Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Medycyna Rodzinna » 2/2000 » Obwodowa trombocytopenia jako powikłanie kuracji Intronem A u chorej z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C – opis przypadku
- reklama -
Usługi na jak najwyżym poziomie - serwis narciarski Warszawa


- reklama -
Pobierz odtwarzacz Adobe Flash Player
© Borgis - Medycyna Rodzinna 2/2000, s. 33-35
Beata Obernikowicz

Obwodowa trombocytopenia jako powikłanie kuracji Intronem A u chorej z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C – opis przypadku

z Oddziału Obserwacyjno-Zakaźnego Wojewódzkiego Szpitala Zespolonego w Płocku
Ordynator Oddziału: lek. med. Małgorzata Galon
Interferon alfa-2b (IFN), z wyboru stosowany w leczeniu przewlekłych wirusowych zapaleń wątroby (choć o ograniczonej skuteczności, bo jedynie ok. 30%), powoduje w hepatitis C wyraźną odpowiedź wczesną (normalizacja poziomu transaminaz w czasie leczenia), lecz z reguły nie jest ona trwała (powrót poziomu enzymów wątrobowych do wartości wyjściowych tuż po zakończeniu terapii). Celem zwiększenia wskaźników odległej, dobrej odpowiedzi na leczenie w tym typie zapalenia, stosuje się lek w dużych dawkach (10 mln IU), przez długi okres (do 2 lat), często kojarząc go z preparatami o działaniu przeciwwirusowym. Wyższe dawki są skuteczniejsze, lecz z reguły gorzej tolerowane przez chorych. Lek może powodować: objawy rzekomo-grypowe, zaburzenia łaknienia, zmiany skórne, psychiczne, zaburzenia hematologiczne, najczęściej w postaci granulo- i/lub trombocytopenii, (będące w skrajnych przypadkach powodem przerwania kuracji). Spotyka się w piśmiennictwie doniesienia o pointerferonowej trombocytopenii tzw. centralnej, będącej wynikiem bezpośredniego działania aktywowanych przez ww. cytokinę limfocytów na megakariocyty, o czym świadczy wybitnie zmniejszona liczba tych ostatnich w szpiku, i którą udaje się z powodzeniem opanować za pomocą leków antylimfocytarnych (cyklosporyna, globulina antylimfocytarna).Opisano natomiast dotychczas kilka zaledwie przypadków pointerferonowej trombocytopenii tzw. obwodowej, będącej wynikiem pośredniego działania aktywowanych limfocytów, poprzez specyficzne przeciwciała przeciwpłytkowe, przy prawidłowej ilości megakariocytów w szpiku (11, 14, 17, 18). IFN jest silnym modulatorem układu immunologicznego: zwiększa aktywność typu komórkowego poprzez aktywowanie limfocytów T cytotoksycznych, komórek NK i makrofagów, wzmaga ekspresję antygenów HLA na błonie komórkowej hepatocytów, co może doprowadzić do przełamania tolerancji immunologicznej; może zwiększać aktywność typu humoralnego poprzez poliklonalną stymulację limfocytów B i produkcję przeciwciał, w tym autoprzeciwciał np. skierowanym przeciwko płytkom krwi (5, 13, 16). Jest to szczególnie istotne w przypadku hepatitis C, z racji silnej immunogenności samego wirusa HCV, który u zakażonych pacjentów może powodować powstawanie różnych autoprzeciwciał (przeciwjądrowych, przeciwmikrosomalnych, przeciwtarczycowych, przeciwpłytkowych), krioglobulin. Bardzo często linia podziału pomiędzy schorzeniami pierwotnie autoimmunologicznymi, a takimiż powstałymi wtórnie w stosunku do zakażenia HCV, pozostaje płynna (2, 8, 12, 13, 15). Niemniej zróżnicowanie pierwotnego charakteru zaburzeń immunologicznych, jeszcze przed wdrożeniem terapii pozostaje sprawą pierwszorzędnej wagi, z racji diametralnie różnych sposobów ich leczenia. O ile lekiem z wyboru pierwotnego hepatitis C, nawet w obecności wtórnie powstałych autoprzeciwciał jest INF, to w pierwotnym autoimmunologicznym zapaleniu wątroby, nadkażonym wirusem HCV, lekami z wyboru pozostają sterydy. W artykule przedstawiono rzadko opisywany przypadek powikłania leczenia Intronem A, w postaci trombocytopenii, będącej powodem przerwania kuracji, której przyczyną było wyindukowanie przez lek powstania swoistych przeciwciał przeciwpłytkowych, wykrytych w surowicy pacjentki, manifestującej się klinicznie ciężką skazą krwotoczną. Zmiany te wycofały się samoistnie kilka tygodni po odstawieniu leku, bez konieczności stosowania immunosupresji.
