Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - New Medicine 4/2018, s. 147-154 | DOI: 10.25121/NewMed.2018.22.4.147
Michał Michalik, *Adrianna Podbielska-Kubera, Alfred Samet, Agnieszka Dmowska-Koroblewska, Marcin Broda
Corynebacterium pseudodiptheriticum – niebezpieczny patogen dróg oddechowych. Opis przypadku
Corynebacterium pseudodiptheriticum – a dangerous respiratory pathogen. A case report
Department of Otolaryngology, MML Medical Centre, Warsaw, Poland
Head of Department: Michał Michalik, MD, PhD
Streszczenie
Jesteśmy przekonani, że w patogenezie przewlekłego zapalenia zatok zbyt małą rolę przypisuje się bakteriom należącym do rodzaju Corynebacterium. W większości przypadków szczepy te traktowane są jako zanieczyszczenia. Tymczasem bakterie z rodzaju Corynebacterium mogą stanowić klinicznie istotny czynnik chorobotwórczy, zwłaszcza w przypadkach, gdy pobrane próbki materiału pochodzą z dolnych dróg oddechowych od chorych objawowych. Szczepy Corynebacterium cechują się zdolnością przetrwania w postaci biofilmów w środowisku szpitalnym, przyczyniając się do rozprzestrzeniania oporności na antybiotyki.
Przedstawiamy rzadki przypadek zakażenia Corynebacterium pseudodiptheriticum. Pacjentką była 10-letnia dziewczynka, która skarżyła się na nawracające katary i problemy z zatokami. Wykonano zabieg adenotomii i funkcjonalnej endoskopowej operacji zatok. Pacjentka zgłosiła się ponownie na konsultację pół roku po zabiegu z powodu utrzymującego się od 2 tygodni zaostrzenia objawów chorobowych (napływanie gęstej, trudnej do odkrztuszenia wydzieliny). Z pobranych wymazów wyhodowano C. pseudodiptheriticum i Staphylococcus epidermidis. Zastosowano leczenie cyprofloksacyną. Pacjentka zaobserwowała poprawę stanu zdrowia. Opisany przypadek zwraca uwagę na konieczność identyfikacji szczepów do gatunku oraz podkreśla rangę gatunków bakteryjnych uznawanych powszechnie za komensalne, które mogą u osób predysponowanych przyczynić się do wystąpienia poważnych powikłań.
Summary
We believe that an insufficient role is attributed to bacteria belonging to the genus Corynebacterium in the pathogenesis of chronic sinusitis. These strains are treated as contaminants in most cases. Meanwhile, Corynebacterium strains may be a clinically significant pathogenic agent, especially in cases where samples are collected from the lower respiratory tract in symptomatic patients. Corynebacterium strains can survive in the form of biofilms in hospitals and cause multi-resistant infections.
We present a rare case of Corynebacterium pseudodiptheriticum infection. The patient was a 10-year-old girl who complained of recurrent rhinitis and sinusitis. Adenoidectomy and functional endoscopic sinus surgery were performed. The patient returned for a consultation after six months due to exacerbation of the disease symptoms lasting for 2 weeks (inflow of thick secretions difficult to expectorate). Corynebacterium pseudodiptheriticum and Staphylococcus epidermidis were cultured from swabs. The patient was treated with ciprofloxacin, and her condition improved. The described case points to the need to identify strains of a given species and to pay attention to species commonly considered as commensals that may contribute to serious complications.
Słowa kluczowe: zapalenie zatok.
Key words: sinusitis.
1 ***
Wstęp
Czynnikami etiologicznymi wielu chorób infekcyjnych są drobnoustroje oportunistyczne. Mikroorganizmy te w normalnych warunkach kolonizują skórę, jamę ustną, górne drogi oddechowe, błony śluzowe, nie wywołując objawów chorobowych. Bakterie komensalne mają jednak zdolność wywoływania zakażeń u osób z osłabionym układem immunologicznym, po przebytych zabiegach, z chorobami narządowymi i układowymi. Do takich organizmów zaliczamy Gram-dodatnie maczugowate pałeczki – Corynebacterium (1).
