Cholestazy u dzieci. Patofizjologia, diagnostyka i leczenie

Wątroba stanowi 5% masy ciała noworodka i 2% osoby dorosłej (1200-1600 g). Jest największym narządem jamy brzusznej. Podstawową jednostką morfologiczno-czynnościową wątroby jest gronko, tworzone przez komórki skupione wokół końcowych odgałęzień żyły wrotnej i tętnicy wątrobowej (unaczynienie czynnościowe i odżywcze, całkowita ilość krwi przepływającej przez gruczoł wynosi ok. 25% pojemności minutowej serca), kanalików żółciowych, naczyń limfatycznych i nerwów. 60% objętości żółci jest wytwarzane przez hepatocyty i wydzielane do pierwotnych kanalików żółciowych, utworzonych przez wyspecjalizowaną część błony komórkowej biegunów wydzielnicznych sąsiadujących ze sobą komórek. Cholangiocyty – komórki nabłonkowe dróg żółciowych, stanowiące tylko 3-5% populacji komórek wątroby, wydzielają pozostałe 40% objętości żółci – dostarczają do niej wodę i jony. Procesy wydzielnicze, zachodzące w tych niejednorodnych czynnościowo komórkach, znajdują się pod ścisłą kontrolą hormonalną, np. sekrecję żółciowych wodorowęglanów pobudza sekretyna a hamuje somatostatyna. Cholangiocyty są komórkami aktywnymi immunologicznie, często dochodzi do ich uszkodzenia w chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi. Kanaliki żółciowe zespalają się ze sobą, tworząc po licznych połączeniach przewód wątrobowy prawy i lewy. Z połączenia w obrębie wnęki wątroby obu przewodów wątrobowych powstaje przewód wątrobowy wspólny, który po krótkim przebiegu poniżej wątroby oddaje wsteczny przewód – przewód pęcherzykowy i dalej biegnie jako przewód żółciowy wspólny do dwunastnicy. Linią podziału dróg żółciowych na wewnątrz- i zewnątrzwątrobowe jest ich instrumentalna dostępność.

Termin cholestaza obejmuje patologiczne procesy spowodowane obniżoną syntezą i wydzielaniem żółci do dwunastnicy, zależne od:

– anatomicznego i/lub czynnościowego utrudnienia odpływu żółci,

– pierwotnego uszkodzenia komórek wątrobowych.

Klasycznie cholestazami zewnątrzwątrobowymi nazywa się cholestazy powodowane pierwotnie przez patologie dróg żółciowych zlokalizowane poniżej miejsca wyjścia prawego i lewego przewodu wątrobowego.

Poznano liczne mechanizmy prowadzące do rozwoju cholestazy wewnątrzwątrobowej:

– zaburzenia dopływu substancji odżywczych do komórek wątrobowych i zmniejszenie aktywności transportu błonowego, np. we wstrząsie, niewydolności krążenia,

– zwiększenie przepuszczalności okołokomórkowej, np. w cholestezie ciężarnych,

– zaburzenia regulacji wydzielania żółci, np. w cholestazie indukowanej limfokinami – aktywacja kinazy białka C (PKC), we wstrząsie – zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia jonów wapnia,

– zanikanie przewodów żółciowych prowadzące do upośledzenia odpływu żółci, co powoduje: precypitację micelli,

– zmiany polarności komórki wątrobowej i utrata zdolności transportu cząsteczek zjonizowanych, np. w niedokrwieniu, zamknięciu dróg żółciowych,

– uszkodzenia elementów szkieletowych komórek wątrobowych: dysfunkcja mikrokanalików obniżająca sprawność transportu w obrębie hepatocytów (np. w trakcie leczenia chloropromazyną), zmiany struktury mikrowłókienek podporowych powodujące brak kurczliwości bieguna wydzielniczego hepatocytów, np. w niedokrwieniu.

Gromadzące się u pacjentów z cholestazą kwasy żółciowe wywierają bezpośrednie toksyczne działanie na komórki wątrobowe.

