*Katarzyna Koch, Paweł Łaguna, Anna Adamowicz-Salach, Marek Karwacki, Anna Klukowska, Izabela Romanowska, Ewa Celi, Michał Matysiak
Eltrombopag w leczeniu przewlekłej małopłytkowości immunologicznej u pacjentów pediatrycznych – doświadczenia ośrodka
Eltrombopag in therapy of chronic immune thrombocytopenia in children – center experience
Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Michał Matysiak
Summary
Introduction. Immune thrombocytopenia (ITP) is an autoimmune disease that results in a reduction of blood platelets <100 X 109/l. Immune thrombocytopenia for over 12 months is defined as chronic ITP. The introduction of a drug program to chronic thrombocytopenia with the use of thrombopoietin receptor agonists (eltrombopag) is associated with high hopes of achieving lasting remission of the disease and increasing the chances of avoiding splenectomy.
Aim of the study. Evaluation of the effectiveness of eltrombopag is increasing the platelet count in patients with cITP treated in the Department of Pediatric Hematology and Oncology of the Medical University of Warsaw.
Materials and methods. The study group consisted of 6 patients (6 girls and 4 boys) aged 4 to 12 years, with cITP. The patients' qualification for the examination and further treatment were realized in accordance with the criteria of the B.98 drug program „Eltrombopag in the treatment of pediatric patients with cITP”. The first of the reported patients was treated with eltrombopag from September 2016 to December 2016, before the drug program was created.
Results. All patients responded to eltrombopag treatment. One of the patients has already completed therapy and the remaining patients are still treated according to the B.98 drug program. Two patients receive eltrombopag in monotherapy, three patients require additional immunosuppressive drugs. During treatment, three patients experienced a decrease in the number of platelets requiring the use of immunoglobulin infusions or pulses from a methylprednisolone. During the therapy no hepatotoxicity or development of cataract was observed.
Wstęp
Małopłytkowość immunologiczna (ang. immune thrombocytopenia – ITP) należy do grupy chorób autoimmunologicznych, w przebiegu której dochodzi do zmniejszenia liczby płytek krwi < 100 x 109/l (1). Zapadalność na ITP w populacji pacjentów pediatrycznych szacuje się na 2,2-5,3 na 100 000 dzieci (2).
Spośród kilku przyczyn ITP na plan pierwszy wysuwa się obecność autoprzeciwciał opłaszczających płytki, które następnie ulegają zniszczeniu w śledzionie. Przeciwciała te mogą mieć również wpływ na megakariocyty w szpiku kostnym, powodując upośledzenie lub zahamowanie wytwarzania płytek krwi. W przypadku pierwotnej ITP małopłytkowość jest jedynym objawem choroby, a etiologia powstania przeciwciał przeciwpłytkowych jest nieznana (3). Autoprzeciwciała do płytek mogą powstawać również w przebiegu innych chorób (wtórna ITP), jak: toczeń rumieniowaty układowy, zespół Evansa, niedobory odporności, zespół antyfosfolipidowy, choroby limfoproliferacyjne, zakażenia HIV, HCV, CMV, VZV i Helicobacter pylori, a także u noworodków matek z ITP. W mechanizmie immunologicznym dochodzi także do wystąpienia małopłytkowości u niektórych chorych leczonych acyklowirem, penicyliną, cefalosporynami, niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi, heparyną, sulfonamidami czy lekami przeciwdrgawkowymi. Małopłytkowość immunologiczna może wystąpić także jako powikłanie po szczepieniach. Jest także możliwym powikłaniem u pacjentów poddawanych transplantacji komórek macierzystych szpiku. Wtórnie przeciwciała (alloprzeciwciała) przeciwko płytkom krwi mogą spowodować małopłytkowość po przetoczeniu preparatów krwiopochodnych (1, 4).
ITP klasyfikuje się w zależności od czasu trwania choroby. Pierwsze 3 miesiące to nowo rozpoznana małopłytkowość immunologiczna. Małopłytkowość trwającą od 3 do 12 miesięcy określa się jako przetrwałą małopłytkowość immunologiczną, natomiast utrzymującą się powyżej 12 miesięcy jako przewlekłą (4-6).