OPIS PRZYPADKU
Chora lat 42, pielęgniarka, została na podstawie całokształtu obrazu klinicznego (pogorszenie samopoczucia, dyskomfort w jamie brzusznej, pobolewania w okolicy prawego podżebrza, wzdęcia, słaby apetyt od kilku miesięcy) i badań dodatkowych (4-5-krotnie podwyższone wartości transaminaz, obecność przeciwciał anty-HCV wykrytych testem ABBOTT [EIA], hypergammaglobulinemia, dodatni wynik oznaczenia materiału genetycznego wirusa HCV-RNA metodą polimerazowej reakcji łańcuchowej [PCR], biopsja wątroby ujawniająca jej przewlekłe zapalenie z włóknieniem wrotnym i okołowrotnym) zakwalifikowana do terapii interferonem. Ponieważ chora podawała w wywiadzie częste bóle drobnych stawów rąk, bóle i drętwienia palców, przebyty kilka lat wcześniej epizod trombocytopenii polekowej (chlorocid), manifestującej się plamicą skóry i błon śluzowych oraz przebytą strumektomię z powodu choroby Graves-Basedowa, przebiegającej ze znaczną nadczynnością gruczołu tarczowego, wykonano wnikliwą diagnostykę różnicową z autoimmunologicznym zapaleniem wątroby i pierwotnymi chorobami tkanki łacznej. Uzyskane wyniki potwierdziły ostatecznie zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C jako przyczynę dolegliwości pacjentki (czynnik reumatoidalny [-], komórki LE [-], latex [-], próba SIA [-], AMIT [-], SMA [-], LKM-1 [-], ANA w mianie 1: 40 o homologicznym typie świecenia, testy rozetowe natychmiastowe i późne prawidłowe, w wycinku skóry nadgarstka na granicy skórno-naskórkowej i w ścianach naczyń nie wykazano złogów immunoglobulin ani składników dopełniacza, badanie kapilaroskopowe dało wynik prawidłowy, aktywność hemolityczna komplementu w surowicy w normie, w USG jamy brzusznej nie znaleziono odchyleń od stanu prawidłowego). Zastosowano Intron A w dawce 5 mln IU trzy razy w tygodniu. Kurację pacjentka znosiła źle, z poczuciem ogólnego rozbicia i gorączką niemal po każdej iniekcji; objawy te nie miały tendencji do ustępowania w miarę trwania terapii. Wyniki kontrolnych badań laboratoryjnych początkowo pozostawały prawidłowe, jednak po dwóch miesiącach leczenia wystąpiły plamienia oraz nieregularne i przedłużające się krwawienia z dróg rodnych, co znalazło odbicie w parametrach morfologii krwi pod postacią wybiórczej trombocytopenii. Wartości płytek sukcesywnie spadały, z wyjściowego poziomu 220 G/L na początku do 60-70 G/L, kiedy zredukowano dawkę leku 2,5 mln IU trzy razy tygodniowo. Gdy jednak trombocytopenia nadal pogłębiała się, po 32 iniekcjach interferonu, przy poziomie płytek w surowicy 30 G/L, zdecydowano się przerwać leczenie. Wykluczono hypersplenizm jako przyczynę małopłytkowości. W badaniach dodatkowych stwierdzono oprócz trombocytopenii, neutropenię ze względną limfocytozą (neutrofile 40%, limfocyty 60%), hyperproteinemię 86,0 G/L, hypergammaglobulinemię 23 G/L (26%), wartości IgG 2500 mg% (N: 770-2060 mg%), IgM 336 mg% (N: 67-208 mg%). Oznaczone metodą fluorescencji pośredniej miano ANA wynosiło 1:80 i wykazywało homogenny typ świecenia, wykryto również przeciwciała AMIT w mianie 1:320. Badania na obecność przeciwciał przeciwko mięśniom gładkim, poprzecznie prążkowanym, komórkom mięśnia sercowego dały wyniki ujemne. Punkcja szpiku kostnego ujawniła mielogram mierniebogatokomórkowy o normoblastycznym torze tworzenia, komórkowość szpiku odpowiednią do wieku, obecne wszystkie linie komórek; układ czerwonokrwinkowy reprezentowany przez normoblasty wszystkich szczebli, układ granulocytów o nieco zmniejszonym odsetku, w układzie limforetikularnym – limfocytoza, w preparatach obecne liczne megakarioblasty i megakariocyty. Skonkludowano, iż obraz szpiku może odpowiadać przewlekłemu procesowi toczącemu się w wątrobie z zaangażowaniem układu immunologicznego. Nie wykazano centralnej supresji szeregu megakariocytopoezy. Wartości transaminaz były prawidłowe. W celach diagnostycznych wykonano w Zakładzie Serologii Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie badanie surowicy pacjentki na obecność swoistych przeciwciał przeciwpłytkowych – uzyskując wynik dodatni. W badaniu tym wykryto przeciwciała reagujące z glikoproteinami (GF) IIb/IIIa i Ib autologicznych krwinek płytkowych w teście immunoenzymatycznym MAIPA. U pacjentki, wobec stopniowej poprawy stanu ogólnego i wyników badań biochemicznych, nie stosowano sterydoterapii, kontrolując poziom płytek krwi trzy razy w tygodniu. Począwszy od trzeciego tygodnia, ich wartości zaczęły powoli lecz sukcesywnie rosnąć, by po czterech miesiącach osiągnąć poziom 200 G/L. Samopoczucie chorej poprawiło się, ustąpiły nieregularne krwawienia z dróg rodnych. Rok po odstawieniu leku wykonano u pacjentki kontrolne badanie na obecność przeciwciał przeciwpłytkowych w surowicy, które dało wynik ujemny. ANA występowały w mianie 1:40, wartości transaminaz oraz gammaglobulin pozostawały nieznacznie podwyższone.
DYSKUSJA
Wirusy hepatotropowe, a HCV w szczególności, są wirusem silnie immunogennym, mogącym stymulować powstawanie u chorych autoprzeciwciał, bezpośrednio odpowiedzialnych za patogenezę wątrobowych i pozawątrobowych schorzeń z autoagresji (6). Miana tych przeciwciał w procesach autoimmunologicznych wtórnych w stosunku do zakażenia HCV z reguły są niskie (<1:80). W zakażeniach HCV mogą współistnieć objawy kliniczne hepatopatii z takimi objawami jak np. bóle i zapalenia stawów, zmiany skórne, polineuropatia obwodowa, glomerulopatie, zespół suchości, plamica, zapalenie gruczołu tarczowego, małopłytkowość samoistna, zapalenie naczyniówki oka (1, 3, 9). Mimo, iż pierwotnie autoimmunologiczne zapalenie wątroby oraz zapalenie wątroby wirusowe ze wszystkimi ich objawami pozawątrobowymi uchodzą za dwie odrębne jednostki chorobowe, wymagające różnych metod leczenia – częstokroć bardzo podobne w obu przypadkach zjawiska immunoserologiczne, dające tzw. zespoły nakładania, powodują, iż przeprowadzenie jednoznacznej linii podziału między nimi bywa trudne, a czasami do końca niemożliwe (10). Jeśli do tego dodać silne, immunomodulujące działanie IFN stosowanego w hepatitis C – ostateczny status quo układu immunologicznego po leczeniu pozostaje trudny do przewidzenia. Stąd tak istotne jest aby pacjenci anty-HCV(+), u których zdecydowano o leczeniu IFN, byli przed kuracją wnikliwie diagnozowani co do pierwotnej przyczyny choroby (autoimmunologiczna, wirusowa), a w jej trakcie monitorowani, bowiem objawy uboczne leczenia mogą czasem przewyższać korzyści z niego płynące, czego przykładem była opisywana chora. Mieliśmy tu do czynienia z autoimmunologiczną trombocytopenią obwodową, powstałą w trakcie leczenia, o czym świadczyła obecność przeciwciał przeciwpłytkowych w surowicy oraz prawidłowa ilość megakariocytów w mielogramie. Kilka miesięcy po odstawieniu leku, poziom płytek samoistnie znormalizował się, bez konieczności stosowania sterydoterapii, co dodatkowo potwierdza udział interferonu w powstaniu opisywanego powikłania (4, 7).
