IMiD (34). Przed zajściem w ciążę lub na jej początku przyjmowało folacynę tylko 28% badanych. 50% kobiet uczęszczających na kursy małżeńskie prowadzone przez Kościół Katolicki nie znało tej witaminy (34). W maju 1999 r. spośród ankietowanych 216 matek i 46 ojców zdrowych dzieci z Warszawy tylko odpowiednio 5,1% i 6,5% wskazywało na kwas foliowy jako witaminę zapobiegającą występowaniu wad układu nerwowego u potomstwa (34). W pilotażowym badaniu przeprowadzonym 1998 r. wśród matek dzieci z OFC stwierdzono, że żadna z kobiet nie stosowała diety gwarantującej odpowiednio wysoką podaż witaminy oraz nie przyjmowała preparatów witaminowych w okresie okołokoncepcyjnym (35).

Kampania folacynowa jest ledwie zauważalna w polskich mediach i wnosi mało praktyczne informacje. W 1999 r. w dziale Zdrowie w Polityce ukazały się np. artykuły (nr 2183, 2175) na temat rodzenia się dzieci z niską masą urodzeniową i wadami wrodzonymi oraz diety zasobnej w witaminy z grupy B. W obydwu cytowanych artykułach zabrakło informacji, że w całym cywilizowanym świecie zaleca się przyjmowanie folacyny w dawce 0,4-0,5 mg już w okresie przedkoncepcyjnym. Nawet w paramedycznym miesięczniku Twoje Dziecko (nr 569) w wywiadzie poświęconym wczesnej diagnozie ciąży potencjalne matki otrzymały nazbyt ogólnikową wskazówkę „czas na zdrową dietę uzupełnioną o kwas foliowy”. Zdarzały się w bieżącym roku i chlubne wyjątki. W Kobiecie i Stylu (nr 99) w lapidarny sposób wyjaśniono, że zalecenia odnośnie kwasu foliowego nie są kolejną modą ale w pełni udokumentowanym naukowo zaleceniem, pozwalającym uniknąć wielu komplikacji i nieszczęść. W Mamo to ja (nr 7/99) słusznie nazwano kwas foliowy witaminą zdrowia. Omówiono skład diety zasobnej w witaminę oraz problem konieczności odpowiedniej zawartości kwasu foliowego w preparatach wielowitaminowych, by mogły mieć zastosowanie w profilaktyce pierwotnej.

Niepokojąca jest również słaba znajomość preparatów wielowitaminowych wśród lekarzy. 80% preparatów potencjalnie zalecanych do stosowania w profilaktyce pierwotnej wad wrodzonych przez grupę pediatrów ankietowanych w 1998 r. nie zawierało kwasu foliowego w rekomendowanej dawce (36).

Konieczność przyjmowania folacyny przez kobiety w okresie okołokoncepcyjnym, chociażby ze względu na prewencję NTD, jest bezdyskusyjna, natomiast celowość uzupełniania podaży innych witamin nie jest w pełni jasna. Z lat 50-tych pochodzą pierwsze doniesienia na temat korzyści płynących z przyjmowania preparatów wielowitaminowych (37). Witaminy B₆ i B₁₂ mogą przyczyniać się do normalizacji stężenia homocysteiny we krwi. Podawanie pirydoksyny zapobiega indukcji OFC przez chemikalia u szczurów (38) a kobiety ciężarne przyjmujące duże dawki tej witaminy rzadziej rodzą dzieci z wadami serca (39). W przeprowadzonych przez autora badaniach nie stwierdzano niedoborów witaminy B₁₂ u matek dzieci z OFC (średnie stężenie w plazmie w grupie badanej (n = 30) oraz w grupie kontrolnej (n = 18) wynosiło odpowiednio 261,2 ? 77,9 pmol/L i 224,9 ? 52,6 pmol/L) (40). Wydaje się być korzystne uzupełnianie podaży witamin antyoksydacyjnych, jak witamina E i C. Szczególnie u matek, które urodziły dziecko z CL/P, stwierdzano obniżone stężenia α-tokoferolu w porównaniu z grupą kontrolną (41). Z podawaniem witamin związane są też niebezpieczeństwa. Stosowanie kwasu askorbinowego w dawkach przekraczających 400 mg/dobę może spowodować adaptację płodu do bardzo dużych dawek witaminy. Po urodzeniu – podczas typowej już podaży – mogą wystąpić objawy gnilca. Suplementacja dawkami witaminy D₃ przekraczającymi 1800 IU/dobę zwiększa ryzyko urodzenia dziecka z wadą układu sercowo-naczyniowego. β-karoten jest stosunkowo bezpieczny – w miarę potrzeby jest przekształcany w organizmie człowieka w aktywną witaminę A (42). Nadmiar retinolu wiąże się z występowaniem wad wrodzonych u zwierząt laboratoryjnych. Isotretinon ma udowodnione działanie teratogenne u ludzi. Wobec toczących się dyskusji na temat toksyczności dużych dawek witaminy A nie zaleca się stosowania suplementacji przekraczającej 10 000 IU na dobę (1 IU = 0,333 mg retinolu) (43). Wyniki ostatnio opublikowanych badań Mastroiacovo i wsp. przemawiają przeciwko akceptowaniu powyższego ograniczenia (44).

