Dorota Ksiądzyna, Anna Merwid-Ląd, Agnieszka Matuszewska, Bartosz Grotthus, Adam Szeląg
Objawy odstawienia wybranych leków. Część II
Withdrawal symptoms of selected drugs. Part II
Katedra i Zakład Farmakologii, Uniwersytet Medyczny im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
Summary
Chronic diseases often require long-lasting pharmacotherapy. Administration of some medicines on a daily routine may cause troublesome adverse effects thus discouraging the patient from further treatment. An abrupt withdrawal of formerly continuous pharmacotherapy not proceeded by the professional medical consultation may endanger the patient either due to the relapse of the disease or the onset of withdrawal symptoms that, despite some opinions, are not limited only to potentially addictive medications.
These symptoms may be mistaken for a clinical manifestation of a yet another medical condition of the ill leading to a vicious cycle of repeated diagnostics – additional pharmacotherapy – discontinuation of treatment due to drug intolerance – novel symptoms – repeated diagnostics etc., especially in the elderly.
Unfortunately, even some medical doctors tend to forget that administration of specific drugs should not be stopped suddenly because certain withdrawal symptoms are more harmful than mild drug-induced adverse reactions. On the other hand, this is the clinician’s individual decision whether to stop or to continue the treatment in the presence of drug intolerance reported by the patient as many “practical” guidelines either do not give any recommendations or the statements are too general to be helpful in every-day practice. Therefore, the authors review the data on the causative factors and clinical implications of a sudden drug withdrawal, including mainly stricte non-addictive medicines in use for diseases of high incidence in general population. Gastric acid blockers, benzodiazepines, some antidepressants and opioid analgetics have been described in the review.
Wstęp
Medycyna końca XX i początku XXI wieku zajmuje się coraz częściej leczeniem chorób przewlekłych. Wiąże się to z lepszym poznaniem patomechanizmów wielu schorzeń i ogromnym postępem w farmakoterapii. Niektóre choroby, dawniej śmiertelne, stają się dzisiaj przewlekłymi, poddającymi się farmakoterapii. Wraz z wydłużeniem leczenia zwiększa się ryzyko ujawniania działań niepożądanych leków, co może skłaniać pacjentów do samodzielnego ich odstawienia. Działania niepożądane leków występują częściej u osób starszych, co jest związane z dużą liczbą przyjmowanych preparatów oraz ryzykiem istotnych interakcji związanych ze zmianami właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych leków (1).
Pacjenci, ale także niektórzy lekarze, czasami nie zdają sobie sprawy, że nie wszystkie leki mogą być odstawione nagle i że takie działanie może prowadzić do szeregu groźnych powikłań, na ogół nierozpoznawanych jako skutek takiego postępowania.
Przyczyną nagłego odstawienia leku mogą być: objawy niepożądane, subiektywny brak poprawy, czyli efektu terapeutycznego, przekonanie o braku celowości dalszego leczenia z powodu normalizacji parametrów laboratoryjnych i/lub poprawy klinicznej. Zarówno lekarz, jak i farmaceuta powinni rzetelnie poinformować pacjenta o możliwych działaniach niepożądanych po to, aby mógł on odpowiednio wcześnie zwrócić uwagę na występujące objawy, szczególnie te, które są najgroźniejsze dla zdrowia lub życia. Niekiedy powikłania związane z nagłym odstawieniem leku mogą być bardziej niebezpieczne dla pacjenta niż niektóre działania niepożądane obserwowane w trakcie leczenia. O ile rozpoczęcie leczenia coraz częściej opiera się na oficjalnych wytycznych towarzystw naukowych i jest w dużej mierze poparte wynikami randomizowanych badań klinicznych, o tyle decyzja lekarza o zaprzestaniu leczenia farmakologicznego wynika z jego doświadczenia i oceny stanu klinicznego pacjenta, a takie informacje są rzadziej ujęte w wytycznych (2).
Możliwość wystąpienia zespołów odstawiennych nie ogranicza się jedynie do leków o udowodnionym działaniu uzależniającym (3).