Podstawowymi objawami klinicznymi cholestazy są: żółtaczka o różnym nasileniu, świąd skóry, powiększenie wątroby (czasem także i śledziony), odbarwione stolce, ciemniejący mocz, rzadziej żółtaki skórne. Najczęstszymi nieprawidłowościami w zakresie badań laboratoryjnych są: hiperbilirubinemia związana [przy bilirubinie całkowitej powyżej 34 µmol/L = 2 mg/dl – bilirubina związana (bezpośrednia) stanowi powyżej 20%; w surowicy stwierdza się obecność bilirubiny δ, tj. frakcji sprzężonej bilirubiny związanej siłami kowalentnymi z albuminami], wydłużony czas protrombinowy, obecność lipoproteidu X (Lp-x, powstaje u pacjentów z fosfolipidemią), podwyższone stężenia w surowicy: kwasów żółciowych, fosfatazy alkalicznej (izoenzymu wątrobowego), transaminaz, GGTP, cholesterolu, miedzi (ryc. 1).

Stopień podwyższenia stężenia bilirubiny i kwasów żółciowych, jak i ich wzajemne relacje są bardzo zmienne. Zdarza się, że chorzy zgłaszający się do lekarza z powodu świądu (kumulujące się kwasy żółciowe podrażniają włókna nerwowe przewodzące czucie bólu) bez towarzyszącej żółtaczki/hiperbilirubinemii są długotrwale leczeni objawowo bez przeprowadzenia diagnostyki zmierzającej do wykluczenia chorób wątroby. Stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy krwi <= 1 mg% (<= 17,2 µmol/L) oraz bilirubiny związanej <= 0,3 mg% uważa się za prawidłowe. Poza okresem noworodkowym istnieje duża rezerwa wydzielnicza bilirubiny zabezpieczająca przed cholestazą, przy przeciętnej produkcji tego barwnika z rozpadłych erytrocytów wynoszącej ok. 4 mg/kg m.c./dobę – zdolność wydzielania bilirubiny z żółcią sięga 55 mg/kg m.c./dobę.

W pierwszej dobie życia stężenia bilirubiny całkowitej nie powinny przekraczać 5 mg%, a granicą prawidłowego wzrostu stężenia w okresie noworodkowym jest 12,9 mg% dla noworodków donoszonych i 15 mg% dla wcześniaków, przy czym stężenia bilirubiny związanej nie powinny przekraczać 1,5-2 mg%. Przyjmuje się, że kliniczne objawy żółtaczki fizjologicznej mogą trwać nie dłużej niż 7-10 dni u noworodków donoszonych i 14 dni u wcześniaków.

Pierwotne kwasy żółciowe są wytwarzane z cholesterolu w hepatocytach. Wtórne kwasy żółciowe powstają przy udziale flory bakteryjnej z pierwotnych kwasów żółciowych, nie wchłoniętych w jelicie krętym (kwas cholowy -> kwas dezoksycholowy, kwas chenoddezoksycholowy -> kwas litocholowy). Stężenia całkowite kwasów żółciowych w surowicy oznacza się na czczo (< 5 µmol/L) i po posiłku (2-3-krotna zwyżka).

Metabolizm kwasów żółciowych (k.ż.) w okresie noworodkowym charakteryzuje się:

– niewydolnością resorpcji k.ż. w jelicie krętym,

– niskimi wartościami klirensu wątrobowego k.ż. z krążenia wrotnego (zdrowe noworodki mają „podwyższone” stężenia k.ż. w surowicy),

– o połowę mniejszą całkowitą pulą k.ż. w porównaniu z osobami dorosłymi,

– sprzęganiem k.ż. głównie z tauryną.

Oznaczenie stężenia kwasów żółciowych jest czulszym testem w wykrywaniu cholestaz niż bilirubiny. Brak obecności kwasów żółciowych w treści dwunastniczej przemawia za niedrożnością dróg żółciowych. W żółtaczkach czynnościowych, jak choroba Gilberta i Dubin-Johnsona, wykazują wartości prawidłowe.

Część składników stałych żółci (na które przypada 2-3% jej ciężaru) podlega krążeniu wątrobowo-jelitowemu). Należą do nich sole i barwniki żółciowe, cholesterol. U zdrowego człowieka wydalone ze stolcem w ciągu doby kwasy żółciowe stanowią ok. 20% ich całkowitej puli. Urobilinogen, będący produktem bakteryjnej przemiany bilirubiny w jelitach, jest w połowie resorbowany i z krążeniem wrotnym dociera do wątroby, skąd jest ponownie wydzielany z żółcią. Tylko niewielka ilość urobilinogenu dociera do dużego krążenia i jest wydalana przez nerki (u dorosłych ok. 4 mg/dobę).