Na rynku polskim dostępny jest kwas foliowy w postaci 3 monopreparatów (tabl. 0,4 mg, 5 mg, 15 mg). Preparat o zwartości 5 mg folacyny w tabletce znajduje zastosowanie w profilaktyce pierwotnej wad wrodzonych u kobiet, które urodziły dziecko z wadą, leczonych z powodu cukrzycy, przyjmujących leki przeciwpadaczkowe oraz inne upośledzające wchłanianie folacyny. Na rynku dostępne są liczne preparaty wielowitaminowe. Należy pamiętać, że część z nich nie zawiera kwasu foliowego, chociaż bywa reklamowana w mediach i w ulotkach dla lekarzy jako preparaty dające „czułą opiekę witamin” dla kobiet miesiączkujących, czyli potencjalnie mogących zajść w ciążę (Falvit). Wiele preparatów zawiera niższe dawki folacyny niż rekomendowana przez Zespół Ekspertów (28). Preparaty stworzone dla kobiet z zaawansowaną ciążą, zawierające 1 mg folacyny i duże dawki witaminy A, nie powinny być stosowane w profilaktyce pierwotnej. Do preparatów zawierających 0,4 mg kwasu foliowego w tabletce należą: Duovit, Vitrum, Vigor i Centrum. W związku z bardzo częstym występowaniem osteoporozy w Polsce i niedoskonałościami diety (45), godnym uwagi jest preparat Duovit umożliwiający korekcję niedoboru minerałów i witamin. W okresie ciąży niewątpliwie korzystne jest uzupełnianie diety preparatami zawierającymi żelazo, jod, wapń, magnez i cynk. Wchłanianie kwasu foliowego jest upośledzone przy niedoborze cynku.

Kobiety planujące macierzyństwo powinny unikać skrajności w komponowaniu diety. Na przykład, chociaż w aspekcie profilaktyki miażdżycy celowe wydaje się propagowanie w społeczeństwie stosowania diety nis-kocholesterolowej, to należy pamiętać, że cholesterol odgrywa istotną rolę w embriogenezie. U zwierząt doświadczalnych zablokowanie endogennej syntezy oraz dowozu cholesterolu w pożywieniu powoduje ciężkie wady ośrodkowego układu nerwowego, m.in. holoprosencefalię (46). U części chorych z dziedziczonym autosomalnie recesywnie zespołem Smith-Lemli-Opitz`a stwierdzono występowanie niedoborów reduktazy 7-dehydrocholesterolowej i bardzo niskie stężenia cholesterolu. W klinicznym obrazie powyższego zespołu mieszczą się, obok mikrocefalii i zaburzeń oun, CP i mikrognatia. Urozmaicona dieta wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem ekspozycji na toksyny zawarte w jednej grupie produktów spożywczych, jak np. dioksyny w belgijskim drobiu w 1999 r. (wywierają głównie niekorzystny wpływ na oun płodu) (47). Niemniej ważne od dbałości o możliwie szeroką gamę spożywanych produktów jest adekwatne zaspokajanie zapotrzebowania energetycznego organizmu. Odchudzanie się może być przyczyną niedoborów makro- i mikroelementów. Nadwaga również jest niekorzystna. Kobiety otyłe, niezależnie od wielkości spożycia folacyny, obarczone są zwiększonym ryzykiem urodzenia dziecka z NTD oraz innymi wadami wrodzonymi (48, 49).Ważne jest picie wody wolnej od zanieczyszczeń. Trichloroetylen i tetrachloetylen może powodować OFC (50, 51). Bound i wsp. wykazali, że kobiety pijące wodę o zawartości ołowiu przekraczającej 10 µg/L są obciążone zwiększonym ryzykiem urodzenia dziecka z NTD (52). Z kolei obserwowany związek pomiędzy występowaniem NTD a spożywaniem miękkiej wody, może być tłumaczony brakiem antagonistycznego działania wapnia i magnezu względem ołowiu. Poza bezpośrednim działaniem neurotoksycznym, ołów zmniejsza biodostępność zawartego w pokarmie cynku.