Rozważając mechanizmy, które doprowadzają do powikłań związanych z odstawieniem leków, można podzielić je na dwie podstawowe grupy:
– nagłe przerwanie leczenia doprowadza do nawrotu choroby podstawowej – szczególną formą takiego mechanizmu jest tzw. efekt z odbicia (ang. rebound effect) (2),
– nagłe odstawienie leku prowadzi do wystąpienia objawów zespołu abstynencyjnego.
Niektórzy pojęcie „efekt z odbicia” utożsamiają z nawrotem objawów chorobowych po zaprzestaniu podawania leku. Trzeba jednak pamiętać, że w wielu przypadkach nawrót objawów to wynik zaprzestania terapii, jeśli była ona objawowa. Chodzi po prostu o to, że jeżeli np. zwalczamy ból, a nie jego przyczynę, to zawsze ból powróci po zaprzestaniu podawania leków przeciwbólowych. Inni uważają, że „efekt z odbicia” oznacza większe nasilenie objawów choroby po odstawieniu leku w porównaniu do ich nasilenia przed włączeniem leku (4).
Jedną z hipotez objawów odstawiennych jest występowanie adaptacji biologicznej, która pojawia się w trakcie terapii i utrzymuje się znacznie dłużej niż terapeutyczne stężenie leku w organizmie. Teoretycznie na podstawie wielkości okresu półtrwania można przewidzieć moment wystąpienia objawów odstawiennych (3).
Bardzo wiele leków działa poprzez interakcje z receptorami, w szczególności receptorami błonowymi. Niektóre stany chorobowe mogą zmieniać zarówno ilość, jak i działanie receptorów błonowych, doprowadzając do zmian w funkcjonowaniu komórek i narządów oraz ich odmiennej od zakładanej reakcji na podawane leki.
Zmniejszenie ilości neuroprzekaźnika prowadzi do nadwrażliwości tkanki efektorowej na dany przekaźnik (nadwrażliwość odnerwienna). Zmiany gęstości/wrażliwości/liczby receptorów obserwuje się po podaniu leków działających agonistycznie lub antagonistycznie względem danego receptora. Długotrwałe podawanie agonisty (substancji łączącej się i pobudzającej dany receptor) powoduje zmniejszenie ilości i/lub wrażliwości receptorów, niekiedy może doprowadzać do powstania tzw. receptorów ślepych, czyli niezwiązanych z systemem wtórnych przekaźników. Są to mechanizmy obronne chroniące komórki przed nadmierną stymulacją przez agonistę. Jednym z jej przejawów jest tzw. regulacja w dół (ang. receptor down-regulation).
Przewlekłe podawanie antagonisty receptora (substancji wiążącej się z receptorem, ale niepobudzającej go) może powodować tzw. regulację w górę (ang. receptor up-regulation), w której występuje zwiększenie liczby i/lub wrażliwości receptorów. W praktyce to zjawisko jest ważniejsze i groźniejsze, gdyż w przypadku nagłego zaprzestania leczenia antagonistą receptorów można doprowadzać do ciężkich powikłań w postaci „efektu z odbicia”. W tym przypadku większa liczba receptorów zareaguje silniej na agonistę.
Podczas nagłego odstawienia leków, oprócz zmian receptorowych mogą wystąpić zmiany aktywności enzymów odpowiedzialnych za metabolizm leków.
Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora histaminowego typu 2
Inhibitory pompy protonowej (IPP) wyparły inne leki, w tym antagonistów receptora histaminowego typu 2 (ang. histamine type 2 receptor antagonists – H2RAs) w farmakoterapii chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego (GOPP), np. w Australii w latach 1995-2006 zużycie H2RAs zmniejszyło się o 72%, a zużycie IPP wzrosło o 1318% (5). IPP niezmiennie od lat należą do 10 najczęściej przepisywanych i kupowanych leków. Rozpowszechnienie choroby refluksowej i dyspepsji czynnościowej oraz polekowych uszkodzeń GOPP spowodowanych przez niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) wraz z powszechną dostępnością IPP i H2RAs bez recepty przekładają się na powszechne stosowanie IPP w populacjach krajów rozwiniętych (6).