Z 90 gatunków Corynebacterium opisanych w 2014 roku 16 izolowano z różnych środowisk, takich jak: powierzchnie syntetyczne, środki spożywcze, woda i gleba, około 50 zostało wyizolowanych od ludzi lub z ludzkiego materiału klinicznego, a 32 gatunki były związane ze zwierzętami. Obecność kilku gatunków stwierdzono zarówno u ludzi, jak i zwierząt, co pociąga za sobą przypuszczenia o możliwych szlakach przenoszenia bakterii między zwierzętami i ludźmi (2).
Przez wiele lat sądzono, że w obrębie istotnych klinicznie bakterii tylko bardzo ograniczona liczba gatunków Corynebacterium stanowi potencjalne ludzkie patogeny, m.in. C. diphtheriae, czynnik etiologiczny błonicy (2). Dane literaturowe pokazują jednak, że w oparciu o naturalną lokalizację w obrębie jamy ustno-gardłowej obserwuje się także zakażenia dróg oddechowych, takie jak: ostre i przewlekłe zapalenie oskrzeli, ostre zaostrzenia zapalenia oskrzeli, zapalenie płuc i martwicze zapalenie tchawicy (2).
Do zakażenia Corynebacterium spp. dochodzi najczęściej u osób poddanych leczeniu immunosupresyjnemu, długotrwałej antybiotykoterapii, sterydoterapii. Ponadto znacznie częściej szczepy te izolowane są od osób starszych (powyżej 65. r.ż.), po zabiegach operacyjnych, z chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością nerek, niewydolnością oddechową, cukrzycą, nowotworami, urazami wielonarządowymi, HIV, po amputacjach, przeszczepach, w trakcie dializoterapii (1).
Bakterie należące do rodzaju Corynebacterium spp. cechują się znaczną zjadliwością: wykazują aktywność adhezyjną, hemolityczną i hemaglutynacyjną. Najbardziej patogenne gatunki to: C. diphtheriae, C. pseudotuberculosis, C. urealyticum i C. ulcerans (3).
Razem z C. striatum i C. propinquum, dwoma spokrewnionymi gatunkami, C. pseudodiphtheriticum tworzy grupę nowo powstających patogenów układu oddechowego, zwłaszcza u pacjentów z przewlekłą infekcją układu oddechowego. Dane literaturowe obejmują pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc i chorych na mukowiscydozę. Także u pacjentów zakażonych wirusem HIV występuje wyższe ryzyko zakażeń powodowanych przez C. pseudodiphtheriticum (2).
Mikroorganizmy należące do gatunku C. pseudodiphtheriticum stanowią część miejscowej flory bakteryjnej skóry i błon śluzowych człowieka (4). Wyizolowane z prób klinicznych najczęściej traktowane są jako zanieczyszczenia (5). Niemniej w ostatnich dziesięcioleciach bakterie te pojawiają się jako oportunistyczne patogeny powodujące znaczące klinicznie infekcje (4). Najważniejsze z nich to zapalenie wsierdzia u osób z zastawkami serca, zapalenie w obrębie układu oddechowego (tchawica, oskrzela, płuca), zakażenia układu moczowego (1).
Chociaż patogenność C. pseudodiptheriticum nie jest rzadka, jego rola jako patogenu oportunistycznego ogranicza się głównie do dolnych dróg oddechowych, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami odporności (6).
Szczepy C. pseudodiptheriticum odgrywają dużą rolę jako szpitalny czynnik chorobotwórczy. Niestety do tej pory niewiele wiadomo na temat czynników wirulencji tej bakterii (7). Przypuszcza się, że powinowactwo do ludzkiego fibrynogenu i fibronektyny oraz zdolność tworzenia biofilmu mogą przyczyniać się do powstawania i rozprzestrzeniania infekcji powodowanych przez C. pseudodiptheriticum (8). Infekcje związane z biofilmem są uważane za główną przyczynę zachorowalności i śmiertelności w środowisku szpitalnym. Bakterie żyjące w środowisku biofilmu mają możliwość wymiany materiału genetycznego, mogą również stać się trwałymi kolonizatorami danego obszaru w organizmie (9). Souza i wsp. (8) opisali właściwości adhezyjne i zdolność formowania biofilmu na powierzchniach hydrofilowych (szklanych) i hydrofobowych (plastikowych) przez szczepy C. pseudodiptheriticum izolowane od pacjentów z zakażeniami miejscowymi (zapalenie gardła) i układowymi (bakteriemia).