Nie ma ścisłych granic określających tolerancję komórek wątrobowych na przedłużającą się cholestazę. Uważa się, że szczególnie aktywnej diagnostyki wymaga cholestaza okresu noworodkowego i wczesnoniemowlęcego, z powodu szybko postępujących nieodwracalnych zmian destrukcyjnych w obrębie wątroby i dróg żółciowych. U niemowląt nawet jednomiesięczny zastój żółci może prowadzić do żółciowej marskości wątroby. Niezdiagnozowane choroby metaboliczne, które mogą być przyczyną cholestazy, powodują niedorozwój psychoruchowy dzieci, któremu w wielu przypadkach można zapobiec, stosując np. odpowiednią dietę eliminacyjną. U pacjentów pediatrycznych szczególnie w okresie niemowlęcym, bardzo trudno jest różnicować cholestazę wewnątrz- i zewnątrzwątrobową na podstawie nieprawidłowości w badaniach biochemicznych. Zwykle wysokie (> 600 U/L) stężenia GGTP i fosfatazy alkalicznej stwierdza się w atrezji dróg żółciowych i innych przypadkach niedrożności dróg żółciowych, zespołach skąpości wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, niedoborach α₁-antytrypsyny. Wysokie stężenia fosfatazy alkalicznej i niskie GGTP obserwuje się w postępujących rodzinnych cholestazach i wrodzonych zaburzeniach syntezy kwasów żółciowych. Jednocześnie występują zwykle niskie lub średnio podwyższone stężenia powyższych enzymów w chorobach pierwotnie dotyczących hepatocytów, jak np. idiopatyczne noworodkowe zapalenie wątroby. Stężenia kwasów żółciowych i bilirubiny związanej nie są również szczególnie użyteczne w diagnostyce różnicowej cholestaz. W postępujących rodzinnych cholestazach wewnątrzwątrobowych i wrodzonych zespołach skąpości wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych stężenia kwasów żółciowych są znacząco podwyższone, natomiast stężenia bilirubiny są podwyższone tylko w niewielkim stopniu. Wysokie stężenia aminotransferaz mogą wskazywać na uszkodzenie hepatocytów. Do postawienia ostatecznego rozpoznania zwykle niezbędne jest wykonanie diagnostyki obrazowej (USG, CT, MR, scyntygrafia wątroby i dróg żółciowych, cholangiografia) oraz badań histopatologicznych.

Diagnostyka różnicowa cholestaz obejmuje bardzo wiele chorób, które ze względu na etiologię można pogrupować następująco: choroby metaboliczne, abberacje chromosomalne (np. zespół Downa), zakażenia, toksemie, cholestazy wewnątrzwątrobowe przetrwałe, cholestezy wewnątrzwątrobowe nawracające, torbielowatości wątroby (ch. Caroliego, torbielowatość mnoga typu dziecięcego), choroby pozawątrobowe, inne przyczyny (wstrząs, hipoperfuzja, choroby rozrostowe, choroby związane z niedrożnością lub zapaleniem jelit, noworodkowy liszaj rumieniowaty).

– tyrozynemia – przejściowa tyrozynemia noworodka zwykle ustępuje samoistnie w pierwszym miesiącu życie; tyrozynemia typu I – charakterystyczne są wysokie stężenia α-fetoproteiny przy zasadniczo prawidłowych wynikach testów wątrobowych, podstawą rozpoznania jest obecność w surowicy i moczu bursztynyloacetooctanu i bursztynyloacetonu, w hodowli fibroblastów skóry stwierdza się obniżoną aktywność hydrolazy furnaryloacetooctanu. Poprawę może przynieść zastosowanie NTBC (inhibitor jednego z enzymów szlaku degradacji tyrozyny) i diety z ograniczeniem fenyloalaniny, tyrozyny i metioniny,

– metioinemia.