Wielu chorych, którzy sięgają po IPP i H2RAs, ma problem z ich trwałym odstawieniem po ustąpieniu wskazania klinicznego do włączenia leku hamującego wydzielanie HCl z powodu nawrotu takich dolegliwości, jak: zgaga, kwaśne odbijania czy dyspepsja, przypisywanych wzmożeniu wydzielania HCl. Nawet 62-90% pacjentów skarży się na szybki nawrót ww. dolegliwości po odstawieniu tych leków (7). Nawrót objawów po zaprzestaniu farmakoterapii dotyczy ok. 70% przewlekle leczonych IPP (8, 9). Nie bez znaczenia jest dawka leku i sposób terapii, np. u leczonych z powodu choroby refluksowej IPP w małej dawce podawanej na żądanie odnotowano nasilenie dolegliwości u 32% badanych (10). Taka sytuacja budzi niepokój pacjenta i skłania do wznowienia farmakoterapii, co może tłumaczyć zwiększone zużycie IPP, jak również skłonność do przewlekłego ich stosowania (11).
Efekt z odbicia w odniesieniu do sekrecji HCl (ang. rebound acid hypersecretion – RAHS) definiuje się jako zwiększenie wydzielania (podstawowego i/lub stymulowanego) HCl po zakończeniu leczenia hamującego wydzielanie HCl powyżej wartości poprzedzających farmakoterapię. RAHS wtórny do terapii IPP po raz pierwszy opisano 30 lat temu u szczurów, u których wcześniej przez 3 miesiące stosowano omeprazol (12), a następnie u pacjentów leczonych omeprazolem z powodu refluksowego zapalenia przełyku (13) i zakażenia Helicobacter pylori (H. pylori) (14). RAHS po zakończeniu terapii innymi IPP (15-17) dowodzi, że tak działają wszystkie IPP. RAHS obserwowano również po zakończeniu leczenia H2RAs (16, 18, 19), a nawet u zdrowych ochotników niezakażonych H. pylori i bez objawów z GOPP (17, 20).
Reimer i wsp. przydzielili losowo 120 badanych do grupy przyjmującej przez 12 tyg. placebo lub grupy przyjmującej przez 8 tyg. esomeprazol w dawce 40 mg/d, a następnie placebo (4 tyg.) (20). W grupie przyjmującej IPP w tygodniach 9.-12. 44% badanych zgłaszało zgagę, kwaśne regurgitacje i/lub dyspepsję w porównaniu do 15% ochotników w grupie placebo. W badaniu Niklasson i wsp. po 4 tyg. przyjmowania pantoprazolu w dawce 40 mg/d aż 44% zdrowych ochotników w pierwszym tygodniu po ostawieniu IPP zgłaszało dyspepsję (9% w grupie kontrolnej) (17). Nasilenie dyspepsji korelowało z podstawowym i stymulowanym posiłkiem wydzielaniem gastryny pod koniec przyjmowania pantoprazolu. Łagodne lub umiarkowane objawy przypisywane RAHS u zdrowych ochotników pojawiły się u większości po 5-14 dniach i trwały przeciętnie 4-5 dni.
Uważa się, że u podłoża RAHS leży jatrogenna hipochlorhydria, która w mechanizmie sprzężeń zwrotnych ujemnych zwiększa wydzielanie gastryny przez komórki G w części przedodźwiernikowej żołądka i początkowym odcinku dwunastnicy, aby przeciwdziałać zwiększeniu pH treści żołądkowej. Komórki okładzinowe mają receptory dla histaminy i acetylocholiny, a receptor dla gastryny jest zlokalizowany głównie na komórkach enterochromafinopodobnych (ang. enterochromaffin-like – ECL) położonych obok komórek okładzinowych (21). Pobudzane przez gastrynę wytwarzanie histaminy zależy od masy komórek ECL regulowanej przez gastrynę. Histamina parakrynnie pobudza wydzielanie HCl przez aktywację receptorów histaminowych typu 2 komórek okładzinowych żołądka.