Opis przypadku
Pacjentka, dziewczynka 10 lat, zgłosiła się do Centrum Medycznego MML w Warszawie z powodu występujących od 4 lat katarów i problemów z zatokami. Dokumentacja zdjęciowa RTG wskazała zaciemnienia zatok. Pacjentka dostarczyła również wykonaną miesiąc wcześniej tomografię zatok, która potwierdziła przewlekłe zapalenie w prawej zatoce szczękowej oraz zablokowanie kompleksów ujściowo-przewodowych i zacienienie sitowia. Po stronie lewej zaobserwowano zmiany w zatoce klinowej. W badaniu przedmiotowym w ujściu zatok szczękowych obecna była wydzielina, przerośnięty migdałek gardłowy blokował nozdrza. Rozpoznano przewlekłe zapalenie zatok szczękowych, zalecono FESS (funkcjonalną endoskopową operację zatok) i adenotomię. Pacjentka dostarczyła wcześniejsze wyniki badań bakteriologicznych, które wskazywały na obecność Haemophilus infuenzae, Neisseria, S. epidermidis. Wykonano tomografię komputerową (ryc. 1).
Ryc. 1. Tomografia komputerowa zatok przed zabiegiem operacyjnym
W 2016 roku przeprowadzono zabieg adenotomii i funkcjonalnej endoskopowej operacji zatok. Zastosowano leczenie augmentinem. Pacjentka zgłosiła się na wizytę kontrolną 2 dni po zabiegu. Czuła się dobrze, nie krwawiła. Nos w trakcie gojenia, bez cech krwawienia, gardło blade.
Dziewczynka zgłosiła się ponownie na konsultację pół roku po zabiegu z powodu utrzymującego się od 2 tygodni zaostrzenia objawów chorobowych: napływania gęstej, trudnej do odkrztuszenia wydzieliny. Pobrano wymazy bakteriologiczne. Wszystkie materiały na czas transportu do laboratorium były zabezpieczone na podłożu transportowym Amies z węglem aktywnym. Drobnoustroje hodowano w warunkach tlenowych. Barwienie metodą Grama wykazało obecność licznych mikroorganizmów Gram-dodatnich o kształcie maczug. Test katalazy był pozytywny. Drobnoustroje następnie identyfikowano przy zastosowaniu testu API-Coryne (bioMerieux, France). Oznaczano lekowrażliwość metodą automatyczną (aparat Vitek 2 firmy bioMerieux) oraz komercyjnie dostępnymi testami manualnymi. Wyhodowano Corynebacterium pseudodiptheriticu i Staphylococcus epidermidis. Zastosowano leczenie Cipronexem. Pacjentka zaobserwowała poprawę stanu zdrowia. Wykonano tomografię komputerową (ryc. 2). Zalecono także leczenie preparatem nanocząstek srebra oraz zbadanie flory jelitowej.
Ryc. 2. Tomografia komputerowa zatok po zabiegu operacyjnym
Dyskusja
Choroby wywołane przez szczepy należące do rodzaju Corynebacterium są problemem zarówno w medycynie, jak i w weterynarii. Mikroorganizmy te należą do oportunistycznych drobnoustrojów, stanowią czynniki etiologiczne licznych chorób ludzi i zwierząt. Ich obecność nigdy nie powinna być lekceważona, bowiem może przyczyniać się do niepowodzeń terapeutycznych oraz dłuższego czasu leczenia i większych kosztów (1).
Van Roeden i wsp. potwierdzili, że C. pseudodiptheriticum należy uznać za klinicznie istotny czynnik chorobotwórczy, gdy jest on hodowany z dolnych dróg oddechowych u chorych objawowych (7). Autorzy próbowali określić kliniczne znaczenie C. pseudodiptheriticum jako patogenu dolnych dróg oddechowych oraz zidentyfikować pacjentów z ryzykiem wystąpienia infekcji wywołanych przez tę bakterię. U większości pacjentów (86%) zdiagnozowano choroby współistniejące: choroby serca lub płuc. Wszystkie izolaty były wrażliwe na amoksycylinę (7).