Z występowaniem OFC u potomstwa wykazuje związek przyjmowanie licznych leków w pierwszym trymestrze ciąży: leków przeciwpadaczkowych, niektórych antybiotyków, leków przeciwbólowych (np. kodeiny), leków antyhistaminowych (np.diphenhydraminy) (53, 54). W badaniach przeprowadzanych na gryzoniach stwierdzano silne działanie teratogenne glikokortykoidów. Zdania są podzielone co do efektów działania systemowo podawanych glikokortykoidów u ludzi (55, 56). Stosowanie sterydów wziewnie u astmatyczek w ogólnie przyjętych dawkach wydaje się być bezpieczne (57). Odnośnie wpływu zażywania benzodiazepin na występowanie OFC jest bardzo bogate piśmiennictwo, w części prac leki z wymienionej grupy uznane zostały za obojętne (58) a w innych za groźny teratogen (59). W 1998 r. Dolovich i wsp. (60) opublikowali analizę 23 badań z prawidłowym doborem grup kontrolnych i opracowaniem statystycznym. Zdaniem cytowanych autorów przyjmowanie w ciąży benzodiazepin zwiększa statystycznie znamiennie ryzyko urodzenia dziecka z OFC. Niekorzystne działanie mogą wywierać również środki antykoncepcyjne, które zaburzają wchłanianie kwasu foliowego.

Ze stosowaniem używek, jak palenie papierosów i picie alkoholu wiąże się zwiększone ryzyko urodzenia dziecka z OFC (2, 61, 62). Palenie powoduje niedotlenienie zarodka (u samic zwierząt doświadczalnych niedotlenienie indukuje OFC) oraz ekspozycję na teratogenne czynniki, jak nikotyna, kadm i benzopireny. Nie bez znaczenia jest powodowany przez palenie spadek stężenia folanów i wzrost stężenia homocysteiny we krwi. W latach 90-tych poznano interesujący model oddziaływania czynników środowiskowych na gen związany z występowaniem OFC (63). Genotyp A2TGFα u płodu ludzkiego wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia OFC. Ryzyko to wzrasta, gdy matka pali papierosy w pierwszym trymestrze natomiast maleje, gdy matka przyjmuje preparaty wielowitaminowe, zawierające kwas foliowy, przy czym ta ostatnia zależność nie jest potwierdzana przez wszystkich badaczy (64). Spożywanie alkoholu jest przyczyną niedożywienia, zaburzeń metabolicznych, generacji wolnych rodników tlenowych oraz obniżenia jelitowego wchłaniania folanów przy jednoczesnym przyspieszeniu ich katabolizmu.

Hipertermia była pierwszym udokumentowanym czynnikiem teratogennym u zwierząt, którego szkodliwość potwierdzono również u ludzi. Wysokie temperatury i/lub przedłużone ekspozycje wydają się częściej powodować poronienia, natomiast umiarkowane zwyżki temperatury – zaburzenia embriogenezy, śmierć zarodka i resorpcję (65). U większości gatunków najczęstszymi skutkami hipertermii są uszkodzenia oun, rzadziej występują OFC, wady układu sercowo-naczyniowego i przewodu pokarmowego (66). Uważa się, że dla kobiet, potencjalnie mogących być w ciąży, niebezpieczne jest dłuższe niż 15 minut przebywanie w saunie o nasyceniu 90%. Powyższe ograniczenie jest respektowane w Finlandii, gdzie korzystanie z sauny jest powszechne. Częstą przyczyną hipertermii są infekcje grypowe, które wykazują związek z występowaniem OFC (67). Niektóre choroby wirusowe, jak na przykład różyczka są wielkim zagrożeniem dla prawidłowego rozwoju płodu (68).