IPP wpływają na ostatni etap wydzielenia HCl, niezależnie od bodźca wydzielniczego, powodując znaczne i długotrwałe (w porównaniu do okresu półtrwania leku) zwiększenie pH soku żołądkowego. Hipergastrynemia pobudza komórki ECL i wydzielanie histaminy, która jednak nie zwiększa wydzielania HCl, ponieważ lek blokuje pompy protonowe. Jednak pobudzenie proliferacji komórek ECL po zaprzestaniu podawania leku utrzyma się dłużej niż działanie IPP.
W patogenezie RAHS ma znaczenie zarówno zwiększenie liczby, jak i aktywności komórek ECL. Gastryna działa troficznie na komórki ECL i komórki okładzinowe (22), co przyczynia się do przejściowego zwiększenia wydzielania HCl. IPP indukują hipergastrynemię i hiperplazję komórek ECL (12). U pacjentów przyjmujących omeprazol przez 90 dni wzrasta stężenie histaminy w błonie śluzowej żołądka, a H2RAs działają słabiej (23). W trakcie przewlekłego leczenia IPP stężenie gastryny wzrasta 1-3 razy, czemu towarzyszy hiperplazja komórek ECL (+7,8-52%) (11). W długotrwałej obserwacji (15 lat) stwierdzono umiarkowany wzrost gęstości komórek ECL w błonie śluzowej żołądka w ciągu pierwszych 3 lat stosowania IPP (24). Stężenie gastryny jest wyższe przed posiłkiem i po posiłku u uprzednio leczonych IPP niż u zdrowych, a ponadto wyższe u kobiet niż u mężczyzn (25). Zakażenie H. pylori może zwiększać ryzyko hiperplazji komórek ECL (interleukina 1 jest silnym inhibitorem wydzielania HCl), jednak RAHS może nie występować u zakażonych z zanikiem błony śluzowej trzonu i dna żołądka (26).
Po odstawieniu krótkotrwale przyjmowanego IPP stężenie gastryny powraca do wyjściowych wartości. W badaniu Niklasson i wsp. normalizacja stężenia gastryny i histaminy nastąpiła w 6. tygodniu obserwacji (17). RAHS utrzymuje się ok. 2-3 miesiące po zakończeniu leczenia (7, 14). Dłuższe leczenie powoduje wydłużenie tego czasu z powodu zwiększenia masy komórek okładzinowych jak w gastrinoma (21), zmniejszając szansę na redukcję dawki IPP (28). Jeśli IPP stosowano 1-25 dni, nie obserwowano RAHS w przeciwieństwie do terapii przez 56-90 dni (29). W badaniu Gillena i wsp. RAHS był stwierdzony po 56 dniach leczenia omeprazolem (14). Fossmark i wsp. analizowali RAHS u pacjentów przyjmujących IPP ponad rok, wykazując, że zwiększone wydzielanie HCl utrzymuje się ponad 8 tyg., ale poniżej 26 tyg. (7).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Wiela-Hojeńska A, Łapiński Ł: Niepożądane działania leków – rodzaje, podział, przyczyny i skutki ekonomiczne. Farm Pol 2010; 66: 275-288.
2. Rossello X, Pocock SJ, Julian DG: Long-term use of cardiovascular drugs challenges for research and for patient care. J Am Coll Cardiol 2015; 66: 1273-1285.
3. Reidenberg MM: Drug discontinuation effects are part of the pharmacology of a drug. J Pharmacol Exp Ther 2011; 339: 324-328.
4. Ford I: Coming safely to a stop: A review of platelet activity after cessation of antiplatelet drugs. Ther Adv Drug Saf 2015; 6: 141-150.
5. Hollingworth S, Duncal EL, Martin JH: Marked increase in proton pump inhibitors use in Australia. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010; 19: 1019-1024.
6. Ksiądzyna D, Szeląg A, Paradowski L: Overuse of proton pump inhibitors. Pol Arch Med Wew 2015; 125: 289-298.
7. Fossmark R, Johnsen G, Johanessen E, Waldum HL: Rebound acid hypersecretion after long-term inhibition of gastric acid secretion. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 149-154.
8. Bjornsson E, Abrahamsson H, Simren M et al.: Discontinuation of proton pump inhibitors in patients on long-term therapy: a double-blind, placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24: 945-954.