Camello i wsp. (10) wyizolowali szczepy C. pseudodiptheriticum od pacjentów z różnych grup wiekowych. Mikroorganizmy były głównie związane z infekcjami układu moczowego (29,2%), drogami oddechowymi (27,45%) i miejscami wkłuć (18,6%). Szczepy otrzymano jedynie od 32,7% pacjentów. U chorych tych występowała przynajmniej jedna z chorób współistniejących: schyłkowa choroba nerek, przeszczep nerki, AIDS, gruźlica, nowotwór, marskość wątroby, hemodializa i stosowanie cewnika. Testy wrażliwości na antybiotyki potwierdziły obecność wieloopornych szczepów. Większość z nich (> 50%) była oporna na oksacylinę, erytromycynę i klindamycynę (10).
Autorzy podkreślają, że pomimo istotnych różnic w wieku i stanie zdrowia pacjentów, C. pseudodiptheriticum może być przyczyną różnorodnych infekcji. Niezwykle ważne są identyfikacja patogenu do gatunku oraz dobór właściwej antybiotykoterapii (10).
Badanie bakteriologiczne 1589 pacjentów przeprowadzone przez Kraeva i wsp. (3) wykazało, że poza C. diphtheriae, 11% ostrych infekcji górnych dróg oddechowych wywołały inne gatunki Corynebacterium. C. pseudodiptheriticum i C. xeroza były najczęściej izolowane. Kraeva i wsp. (3) pokazali ponadto, że szczepy Corynebacterium (poza C. diphtheriae) najczęściej izolowano z próbek klinicznych w połączeniu ze szczepami Staphylococcus i Streptococcus.
Chandran i wsp. (5) uzyskali różne gatunki Corynebacterium: C. pseudotuberculosis, C. ulcerans, C. striatum, C. minutissimum, C. haemolyticum. Szczepy pochodziły z końcówek cewnika, plwociny, wydzieliny tracheostomijnej i infekcji rany. Były bardzo odporne na wiele antybiotyków, podczas gdy szczepy wyizolowane z krwi (C. pseudotuberculosis, C. minutissimum, C. ulcerans i C. renale) cechowały się wrażliwością na większość antybiotyków. Izolaty posiadały ponadto zdolność wytwarzania biofilmu, która umożliwia przetrwanie bakterii w postaci biofilmów w szpitalach, co może skutkować występowaniem szczepów wieloopornych (5). Dane literaturowe pokazują, że u niektórych szczepów Corynebacterium sp. odkryto mechanizm oporności na makrolidy, linkosamidy i streptograminę B (MLSb) związany z obecnością genu erm (X) (8). Według Olender i wsp. szczepy wyizolowane z błon śluzowych nosa u pacjentów z objawami infekcji górnych dróg oddechowych wykazywały w bardzo wysokim procencie (89,7%) mechanizm oporności konstytutywnej MLSb (9).
Pèrez-Parra i wsp. (12) opisali przypadek zakaźnego zapalenia wsierdzia o etiologii C. pseudodiphtheriticum u 8-letniego dziecka z zastawką aorty. Zakażenie doprowadziło do poważnego zatoru neurologicznego i śmierci. Autorzy podkreślają, że przypadki zapalenia wsierdzia, zwykle związane z pacjentami z obniżoną odpornością, mają często złe rokowanie.
Indumathi i wsp. (6) przedstawili występowanie szczepu C. pseudodiptheriticum powodującego chorobę przypominającą błonicę u 6-letniego, zdrowego do tej pory dziecka. W krajach o bardzo małej częstości występowania błonicy, C. pseudodiptheriticum należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej u dzieci z chorobą podobną do błonicy. Do odróżnienia od C. diphtheriae należy stosować proste, szybkie testy przesiewowe (6).
Johnson i wsp. (13) opisali przypadek zapalenia wsierdzia u 14-letniego chłopca z zespołem Fallota. Z posiewów krwi uzyskano C. pseudodiphtheriticum. Pojawiły się także doniesienia o septycznym zapaleniu stawów wywołanym przez C. pseudodiphtheriticum. Przegląd literatury wskazuje na rzadkość tego patogenu, co może skutkować opóźnionym rozpoznaniem i niewłaściwym leczeniem.