W przeprowadzonych w ostatnich latach badaniach nad wpływem pola elektromagnetycznego na ciążę nie stwierdzano związku pomiędzy zaburzeniami embriogenezy a pracą w sąsiedztwie transformatorów, elektronarzędzi, zegarów elektrycznych, terminali komputerowych i wideo (69). Szkodliwość promieniowania jonizującego jest powszechnie znana. Najczęstszymi skutkami ekspozycji na promieniowanie w okresie wczesnej organogenezy są wady narządu wzroku, układu moczowego oraz kostnego (70).

Wykazano zwiększone ryzyko urodzenia dziecka z OFC u kobiet narażonych na ekspozycję na glikol propylenowy i etylenowy w pierwszym trymestrze ciąży (71). Etery glikolowe wchodzą w skład licznych środków chemii domowej: środków czyszczących (m.in. płynów do mycia okien), kosmetyków, barwników, lakierów i farb. Za potencjalnie niebezpieczne środki uważa się preparaty do uzyskiwania trwałej fryzury, zawierające m.in. tioglikole (72). U potomstwa pracowników salonów fryzjerskich częściej występuje upośledzenie rozwoju neuropsychicznego (73). Matki dzieci z OFC stosunkowo częściej w porównaniu z ogólną populacją wykonują zawód sprzątaczki, praczki (74). Glikole znajdują również szerokie zastosowanie w metalurgii i podczas wytwarzania półprzewodników, a u kobiet pracujących w tych branżach większe jest ryzyko poronień i bezpłodności (75). Stwierdzono większą częstość występowania OFC w rodzinach, które zamieszkują w pobliżu spalarni odpadów (76).

W zapobieganiu wadom wrodzonym istotna rola przypada wizytom prenatalnym, w czasie których istnieje możliwość skorygowania wzorców zachowania i odżywiania się matki zgodnie z obowiązującymi standardami. W krajach Europy Zachodniej został rozwinięty szeroki system zachęt do korzystania z porad w okresie prekoncepcyjnym jak i w pierwszych tygodniach ciąży (77). Tylko 4% kobiet w ciąży we Francji , 8% w Danii i 14% w Belgii nie jest objętych opieką prenatalną lub otrzymuje ją późno (po 15 Hbd). Programy opieki przewidują różną liczbę wizyt: od 5 w Austrii do 15 w Irlandii (dla pierwiastek). Bodźcami finansowymi są:

– zasiłki ciążowe (np. we Francji ciężarna otrzymuje 955 Ffc miesięcznie od 4 miesiąca ciąży do 3 miesiąca po porodzie, o ile pierwsza porada ma miejsce w I trymestrze, a następne wizyty odbywają się w miesięcznych odstępach),

– zasiłki urodzeniowe (np. w Austrii w tydzień po porodzie wypłacane jest 5000 AS, jeżeli w czasie ciąży odbyło się 5 planowych wizyt prenatalnych. Warunkiem uzyskania dalszych świadczeń jest odbycie 7 wizyt postnatalnych),

– dodatki pieniężne dla bezrobotnych, gospodyń domowych, studentek na czas ciąży,

– płatne urlopy macierzyńskie (np. w Danii położnica otrzymuje po przedstawieniu zaświadczenia o odbyciu planowych wizyt prenatalnych). W krajach Unii Europejskiej wszystkie kobiety mają prawo do 14-tygodniowego urlopu macierzyńskiego (Dyrektywa 92/85/CEE).

Pracownice korzystają z opieki prenatalnej w godzinach pracy. We Włoszech i na Węgrzech nielegalne jest zatrudnianie kobiet w ciąży na potencjalnie niebezpiecznych stanowiskach. Społeczny szacunek dla kobiety ciężarnej znajduje wyraźne odzwierciedlenie w ustawodawstwie i życiu codziennym. We Francji, Finlandii i Zjednoczonym Królestwie ciężarne objęte są programem całkowicie bezpłatnej opieki stomatologicznej. Belgijki, które uczęszczają na wizyty prenatalne otrzymują liczne prezenty, np. foteliki samochodowe dla dzieci oraz mają możliwość jeżdżenia koleją w pierwszej klasie po opłaceniu biletu drugiej klasy.