WNIOSKI
Praktyczne implikacje wynikające z powyższego opracowania dla lekarza kierującego pacjenta z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C na terapię interferonem:
1. uprzedzić chorego o ograniczonej skuteczności leczenia w tym typie zapalenia,
2. naświetlić problem możliwych objawów ubocznych, zarówno mniej groźnych, ustępujących zwykle w czasie leczenia, jak uczucie ogólnego rozbicia czy gorączka, oraz tych poważnych, jak skaza krwotoczna czy ostra psychoza, które mogą być przyczyną przerwania długotrwałej i kosztownej terapii,
3. wykluczyć autoimmunologiczne zapalenie wątroby jako pierwotne schorzenie w danym przypadku.
Piśmiennictwo
1. Chmurska-Motyka T., Sikorska M.: Zapalenie naczyń u pacjenta z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C. Hepatologia Polska 1997, 4(3):167-169. 2. Cianciara J. i wsp.: Skuteczność i bezpieczeństwo drugiej kuracji interferonem alfa u chorych z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B. Możliwość wystąpienia reakcji autoimmunologicznej w czasie leczenia. Hepatologia Polska, 1995, 2(1):3-10. 3. Cianciara J. i wsp.: Krioglobulinemia u pacjentów zakażonych HCV. Materiały Naukowe z XIV Zjazdu PTEiLChZ. Gdańsk, 19-21 wrzesień 1997, 17-18. 4. Cianciara J., Laskus T.: Development of transient autoimmune hepatitis during interferon treatment of chronic hepatitis. B. Dig. Sci., 1995, 40:1842. 5. Conlon K.C. et al.: Exacerbation of symptoms of autoimmune disease in patients receiving alpha interferon therapy. Cancer. 1990, 65:2237-2242. 6. Eddleston A.L.: Hepatitis C infection and autoimmunity. J. Hepatol. 1996, 24 (supl), 2:55. 7. Garcia Buey L. et al.: Latent autoimmune hepatitis triggered during interferon therapy in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 1995, 108:1942. 8. Gładysz A.: Przewlekłe zapalenie wątroby – postępy. Medipress. 1997, Supp. 1:3. 9. Hadziyannis S.J.: Nonhepatic manifestations and combined disease in HCV infection. An educational symposium: Chronic HCV infection. Vienna. 1995:20. 10. Hartleb M., Budzyńska A.: Autoimmunologiczne zapalenie wątroby. Hepatologia Polska. 1997, 4(3):173-180. 11. Lenzi M. et al.: Anti-HCV and autoimmunity. Lancet. 1992, 339:872-873. 12. Kawano Y. et al.: Immunostimulatory effects of different antilymphocyte globulin preparations: a possible clue to their clinical effect. B. J. Haematol. 1988, 68:115. 13. Lisker-Melman M. et al.: Development of thyroid disease during therapy of chronic viral hepatitis with interferon alpha. Gastroenterology. 1992, 102:2155-2166. 14. Lopez M.A. et al.: Immune trombocytopenia after alpha interferon therapy in a patient with chronic hepatitis C. Am. J. Gastroenterol. 1992, 87:9. 15. Magrin S. et al.: Hepatitis C virus replication in autoimmune chronic hepatitis. J. Hepatol. 1991, 13:364-367. 16. Raefsky E. et al.: Studies of interferon as a regulator of hematopoetic cell proliferation. J. Immunol. 1985, 135:2507. 17. Shrestha R., et al.: Possible idiopathic trombocytopenic purpura associated with natural alpha interferon therapy for chronic hepatitis C infection. Am. J. Gastroenterology. 1995, 90:1146. 18. Smiglak M., Hansz J.: Wybiórcza aplazja megakariocytów wywołana interferonem alfa u chorej na przewlekłe zapalenie wątroby skutecznie leczona globuliną antylimfocytarną. Hepatologia Polska. 1997, 4(3):171-172.
Medycyna Rodzinna 2/2000
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna

Zamów prenumeratę

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
- reklama -
Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2014 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku
polityka cookies