Cantarelli i wsp. (14) wspominają rzadki przypadek zakażeń skóry wywołanych przez C. pseudodiphtheriticum. Pacjent zgłosił się do laboratorium klinicznego z owrzodzeniem skóry lewej nogi. Zidentyfikowano C. pseudodiphtheriticum. Zakażenie skutecznie leczono cyprofloksacyną.
Pojawiają się także przypadki zakażenia C. pseudodiphtheriticum związane z innymi schorzeniami, m.in. hiperamonemią. Należy pamiętać, że zakażenie układu moczowego wywołane przez bakterie produkujące ureazy może powodować podwyższony poziom amoniaku we krwi wraz z jego następstwami (11).
Jako element naturalnej mikroflory gardła C. pseudodiphtheriticum prawdopodobnie zapobiega kolonizacji przez bardziej patogenne bakterie. C. pseudodiptheriticum może służyć jako probiotyk nosa i gardła, na przykład po eradykacji S. aureus z jamy nosowej (15). Wyniki badań przeprowadzonych przez Kiryukhina i wsp. (15) sugerują, że zawiesina soli fizjologicznej zawierająca C. pseudodiptheriticum może być stosowana do zwalczania S. aureus w jamie nosa. Jednakże konieczne są dalsze badania.
W literaturze znajduje się niewiele opisanych przypadków zakażeń bakteriami C. pseudodiphtheriticum w chorobach zatok. Pojawiły się nieliczne doniesienia dotyczące obecności bakterii z rodzaju Corynebacterium, jednak najczęściej nie określano przynależności gatunkowej szczepów.
Merino i wsp. (16) badali aspiraty pobrane od chorych z przewlekłym zapaleniem zatok szczękowych. Wśród przeważających bakterii tlenowych najczęściej występującymi organizmami były: Streptococcus viridans (27,6%), Streptococcus pneumoniae (11,7%), gatunki Corynebacterium (11,5%), Staphylococcus aureus (9,4%), Moraxella catarrhalis (6,6%), Hemophilus parainfluenzae (5,8%), paciorkowce grupy C (4,5%) (17).
Biel i wsp. (18) przedstawili badania 174 pacjentów z rozpoznaniem przewlekłego zapalenia zatoki szczękowej wymagającej endoskopowej procedury chirurgicznej. W czasie zabiegu pobrano aseptycznie aspiraty. Uzyskano 217 izolatów od 174 pacjentów. Gronkowce koagulazo-ujemne były najczęściej izolowane (36%). Ponadto wyizolowano Staphylococcus aureus (25%), Streptococcus viridans (8,3%), Corynebacterium (4,6%) i bakterie beztlenowe (6,4%).
Wnioski
Corynebacterium pseudodiptheriticum jest uznawany za klinicznie istotny czynnik chorobotwórczy, gdy jest hodowany z dolnych dróg oddechowych u chorych objawowych. Wyniki uzyskane przez autorów, w porównaniu z dostępnym piśmiennictwem, wskazują, iż w patogenezie przewlekłego zapalenia zatok małą rolę przypisuje się bakteriom należącym do rodzaju Corynebacterium. Szczepy należące do rodzaju Corynebacterium najczęściej traktowane są jako zanieczyszczenia. Tymczasem są to patogeny oportunistyczne, mogące przyczyniać się do występowania znaczących klinicznie infekcji. Szczepy Corynebacterium mogą przetrwać w postaci biofilmów w szpitalach i przyczyniać się do występowania wielooporności. Dlatego niezwykle istotne są właściwa i pełna identyfikacja szczepów i określenie ich oporności na antybiotyki. Wobec pacjentów, od których izoluje się takie szczepy, możliwe będzie wówczas wdrożenie odpowiednich procedur epidemiologicznych.
Piśmiennictwo
1. Banaszkiewicz T, Krukowski H: Corynebacterium – występowanie i chorobotwórczość dla ludzi i zwierzą. Medycyna Wet 2011; 67(4): 229-232.
2. Burkovski A: Corynebacterium pseudodiphtheriticum: Putative probiotic, opportunistic infector, emerging pathogen. Virulence 2015; 6(7): 673-674.