W Polsce co prawda kobiety mają zagwarantowane prawo do zasiłku porodowego, płatnego urlopu macierzyńskiego i bezpłatnego wychowawczego, tym niemniej nadal są dyskryminowane. Przed przyjęciem do pracy są zmuszane do wykonywania prób ciążowych, która to praktyka spotkała się z ostrym potępieniem Komitetu Praw Człowieka przy ONZ w 1999 r. Powszechne jest zatajanie faktu chęci zajścia w ciążę oraz początków ciąży, co jest spowodowane uzasadnionym, w warunkach polskich, lękiem przed pracodawcą. Najważniejszy etap rozwoju dziecka często przebiega w atmosferze stresu i lęku matki, bez zapewnienia należytej ochrony. Nawet w renomowanych firmach, zwykle dbających o pracowników z wysokimi kwalifikacjami, nie ma jeszcze – o czym świadczą rozmowy przeprowadzone w działach personalnych i public relations (78) – sprawnie działających systemów, umożliwiających pogodzenie przez kobietę kariery zawodowej z macierzyństwem. W 1995 r. szacowano, że tylko ok. 1% kobiet w Polsce, które urodziły dziecko, zgłosiło się do lekarza przed zajściem w ciążę (79).

Wady rozszczepowe wargi i/lub podniebienia są jednymi z najczęściej występujących w Polsce. Koszt leczenia operacyjnego oraz wieloletniej opieki interdyscyplinarnego zespołu (pediatra, chirurg, laryngolog, ortodonta, logopeda, psycholog) jest bardzo wysoki (80). Urodzenie się chorego dziecka stanowi wielkie obciążenie dla rodziców a sami chorzy mają trudności adaptacyjne przez całe swoje życie (81). Wobec powyższych faktów wydaje się niezbędne zaangażowanie społeczności medycznej do popularyzowania wiedzy na temat możliwości zapobiegania OFC poprzez unikanie ekspozycji na szkodliwe czynniki środowiskowe oraz propagowanie zdrowego stylu życia i przyjmowania witamin w okresie okołokoncepcyjnym. Niezbędne jest upowszechnienie w Polsce korzystania z porad lekarskich już od okresu przedkoncepcyjnego (79). Ogłoszona 28.06.99 r. nowelizacja Ustawy o świadczeniach pieniężnych z ubezpieczenia społecznego w razie choroby i macierzyństwa (Dz.U. nr 60) niestety nie mobilizuje do korzystania z opieki prenatalnej.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Choroby uszu nosa jamy ustnej gardła i krtani

Zaburzenia oddychania w czasie snu

Wybrane aspekty społecznego funkcjonowania młodzieży niesłyszącej i słabo słyszącej