– galaktozemia – przyczyną może być deficyt jednego z trzech enzymów biorących udział w metabolizmie galaktozy, przy czym najczęściej występuje niedobór urydylilotransferazy galaktozo-1-fosforanu, powodujący najcięższą odmianę choroby tzw. galaktozemię klasyczną. W obrazie klinicznym dominują: objawy uszkodzenia wątroby – hiperbilirubinemia, skaza krwotoczna, uogólnione obrzęki, zaburzenia ze strony oun, zakażenia, zaćma. Diagnostyka opiera się na oznaczaniu aktywności enzymu w krwinkach czerwonych. W leczeniu stosuje się dietę eliminacyjną – ścisłą bezmleczną. U pacjentów z galaktozemią przestrzegających diety stwierdza się wyższe stężenie metabolitów galaktozy w porównaniu z osobnikami zdrowymi, co powodowane może być przez endogenne wytwarzanie toksycznych metabolitów oraz obecność galaktozy w produktach roślinnych. Pomidory, papaja i daktyle zawierają ponad 10 mg tego cukru w 100 g,

– fruktozemia,

– zaburzenia spichrzania glikogenu.

– choroba Wolmana,

– choroba Gauchera,

– choroba Niemanna-Picka.

Zaburzenia metabolizmu kwasów żółciowych (powodowane niedoborem dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej, 5β-reduktazy-delta-4,3-oksosteroidowej, 24,25-dihydroksycholanowego enzymu rozszczepiającego. Stanowią przyczynę ok. 3-5% postępujących wewnątrzwątrobowych cholestaz klasyfikowanych jako „idiopatyczne”. Charakteryzują się one prawidłowymi lub niskimi stężeniami k.ż. w surowicy, obecnością nieprawidłowych metabolitów k.ż. w moczu, GGTP w normie, brakiem świądu skóry, zaburzeniami jelitowej absorbcji tłuszczów. Wczesne włączenie leczenia kwasem ursodezoksycholowym (UDCA) może zapobiec marskości wątroby.

– mukowiscydoza – obecnie u 5-10% starszych dzieci i młodzieży rozwija się żółciowa marskość wątroby, zagęszczona żółć prowadzi do upośledzenia drożności małych przewodów żółciowych. Leczenie UDCA zmniejsza lepkość żółci, poprawia drenaż żółci, korzystnie działa na homeostazę k.ż. Powyższe leczenie zaleca się u wszystkich pacjentów z dysfunkcją wątroby i dróg żółciowych w przebiegu choroby podstawowej,

– niedobory α₁-antytrypsyny – α₁-antytrypsyna jest glikoproteiną syntetyzowaną w wątrobie, stanowi ok. 80% α₁-globulin surowicy krwi i odpowiada za 80-90% aktywności antyproteazowej osocza. Obraz kliniczny niedoborów jest wynikiem braku równowagi układu proteazy-antyproteazy (rozedma płuc, zapalenie tkanki podskórnej, cholestaza, marskość wątroby). W surowicy stwierdza się obniżone stężenia α₁-globulin, w bioptatach wątroby obecne są kuliste wtręty w obrębie cytoplazmy barwiące się PAS-dodatnio. α₁-antytrypsyna kodowana jest przez ponad 20 różnych alleli, z których tylko niektóre związane są z tworzeniem nieaktywnych inhibitorów proteaz. Dostępna jest diagnostyka fenotypu i genotypu, przy czym najczęstszym genotypem związanym z chorobą jest homozygotyczny genotyp PiZ. Tylko u niewielu pacjentów rozwija się marskość wątroby, a jedynym skutecznym leczeniem pozostaje przeszczep wątroby,

– choroba Wilsona (dziedziczy się autosomalnie recesywnie z częstością 1/30 000, poznano ponad 40 mutacji lokusu 13q14.3, z których najczęstszą jest WND – występuje w ok. 40% przypadków. Pierwotnym zaburzeniem jest upośledzenie wydzielania miedzi z hepatocytów do kanalików żółciowych. Biochemiczne nieprawidłowości występują od urodzenia, objawy kliniczne zaczynają ujawniać się po skończeniu 5 r.ż. Obowiązują kryteria rozpoznawcze Sternlieba (co najmniej 2 z 4): 1. obecność brązowych pierścieni Kayser-Fleischera w błonie descementa, 2. objawy neurologiczne, 3. obniżone stężenie ceruloplazminy w osoczu, 4. podwyższona zawartość miedzi w wątrobie. W leczeniu stosuje się środki chelatujące, tiomolibdeniany, cynk, przeszczep wątroby. Mniejsze znaczenie ma stosowanie diety z wyłączeniem produktów zasobnych w miedź (wątróbka, czekolada, orzechy, grzyby, soja, skorupiaki),

– inne stany przeciążenia miedzią,

– zespół Zellwegera – zespół mózgowo-wątrobowo-nerkowy, dziedziczy się autosomalnie recesywnie, występuje z częstością 1/100 000. Podłożem choroby są zaburzenia biogenezy peroksysomów. U pacjentów stwierdza się: zniekształcenia głowy – płaska potylica, płytka krawędź oczodołów, płaska nasada nosa, podniebienie gotyckie, ciężką hipotonię, opóźnienie rozwoju psychoruchowego, ziarniste zwapnienia rzepki i krętarza większego, torbiele kory nerek, hepatomegalię – w mikroskopie elektronowym nie udaje się znaleźć peroksysomów, zgon następuje w 6-12 m.ż.,

– niedoczynność przysadki,

– niedoczynność tarczycy,

– choroba spichrzania żelaza okresu noworodkowego,

– protoporfiria erytropoetyczna (dominującym objawem jest światłowrażliwa skóra, manifestacja wątrobowa choroby występuje w 1-5% przypadków),

– wieloraki niedobór dehydrogenazy acylo-CoA.

Objawami klinicznymi mogącymi sugerować chorobę metaboliczną u dziecka z cholestazą są: hipoglikemia, kwasica metaboliczna, hiperamonemia; nawracające wymioty, zaburzenia wzrastania, dysmorfia; opóźnienie rozwoju psychoruchowego, drgawki, krzywica; zaburzenia czynności serca, „dziwne zapachy”, zaćma.

– wirusowe zapalenia wątroby – wzw typu A, B, C; opryszczkowe, CMV, różyczkowe, ospowe, Coxsackie, ECHO, reowirusowe (typ 3), parwowirusowe (typ B19),

– bakteryjne (np. kiła, gruźlica, listerioza),

– pierwotniakowe (np. toksoplazmoza).

Infekcyjne zapalenie wątroby może być, obok samoistnego noworodkowego zapalenia wątroby i skąpości wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, przyczyną zespołu noworodkowego zapalenia wątroby (cholestazy wewnątrzwątrobowej noworodków). Wstępna diagnostyka w podejrzeniu cholestazy noworodkowej powinna obejmować: zebranie wywiadu w kierunku występowania cholestaz w rodzinie i koloru stolców dziecka, badanie przedmiotowe ze szczególnym uwzględnieniem wątroby i śledziony (wielkość, konsystencja), badania w kierunku wad wrodzonych (np. anomalii naczyniowych), badania markerów biochemicznych cholestazy, aminogram surowicy i moczu, test metaboliczny moczu, TSH i T₄, chlorki w pocie, pełne opracowanie bakteriologiczne pacjenta i badania serologiczne w kierunku zakażenia HBV i TORCH, diagnostykę obrazową wątroby i dróg żółciowych, biopsję wątroby.

– związane z żywieniem pozajelitowym – u 30-50% niemowląt i małych dzieci długotrwale żywionych pozajelitowo występuje cholestaza. W skład preparatów lipidowych do stosowania parenteralnego wchodzą lipidy roślinne, zawierające fitosterole. U zdrowego człowieka fitosterole wchłaniają się tylko w 5% z przewodu pokarmowego. Obciążenie dożylne fitosterolami, przy obser- wowanej fizjologicznie bardzo ograniczonej zdolności ich metabolizowania, powoduje retencję powyższych steroli w hepatocytach oraz precypitację w żółci – co jest obecnie uważane za główną przyczynę rozwoju cholestazy u tej grupy pacjentów,

– związane z lekami – większość leków wywiera toksyczne działania poprzez swoje metabolity w stopniu rzadko bezpośrednio zależnym od podanej dawki. Mechanizmy uszkodzenia wątroby mogą być bardzo różne: reakcja bezpośrednia (paracetamol, w przypadku przedawkowania podaje się N-acetylocysteinę w pierwszych 36 h do rozważenia hemodializa i hemofiltracja), idiosynkrazja (izoniazyd), typowe reakcje cholestatyczne (erytromycyna, kaptopryl, estradiol), stłuszczenie mikropęcherzykowe (teracykliny, kw. acetylosalicylowy), przewlekłe zapalenie wątroby (nitrofurantoina). Hepatotoksyczne działania mogą wywierać również leki OTC, np. kamfora, witamina A (zwłóknienie), „chińskie zioła” (np. Jin bu huan = Lypocodium serratum), często zalecany – przez „praktykujących medycynę Wschodu” „środek uspokajający,