9. Reimer C, Bytzer P: Discontinuation of long-term proton pump inhibitor therapy in primary care patients: a randomized placebo-controlled trial in patients with symptom relapse. Eur J Gastroenteol Hepatol 2010; 22: 1182-1188.
10. Juul-Hansen P, Rydning A: Clinical and pathophysiological consequences of on-demand treatment with PPI in endoscopy-negative reflux disease. Is rebound hypersecretion of acid a problem? Scan J Gastroenterol 2011; 46: 398-405.
11. Lundell L, Vieth M, Gibson F et al.: Systematic review: the effects of long-term proton pump inhibitor use on serum gastrin levels and gastric histology. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 649-643.
12. Larsson H, Carlsson E, Ryberg B et al.: Rat parietal cell function after prolonged inhibition of gastric acid secretion. Am J Physiol 1988; 254: G33-39.
13. Waldum HL, Arnestad JS, Brenna E et al.: Marked increase in gastric acid secretory capacity after omeprazole treatment. Gut 1996; 39: 649-653.
14. Gillen D, Wirz AA, Ardill JE, McColl KE: Rebound hypersecretion after omeprazole and its relation to on-treatment acid suppression and Helicobacter pylori status. Gastroenterology 1999; 116: 239-247.
15. Farup PG, Juul-Hansen PH, Rydning A: Does short-term treatment with proton pump inhibitors cause rebound aggravation of symptoms? J Clin Gastroenterol 2001; 33: 206-209.
16. Frislid K, Aadland E, Berstad A: Augmented postprandial gastric acid secretion due to exposure to ranitidine in healthy subjects. Scand J Gastroenterol 1986; 21: 119-122.
17. Niklasson A, Lindstrom L, Simren M et al.: Dyspeptic symptom development after discontinuation of a proton pump inhibitor: a double-blind placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol 2010; 105: 1531-1537.
18. Fullarton GM, MCLauchlan G, MacDonald A: Rebound nocturnal hypersecretion after four weeks treatment with an H2 receptor antagonist. Gut 1989; 30: 449-454.
19. Nwokolo CU, Smith JT, Sawyerr AM, Pounder RE: Rebound intragastric hyperacidity after abrupt withdrawal of histamine H2 receptor blockade. Gut 1991; 32: 1455-1460.
20. Reimer C, Sondegard B, Hilsted L, Blytzer P: Proton pump inhibitor therapy induces acid related symptoms in healthy volunteers after withdrawal of therapy. Gastroenterology 2009; 137: 80-87.
21. Waldum HL, Qvigstad G, Fossmark R et al.: Rebound acid hypersecretion from physiological, pathophysiological and clinical viewpoint. Scand J Gastroenterol 2010; 45: 389-394.
22. Smith AD, Gillen D, Cochran KM et al.: Dyspepsia on withdrawal of ranitidine in previously asymptomatic volunteers. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1209-1213.
23. Qvigstad G, Arnestad JS, Brenna E, Waldum HL: Treatment with proton pump inhibitors induces tolerance to histamine-2 receptor antagonists in Helicobacter pylori-negative patients. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 1244-1248.
24. Brunner G, Athmann C, Schneider A: Long term, open-label trial: safety and efficacy of continuous maintenance treatment with pantoprazole for up to 15 years in severe acid-peptic disease. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 37-47.
25. Holmfridur H, Metz DC, Yang YX et al.: The effects of long-term therapy with proton pump inhibitors on meal stimulated gastrin. Dig Liv Dis 2014; 46: 125-130.
26. Wada Y, Ito M, Takata S et al.: Little necessity of acid inhibition rebound effects and prior Helicobacter pylori eradication therapy in gastric ulcer patients: a randomized prospective study. Hepatogastroenterology 2009; 56: 624-628.
27. Metz DC, Pilmer BL, Han C, Perez MC: Withdrawing PPI therapy after healing esophagitis does not worsen symptoms or cause persistent hipergastinemia: analysis of dexlansoprazole MR clinical trial data. Am J Gastroenterol 2011; 106: 1953-1960.