Piśmiennictwo

1. Nuckolls G.H. et al.: Progress toward understanding craniofacial malformations, Cleft Palate Craniofac J 1999, 36, 1:12-26. 2. Romitt P.A. et al.: Candidate genes for nonsyndromic cleft lip and palate and maternal cigarette smoking and alcohol consumption, Teratol 1999, 59, 59:39-50. 3. Michalak A., Dudkiewicz Z.: Klasyfikacja rozszczepów wargi i podniebienia, Dokumentacja I Konferencji Roboczej – Rozszczep Wargi i Podniebienia pod red. Z Dudkiewicz, IMiD, Warszawa 1994, 27-30. 4. Wyszynski D.F. et al.: Genetics of nonsyndromic oral clefts revisited, Cleft Palate Craniofac J. 1996, 33, 5:406-417. 5. Fogh-Andersen P.: Inheritance of harelip and cleft palate, Arnold Busck, Copenhagen 1942. 6. Syndromes of the head and neck, red. R.J. Gorlin, M.M. Cohen, L.S. Levin, Oxford University Press, New York 1990. 7. Czeizel A.E., Hirschberg J.: Orofacial clefts in Hungary, Folia Phoniatr. Logop. 1997, 49:111-116. 8. Powolny M. i wsp.: Wady wrodzone płodów i noworodków w materiale oddziału ginekologiczno-położniczego MSWiA w Warszawie w latach 1988-1996, Gin. Pol. 1998, 69, 8:638-643. 9. Mironiuki M. i wsp.: Epidemiologia wad wrodzonych u noworodków urodzonych w latach 1990-1996, Klin. Perinatolog. Gin. 1997, supl.15, 58-64. 10. Hagberg C. et al.: Incidence of cleft lip and palate and risks of additional malformations, Cleft Palate Craniofac. J. 1997, 35, 1:40-45. 11. Nelson M.M et al.: Multiple cogenital abnormalities resulting from transitory deficiency of pteroylglutamic acid during gestation in the rat, J. Nutr. 1955, 56:349-369. 12. Hibbard B.M., Smithells R.W.: Folic acid metabolism and human embryopathy, Lancet 1965, 1:1254. 13. Smithells R.W. et al.: Vitamin deficiencies and neural tube defects, Arch. Dis. Child. 1976, 51:944-949. 14. Smithells R.W. et al.: Possible prevention of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation, Lancet 1980, 1:339-340. 15. Laurence K.M. et al.: Double-blind randomised controlled trial of folate treatment before conception to prevent recurrence of neural-tube defects, Br. Med. J. 1981, 282:1509-1510. 16. Tolarova M.: Periconceptional supplementation with vitamins and folic acid to prevent recurrence of cleft lip, Lancet 1982, 1:217. 17. Shaw, G.M. et al.: Risk of orofacial clefts in children born to women using multivitamins containing folic acid periconceptionally, Lancet 1995, 345:393-396. 18. Vanaerts, L.A. et al.: Prevention of neural tube defects by and toxicity of L-homocysteine in cultured postimplantation rat embryos, Teratol 1994, 50:348-360. 19. Rosenquist T.R. et al.: Homocysteine induces cogenital defects of the heart and neural tube: effect of folic acid, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93:15227-15232. 20. Eskes T.K.: Open or closed, Obstet Gynecol 1998, 78:169-177. 21. Wong W.Y. et al.: Nonsyndromic orofacial clefts: assciation with maternal hyperhomocysteinemia, 2^nd International Conference on Homocysteine Metabolism, Nijmegen 1998, abstrakt. 22. Hozyasz K., Sitkiewicz D.: Badanie przesiewowe matek dzieci z rozszczepem wargi i podniebienia w kierunku celiakii jako potencjalnej przyczyny niedoborów kwasu foliowego i hiperhomocysteinemii, VII Naukowy Zjazd PTBnM – streszczenia, Czynniki Ryzyka 1999, 24-25:24 suplement. 23. Shaw G.M. et al.: Infant C677T mutation in MTHFR, maternal periconceptional vitamin use, and cleft lip, Am. J. Med. Genet. 1998, 80, 3:196-198. 24. Fraser F.C., Gwyn A.: Seasonal variation in birth date of children with cleft lip, Teratol 1998, 57:93-95. 25. Renwick J.H.: Vitamin supplementation and neural tube defects, Lancet 1982, 1:748. 26. Lech M. i wsp.: Występowanie wad cewy nerwowej u dzieci w Polsce, Pediatr. Pol. 1997, 72, 4:327-332. 27. Cornel M.C., Erickson J.D.: Comparison of national policies on periconceptional use of folic acid to prevent spina bifida and anencephaly, Teratol 1997, 55:134-137. 28. Stanowisko Zespołu Ekspertów w sprawie zapobiegania wadom wrodzonym cewy nerwowej u potomstwa poprzez stosowanie kwasu foliowego, Przegl. Pediatr. 