– kokaina, pochodne metylenodioksyamfetaminy – „ecstasy” powodują niedotlenienie wątroby oraz wywierają bezpośrednie działania hepatotoksyczne,

– w przebiegu posocznic.

W świetle ostatnio opublikowanych danych dotyczących przyczyn cholestaz wewnątrzwątrobowych u noworodków i niemowląt w Małopolsce – posocznice są ich przyczyną w 20% przypadków, ogniskowe zakażenia bakteryjne (najczęściej układu moczowego) w 15%, TORCH w 25%, idiopatyczne noworodkowe zapalenie wątroby w 15%, choroba Bylera w 10%.

– samoistne noworodkowe zapalenie wątroby (snzw) – należy je różnicować z atrezją dróg żółciowych, która rzadko występuje rodzinnie (snzw natomiast – w ok. 15-20%), częstsza u dziewczynek (snzw – u chłopców), często występują zaburzenia rozwojowe – polisplenizm, niedokonany zwrot jelit, dekstrokardia, anomalie unaczynienia jamy brzusznej (snzw – rzadko), stałe występowanie acholicznych stolców (snzw – rzadko), powiększenie wątroby (nszw – rzadko). W badaniu histopatologicznym w atrezji stwierdza się rozrost przewodzików żółciowych, ale zasadnicza budowa zrazików jest nie zmieniona. W snzw przewodziki żółciowe wykazują niewielkie zmiany, ale występuje ogniskowa martwica hepatocytów,

– zespół Allagille´a – dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący z obniżoną penetracją i różną ekspresją objawów, częstość występowania 1/70 000-100 000, prawdopodobieństwo przeżycia do 19 r.ż. bez wykonania przeszczepu wątroby wynosi 50%. Rozpoznanie na podstawie obrazu klinicznego jest możliwe przy stwierdzeniu u pacjenta z nieobciążonym wywiadem rodzinnym 3 z 5 głównych objawów choroby: 1. wewnątrzwątrobowej cholestazy, która pojawia się w pierwszych 3 m.ż. u ponad 40% chorych, świądu – ujawnia się powyżej 6 m.ż., ZZW, deficytów wysokości ciała. W badaniach histopatologicznych bioptatów opisywana jest skąpość międzyzrazikowych dróg żółciowych, 2. wad rozwojowych układu krążenia – najczęściej zwężenia tętnicy płucnej (inna nazwa zespołu: dysplazja naczyniowo-wątrobowa), 3. anomalii rozwojowych gałki ocznej – podczas badania lampą szczelinową stwierdza się embryotoxon posterior, 4. wad rozwojowych kręgosłupa u ok. 80% chorych; kręgi motyle, półkręgi, niespojenia, 5. charakterystycznego wyglądu twarzy, m.in. głębokie osadzenie gałek ocznych na skutek niedorozwoju tkanki tłuszczowej oczodołu, słabo wymodelowany nos, szpiczasty podbródek,

– izolowana skąpość przewodzików wewnątrzwątrobowych,

– zespół Bylera – postępujące rodzinne cholestazy wewnątrzwątrobowe, PFIC) (chorobą Bylera nazywa się PFIC typu 1, będącą najgorzej rokującą postacią rodzinnych cholestaz. Podstawowymi objawami klinicznymi są: żółtaczka o zmiennym przebiegu, wcześnie pojawiający się świąd skóry z wtórnym liszajowaceniem, niskorosłość, hepatomegalia, z czasem dołącza się splenomegalia. Charakterystyczne dla choroby są niewspółmiernie wysokie stężenia k.ż. przy prawidłowych stężeniach GGTP i cholesterolu. W leczeniu stosuje się: dietę opartą o tłuszcze MCT, przeciwświądowo – fenobarbital, kolestyraminę, UDCA, witaminy. Często obserwuje się poprawę kliniczną po zapewnieniu częściowego zewnętrznego odprowadzenia żółci.