3. Kraeva LA, Manina ZN, Tseneva GI, Radchenko AG: Etiologic role of Corynebacterium non diphtheriae in patients with different pathology. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol 2007; (5): 3-7.
4. Furiasse D, Gasparotto AM, Monterisi A et al.: Pneumonia caused by Corynebacterium pseudodiphtheriticum. Rev Argent Microbiol 2016; 48(4): 290-292.
5. Chandran R, Puthukkichal DR, Suman E, Mangalore SK: Diphtheroids-Important Nosocomial Pathogens. J Clin Diagn Res 2016; 10(12): DC28-DC31.
6. Indumathi VA, Shikha R, Suryaprakash DR: Diphtheria-like illness in a fully immunised child caused by Corynebacterium pseudodiphtheriticum. Indian J Med Microbiol 2014; 32(4): 443-445.
7. Van Roeden SE, Thijsen SF, Sankatsing SU, Limonard GJ: Clinical relevance of Corynebacterium pseudodiphtheriticum in lower respiratory tract specimens. Infect Dis (Lond) 2015; 47(12): 862-868.
8. Souza MC, dos Santos LS, Sousa LP et al.: Biofilm formation and fibrinogen and fibronectin binding activities by Corynebacterium pseudodiphtheriticum invasive strains. Antonie Van Leeuwenhoek 2015; 107(6): 1387-1399.
9. Olender A, Niemcewicz M: Macrolide, lincosamide, and streptogramin B-constitutive-type resistance in Corynebacterium pseudodiphtheriticum isolated from upper respiratory tract specimens. Microb Drug Resist 2010; 16(2): 119-122.
10. Camello TC, Souza MC, Martins CA et al.: Corynebacterium pseudodiphtheriticum isolated from relevant clinical sites of infection: a human pathogen overlooked in emerging countries. Lett Appl Microbiol 2009; 48(4): 458-464.
11. Goda T, Watanabe K, Kobayashi J et al.: A case of hyperammonemia with obstructive urinary tract infection by urease-producing bacteria. Rinsho Shinkeigaku 2017; 57(3): 130-133.
12. Pèrez-Parra S, Peña A, Blanca E, García F: Letal endocarditis due to Corynebacterium pseudodiphtheriticum. Rev Chilena Infectol 2016; 33(2): 229-231.
13. Johnson JN, Miller SG, Lodge AJ: Corynebacterium endocarditis of a percutaneously placed transcatheter pulmonary valve. Cardiol Young 2014; 24(5): 932-934.
14. Cantarelli V, Brodt TC, Secchi C et al.: Cutaneous infection caused by Corynebacterium pseudodiphtheriticum: a microbiological report. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 2008; 50(1): 51-52.
15. Kiryukhina NV, Melnikov VG, Suvorov AV et al.: Use of Corynebacterium pseudodiphtheriticum for elimination of Staphylococcus aureus from the nasal cavity in volunteers exposed to abnormal microclimate and altered gaseous environment. Probiotics Antimicrob Proteins 2013; 5(4): 233-238.
16. Merino LA, Ronconi MC, Hreñuk GE, de Pepe MG: Bacteriologic findings in patients with chronic sinusitis. Ear Nose Throat J 2003; 82(10): 798-800, 803-804, 806.
17. Erturan G, Holme H, Iyer S: Corynebacterium pseudodiphtheriticum septic arthritis secondary to intra-articular injection-a case report and literature review. J Med Microbiol 2012; 61(Pt 6): 860-863.
18. Biel MA, Brown CA, Levinson RM et al.: Evaluation of the microbiology of chronic maxillary sinusitis. Ann Otol Rhinol Laryngol 1998; 107(11 Pt 1): 942-945.
otrzymano: 2018-11-14
zaakceptowano do druku: 2018-12-05

Adres do korespondencji:
*Adrianna Podbielska-Kubera
Centrum Medyczne MML
ul. Bagno 2, 00-112 Warszawa, Polska
tel.: +48 508-613-946
e-mail: adrianna.podbielska@mml.com.pl

New Medicine 4/2018
Strona internetowa czasopisma New Medicine