1997, 27, 1:84-86. 29. Szostak-Węgierek D.: Racjonalizacja żywienia jako metoda pierwotnej profilaktyki wrodzonych wad cewy nerwowej, Profilaktyka pierwotna wrodzonych wad cewy nerwowej, Pamiętnik Sympozjum, IMiD, Warszawa 1996, 53-55. 30. Bekkers R.L., Eskes T.K.: Periconceptional folic acid intake in Nijmegen, Netherlands, Lancet 1999, 353:292. 31. Van Der Pal K.M. et al.: The Dutch Folic Acid Campaign. How effective has it been on periconceptional folic acid use?, XXII International Congress of Pediatrics, Amsterdam 1998, Abstract book, 156. 32. Neill A.M. et al.: The `Folic Acid Campaign´: has the message got through? A questionnaire study, J. Obstet. Gynaecol. 1999, 19, 1:11-25. 33. Makarewicz-Wujec M.: Stan wiedzy młodych kobiet na temat roli kwasu foliowego – badania własne, Nowa Medycyna 1998, 21/22, 43-44. 34. Hozyasz K. i wsp.: Stan wiedzy społeczeństwa na temat roli kwasu foliowego w profilaktyce wad wrodzonych – badania własne, Dni Medycyny Społecznej Rawa Mazowiecka´99, PTMSiZP, Materiały Zjazdowe. 35. Hozyasz K.: Znajomość pierwotnej profilaktyki wad wrodzonych wśród matek pacjentów z rozszczepami wargi i/lub podniebienia – doniesienie wstępne, Nowa Medycyna 1998, 21/22, 44-45. 36. Hozyasz K., Milanowski A.: Poprawa znajomości składu preparatów wielowitaminowych wśród pediatrów jest niezbędna we wdrażaniu profilaktyki pierwotnej wad cewy nerwowej, Pediatr. Pol. 1999, supl. do nr 6, 126. 37. Conway H.: Effect of supplemental vitamin therapy on the limitation of incidence of cleft lip and cleft palate in humans, Plast. Reconstr. Surg. 1958, 22:450-453. 38. Jacobson C., Grandstrom G.: Effect of vitamin B₆ on beta-aminoproprionitrile-induced palatal cleft formation in the rat, Cleft Palate Craniofac J. 1997, 334:95-100. 39. Boneva R.S. et al.: Nausea during pregnancy and congenital heart defects: a population-based case-control study, Am. J. Epidemiol. 1999, 149,8:717-725. 40. Hozyasz K. i wsp.: Stężenia witaminy B₁₂ w plazmie matek dzieci z wadami rozszczepowymi twarzoczaszki, VII Zjazd Polskiego Towarzystwa Chirurgii Plastycznej, Rekonstrukcyjnej i Estetycznej, Polanica Zdrój 1999, plakat. 41. Hozyasz K. i wsp.: Niskie stężenia witaminy E w plazmie matek dzieci z wadami rozszczepowymi twarzoczaszki – doniesienie wstępne, Pediatr. Pol. 1999, supl. do nr 6, 126. 42. Polifka J.E. et al.: Clinical teratology counseling and consultation report: high dose b-carotene use during early pregnancy, Teratol 1996, 54:103-107. 43. Rothman K.J. et al.: Teratogenicity of high vitamin A intake, N. Engl. J. Med. 1995, 333, 21:1369-1373. 44. Mastroiacovo P. et al.: High vitamin A intake in early pregnancy and major malformations: a multicenter prospective controlled study, Teratol 1999, 59:7-11. 45. Marszałek H.: Wiedza i zachowania żywieniowe kobiet wiejskich w zakresie prewencji osteoporozy, Nowa Medycyna 1998, 21/22, 68-69. 46. Wolf G.: The function of cholesterol in embryogenesis, J. Nutr. Biochem. 1999, 10:188-192. 47. Lanting C.I., Boersma E.R.: Neurologic development after PCB and dioxin exposure during prenatal life; PCB contents in fetal tissues, XXII International Congress of Pediatrics, Amsterdam 1998, Abstract book, 526-527. 48. Waller D.K. et al.: Are obese women at higher risk for producing malformed offspring?, Am. J. Obstet. Gynecol. 1994, 170:541-548. 49. Werler M.M. et al.: Prepregnant weight in relation to risk of neural tube defects, JAMA 1996, 275:1089-1092. 50. Lagakos S.W. et al.: An analysis of contaminated well water and health effects in Woburn, Massachusetts, J. Am. Stat. Asocc. 1986, 81:583-596. 51. Bove F.J. et al.: Public drinking water contamination and birth outcomes, Am. J. Epidemiol. 1995, 141:850-862. 52. Bound J.P. et al.: Involvment of deprivation and environmental lead in neural tube defects: a matched case-control study, Arch. Dis. Child. 1997, 76:107-112. 53. Saxen I.: Associations between oral clefts and drugs taken during pregnancy, Int. J. Epidemiol. 