– rodzinna nawracająca łagodna cholestaza związana z obrzękiem limfatycznym (z.Aagenaes, z.norweski) – dziedziczenie autosomalne recesywne, lokus nieznany, początek objawów zawsze w okresie noworodkowym, czas trwania nawrotów 1-6 miesięcy, stężenia bilirubiny poniżej 200 µmol/L,

– inne łagodne nawracające cholestazy (BRIC) – pierwszy epizod objawów w różnym wieku, czas trwania nawrotów 1-6 miesięcy, stężenia bilirubiny często powyżej 200 µmol/L.

– atrezja dróg żółciowych – w 85% niedrożność występuje na wysokości lub powyżej wnęki wątroby, choroba ujawnia się w postaci żółtaczki zastoinowej w pierwszych dniach lub tygodniach życia, wątroba nieznacznie się powiększa, noworodek oddaje odbarwione, gliniaste stolce; mocz jest ciemny. Objawy przez cały czas się nasilają – nie wykazując cech choćby przejściowego ustępowania. W surowicy podwyższone są stężenia bilirubiny (zwykle 6-12 mg%, z czego 50% bilirubina związana), GGTP, cholesterolu, fosfatazy alkalicznej, nieznacznie transaminaz. W moczu obecna jest bilirubina oraz nie ma zwykle urobilinogenu. W treści uzyskanej drogą zgłębnikowania dwunastnicy najczęściej nie ma k.ż. Scyntygrafia wątroby i dróg żółciowych z użyciem analogów kwasu imidodwuoctowego wykazuje prawidłowy wychwyt znacznika oraz brak jego wydzielania. Dużą wartość rozpoznawczą ma cholangiografia śródoperacyjna. Portoenterostomia metodą Kasai (połączenie obnażonej wnęki wątroby ze światłem jelita) często umożliwia wystarczający drenaż żółci (u 40-50% niemowląt), pozostałe dzieci wymagają transplantacji wątroby w ciągu pierwszych dwóch lat życia. Szybkie wdrożenie leczenia chirurgicznego (przed 30-60 d.ż.) poprawia wymiernie rokowanie. W związku z częstym występowaniem omawianej patologii – 1/10 000-20 000 oraz koniecznością jak najwcześniejszego wdrożenia leczenia rozwijane są metody spektrometrycznego oznaczania k.ż. i ich metabolitów we krwi pobranej na bibułę w okresie wczesnonoworodkowym, co umożliwi wykonywanie badań przesiewowych,

– stwardniające zapalenia dróg żółciowych – u dorosłych w 70% współwystępują z colitis ulcerosa, natomiast u pacjentów pediatrycznych często stwierdza się niedobory odporności komórkowej i humoralnej, nie ma w pełni skutecznego leczenia),

– zwężenia i nieprawidłowości połączeń dróg żółciowych,

– torbiele dróg żółciowych – rzadko obserwuje się objawy od urodzenia, niemniej zwykle ujawniają się przed skończeniem 3 r.ż. Charakterystyczne jest występowanie zaostrzeń (żółtaczka zastoinowa, bóle brzucha, gorączka, nudności, wymioty, objawy zapalenia trzustki, objawy „guza wątroby”) 2-3 razy w roku przez kilka-kilkanaście dni, przy czym z czasem okresy remisji stają się coraz krótsze. W diagnostyce obrazowej wykorzystuje się USG, CT, ERCP, cholangiografię, scyntygrafię. Leczeniem z wyboru jest radykalne usunięcie zmiany,

– kamica dróg żółciowych – może występować w każdym wieku – opisywano również przypadki płodowej kamicy. W większości dotyczy pacjentów w okresie dojrzewania. Do rozwoju choroby predysponuje żywienie pozajelitowe, głodzenie (nadmierne zagęszczanie żółci), otyłość, ciąża. Częściej niż objawy bólowe występują okresowe wzrosty temperatury ciała związane ze współwystępującymi zakażeniami. Dolegliwości w postaci – uczucia pełności w nadbrzuszu, odbijania, uczucia goryczy w ustach, zaparć – nasilają się po obfitych, tłustych i smażonych posiłkach. Ból kolkowy i okresowe zażółcenie powłok występuje, gdy złóg umiejscowi się w ujś-ciu przewodu żółciowego do dwunastnicy. Zwykle rozpoznanie jest ustalane na podstawie badania USG. W kamicy pęcherzyka żółciowego leczenia UDCA zmniejsza dolegliwości i prowadzi do ewakuacji złogów, jednakże po zaprzestaniu podawania leku następuje nawrót choroby, stąd jedyną skuteczną metodą leczenia jest leczenie chirurgiczne,

– nowotwory okolicy dróg żółciowych.