28. Inadomi JM, McIntyre L, Bernard L, Fendrick AM: Step-down from multiple to single-dose proton pump inhibitors PPIs: a prospective study of patients with heartburn or acid regurgitation completely relieved with PPIs. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1940-1944.
29. Hunfeld N, Geus W, Kuipers EJ: Systematic review: rebound acid hypersecretion after therapy with proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 39-46.
30. El-Omar E, Banerjee S, Wirz A et al.: Marked rebound acid hypersecretion after treatment with ranitidine. Am J Gastroenterol 1996; 91: 355-359.
31. Sandvik AK, Dinmaline R, Marvik R et al.: Gastrin regulates histidine decarboxylase activity and mRNA abundance in rat oxyntic mucosa. Am J Physiol 1994; 267: G254-258.
32. Aadland E, Berstad A: Parietal and chief cell sensitivity to pentagastrin stimulation before and after cimetidine treatment for duodenal ulcer. Scand J Gastroenterol 1979; 14: 111-114.
33. Niv Y: Gradual cessation of proton pump inhibitor PPI treatment may prevent rebound acid secretion, measured by the alkaline tide method, in dyspepsia and reflux patients. Med Hypotheses 2011; 77: 451-452.
34. Metz DC, Inadomi JM, Howden CW et al.: On-demand therapy for gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2007; 102: 642-653.
35. Dector DL, Robinson M, Maton PN et al.: Effects of aluminium/magnesium hydroxide and calcium carbonate on esophageal and gastric pH in subjects with heartburn. Am J Ther 1995; 2: 546-552.
36. Hurlimann S, Michel K, Inauen W, Halter F: Effect of Rennie Liquid versus Maalox Liquid on intragastric pH in a double-blind, randomized, placebo-controlled, triple crossover study in healthy volunteers. Am J Gastroenterol 1996; 91: 1173-1180.
37. Simoneau G: Absence of rebound effect with calcium carbonate. Eur J Drug Metab Pharmacokinetic 1996; 21: 351-357.
38. Grotthus B, Radzik J, Leszek J: Uzależnienie od benzodiazepin. Psychiatria 2004; 1: 23-29.
39. Tan KR, Rudolph U, Lüscher C: Hooked on benzodiazepines: GABA A receptor subtypes and addiction. Trends Neurosci 2011; 34: 188-197.
40. Licata SC, Rowlett JK: Abuse and dependence liability of benzodiazepine-type drugs: GABAA receptor modulation and beyond. Pharmacol Biochem Behav 2008; 90: 74-89.
41. Vinkers CH, Olivier B: Mechanisms Underlying Tolerance after Long-Term Benzodiazepine Use: A Future for Subtype-Selective GABA A Receptor Modulators? Adv Pharmacol Sci 2012; 416864. doi: 10.1155/2012/416864. Epub 2012 Mar 29.
42. Haddad PM: Antidepressant discontinuation syndromes. Drug Saf 2001; 24: 183-197.
43. Rosenbaum JF, Zajecka J: Clinical management of antidepressant discontinuation. J Clin Psychiatry 1997; 58 (suppl. 7): 37-40.
44. Benazzi F: Venlafaxine withdrawal symptoms. Can J Psychiatry 1996; 41: 487.
45. Lejoyeux M, Adès J: Antidepressant discontinuation: a review of the literature. J Clin Psychiatry 1997; 58 (suppl. 7): 11-15.
46. Blier P, Tremblay P: Physiologic mechanisms underlying the antidepressant discontinuation syndrome. J Clin Psychiatry 2006; 67 (suppl. 4): 8-13.
47. Christie MJ: Cellular neuroadaptations to chronic opioids: tolerance, withdrawal and addiction. Br J Pharmacol 2008; 154: 384-396.
48. Farrell M: Opiate withdrawal. Addiction 1994; 89: 1471-1475.
49. Bailey CP, Connor M: Opioids: cellular mechanisms of tolerance and physical dependence. Curr Opin Pharmacol 2005; 5: 60-68.
50. Berna C, Kulich RJ, Rathmell JP: Tapering Long-term Opioid Therapy in Chronic Noncancer Pain: Evidence and Recommendations for Everyday Practice. Mayo Clinic Proceedings 2015; 90: 828-842.