1975, 4:37-44. 54. Hill L. et al.: Maternal drug histories and congenital malformations: limb reduction defects and oral clefts, J. Epidemiol. Community Health 1988, 42:1-7. 55. Czeizel A.M., Rockenbauer M.: Population-based case-control study of teratogenic potential of corticosteroids, Teratol 1997, 56:335-340. 56. Rodriguez-Pinilla E., Martinez-Frias M.L.: Corticosteroids during pregnancy and oral clefts: a case-control study, Teratol 1998, 58:2-5. 57. Kallen B. et al.: Congenital malformations after use of inhaled budesonide in early pregnancy, Obstet Gynecol 1999, 93:392-395. 58. Rosenberg L. et al.: Teratogenic effects of benzodiazepine use during pregnancy, N. Engl. J. Med. 1983, 309:1282-1285. 59. Laegreid L. et al.: Teratogenic effects of benzodiazepine use during pregnancy, J. Pediatr. 1989, 114:126-131. 60. Dolovich L.R. et al.: Bezodiazepine use in pregnancy and major malformations or oral cleft: meta-analysis of cohort and case-control studies, Br. Med. J. 1998, 17:839-843. 61. Wyszynski D.F. et al.: Maternal cigarette smoking and oral clefts: a meta-analysis, Cleft Palate Craniofac J. 1997, 34, 3:206-210. 62. Munger R.G. et al.: Maternal alcohol use and risk of orofacial cleft birth defects, Teratol 1996, 54:27-33. 63. Shaw G.M. et al.: Orofacial clefts, parental cigarette smoking, and transforming growth factor-alpha gene variants, Am. J. Hum. Genet. 1996, 58:551-561. 64. Hwang S.J. et al.: Association study of transforming growth factor alpha Taql polymorphism and oral clefts: indication of gene-environment interaction in a popultion-based sample of infants with birth defects, Am. J. Epidemiol. 1995, 141:629-636. 65. Graham J.M., Edwards M.J.: Teratogen update: gestational effects of maternal hyperthermia due to febrile illnesses and resultant patterns of defects in humans, Teratol 1998, 58:209-211. 66. Plett H. et al.: Central nervous system and facial defects associated with maternal hyperthermia at four to 14 weeks´ gestation, Pediatrics 1981, 67:785-789. 67. Little B.B. et al.: Is hyperthermia teratogenic in humans?, Am. J. Perinatol. 1991, 8:185-189. 68. Webster W.S.: Teratogen update: congenital rubella, Teratol 1998, 58:13-23. 69. Robert E.: Teratogen update: electromagnetic fields, Teratol 1996, 54:305-313. 70. Fattibene P. et al.: Prenatal exposure to ionizing radiation: sources, effects and regulatory aspects, Acta Paediatr. 1999, 88:693-702. 71. Cordier S. et al.: Congenital malformations and maternal occupational exposure to glycol ethers, Epidemiol. 1997, 8:355-363. 72. Blackmore-Prince Ch. et al.: Chemical hair treatments and adverse pregnancy outcome among black women in central North Carolina, Am. J. Epidemiol. 1999, 149:712-716. 73. Roeleveld N. et al.: Prenatal exposure to hair cosmetics and neuropsychological development in offspring, XXII International Congress of Pediatrics, Amsterdam 1998, Abstract book, 519. 74. Cordier S. et al.: Maternal occupational exposure and congenital malformations, Scand. J. Work Environ. Health 1992, 18:11-17. 75. Correa A. et al.: Ethylene glycol ethers and risks of spontaneous abortion and subfertility, Am. J. Epidemiol. 1996, 143:707-717. 76. Tusscher G.W. et al.: Open combustions resulting in local increased incidence of orofacial clefts, XXII International Congress of Pediatrics, Amsterdam 1998, Abstract book, 519. 77. McQuide P.A. et al.: Prenatal care incentives in Europe, J. Public Health Policy 1998, 19, 3:331-349. 78. Czerwińska D.: Mamo wróć najszybciej. Gdy pracownica zachodzi w ciążę, Gazeta Wyborcza. Praca 1999, nr 29(278), 1. 79. Chazan B.: Opieka przedkoncepcyjna, Medipress Ginekol. 1998, 4, 3:10-15. 80. Slavkin H.C.: Meeting the challenges of craniofacial-oral-dental birth defects, JADA 1996, 127:681-682. 81. Marcusson A. et al.: Quality of life in adults with repaired cleft lip and palate: a controlled study, Swedish Dental J. 1998, 22, 5-6, 231.

Medycyna Rodzinna 4/1999
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 4/1999:

- reklama -