Leczenie cholestaz opiera się na działaniach zmierzających do usunięcia przyczyny cholestazy oraz zmniejszenia jej skutków. W dużej części cholestaz zewnątrzwątrobowych istnieją warunki do wdrażania postępowania chirurgicznego (w atrezji dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych – hepatoportoenterostomia metodą Kasai, w torbieli przewodu żółciowego – hepaticocnterosomia metodą Y. Roux). Do przeszczepu wątroby są kwalifikowane dzieci z postępującą marskością żółciową. Obecnie, dzięki udoskonalonym technikom operacyjnym oraz immunosupresji (m.in. nowemu makrolidowemu środkowi immunosupresyjnemu – takrolimusowi), 5-letni okres przeżycia po przeszczepie wątroby jest osiągany w 80-90% przypadków. Nadal najczęstszym wskazaniem do transplantacji pozostaje atrezja dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych (40-50%. W chorobie Caroliego niekiedy konieczne jest wykonanie przeszczepu wątroby i nerki.

Leczenie objawowe cholestaz jest zwykle wielokierunkowe i ma na celu:

– uzupełnienie niedoborów żywieniowych. Zwiększa się podaż kalorii do 130-160% normy dla wieku, białka do 3-4 g/dobę, węglowodanów do 15-20 g/dobę, tłuszczów do 8 g/dobę. Zaleca się stosowanie preparatów zawierających tłuszcze MCT, które nie wymagają obecności kwasów żółciowych do wchłaniania i nie są transportowane jako chylomikrony. Zwiększa się podaż NNKT i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach – A, D, E i K (korzystne jest stosowanie preparatów zawierających roztwory wodne powyższych witamin). U pacjentów z cholestazą jest nasilona peroksydacja lipidów. Liczne badania potwierdzają skuteczność terapeutyczną niezbędnych fosfolipidów (EPL – essential phospholipids, np. Essentiale forte^R) jako leczenia wspomagającego. W części przypadków substytucja enzymami trzustkowymi korzystnie wpływa na stan odżywienia pacjentów. W niektórych chorobach metabolicznych możliwe jest skuteczne leczenie dietami eliminacyjnymi,

– zwiększenie przepływu żółci (UDCA/Ursofalk^R, Biliepar^R, który jest uważany za lek z wyboru w leczeniu hipercholesterolemii i świądu np. w zespole Alagille´a; fenobarbital, kolestyramina),

– pobudzanie regeneracji komórek wątrobowych (UDCA, witaminy i pierwiastki śladowe, EPL, aminokwasy rozgałęzione),

– zmniejszanie świądu (leczenie miejscowe/maści mentolowe, naświetlanie UV i ogólne/UDCA, fenobarbital, kolestyramina),

– zmniejszanie toksycznego działania hiperkupremii – preparaty cynkowe, eliminacja miedzi z organizmu np. penicylamina,

– zapobieganie nadmiernemu włóknieniu wątroby (glikokotykoterapia, kolchicyna),

– zwalczanie infekcji. Optymalne jest stosowanie antybiotykoterapii celowanej, w przypadku braku rozeznania bakteriologicznego – wybiera się antybiotyki mało hepatotoksyczne, dobrze penetrujące do żółci (cefalosporyny, aminoglikozydy, makrolidy, sulfametoksazol/trimetoprim). W leczeniu aktywnej infekcji CMV stosuje się gancyklowir, hiperimmunizowaną gammaglobulinę anty-CMV (Cytotec), standardowe preparaty gammaglobulinowe. W toksoplazmozie lekiem z wyboru jest pirymetamina w skojarzeniu z sulfadiazyną lub sulfadoksyną. W zakażeniach opryszczkowych znajduje zastosowanie acyklowir.