U zdecydowanej większości pacjentów, bo aż u 75-80%, dochodzi do samoistnego wyleczenia w ciągu pierwszych 6 miesięcy trwania choroby (6). W populacji polskiej przewlekłą małopłytkowość immunologiczną rozpoznaje się u ok. 10% pacjentów (7). Czynnikiem sprzyjającym wystąpieniu przewlekłej małopłytkowości immunologicznej jest wiek > 10. r.ż. w chwili rozpoznania (6). Leczenie małopłytkowości przewlekłej jest bardzo trudne pomimo stosowania wielu leków.
W pierwszej linii leczenia ITP stosuje się wlewy immunoglobulin lub glikokortykosteroidy. Leczenie II linii ITP prowadzone jest za pomocą wysokich dawek metyloprednizolonu, azatiopryny, mykofenolanu mofetilu, cyklosporyny, rytuksymabu, alkaloidów Vinca, immunoglobuliny anty-D, danazolu. Przy braku efektu klinicznego leczenia zachowawczego w szczególnych przypadkach rozważane jest wykonanie splenektomii (5).
W 2008 roku FDA dopuściło eltrombopag do stosowania u dorosłych pacjentów z małopłytkowością immunologiczną oporną na leczenie I i II linii. Skuteczność eltrombopagu w terapii małopłytkowości sięga w tej grupie pacjentów 80%, co razem z wygodą stosowania (lek w postaci tabletek, które można przyjmować w domu) zmieniło podejście do leczenia w tej jednostce chorobowej (8).
W kwietniu 2018 roku w Polsce wprowadzono program lekowy Ministerstwa Zdrowia ,,Leczenie pediatrycznych chorych z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną” (B.98).
Poniżej przedstawiamy pierwsze doświadczenia z zastosowaniem eltrombopagu w leczeniu przewlekłej ITP u 6 dzieci leczonych w Katedrze i Klinice Pediatrii, Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Opisany poniżej 9-letni chłopiec jest według naszej wiedzy pierwszym dzieckiem leczonym w Polsce za pomocą eltrombopagu z powodu przewlekłej ITP. Pozostałych 5 pacjentów kontynuuje leczenie w ramach programu lekowego Ministerstwa Zdrowia ,,Leczenie pediatrycznych chorych z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną” (B.98).
Cel pracy
Ocena skuteczności leczenia eltrombopagiem w zwiększeniu liczby płytek krwi u pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną leczonych w Klinice Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.
Materiał i metody
Grupę badaną stanowiło 6 dzieci (2 dziewczynki i 4 chłopców) w wieku od 4 do 12 lat leczonych od stycznia do sierpnia 2018 roku z powodu przewlekłej małopłytkowości immunologicznej (cITP). Zarówno kwalifikacja pacjentów do badania, jak i dalsze leczenie odbywały się zgodnie z kryteriami programu lekowego B.98 „Eltrombopag w leczeniu pediatrycznych chorych z cITP”. Pierwszy z opisanych pacjentów był leczony eltrombopagiem od września do grudnia 2016 roku, zanim powstał program lekowy.
Kryteria kwalifikacji pacjentów do leczenia eltrombopagiem zgodnie z programem B.98:
– wiek 1-18 lat,
– przewlekła małopłytkowość immunologiczna,
– nieskuteczność dotychczas stosowanego leczenia.
Dawkowanie eltrombopagu zgodnie z programem B.98:
1. zalecana dawka początkowa:
– 25 mg 1 x dz. dla pacjentów w wieku 1-5 lat oraz dla pacjentów pochodzenia wschodnioazjatyckiego,
– 50 mg 1 x dz. dla pacjentów w wieku 6-17 lat,
2. maksymalna dawka dobowa leku wynosi 75 mg,
3. dawkę leku należy modyfikować w zależności od liczby płytek krwi pacjenta – zgodnie z zaleceniem ChPL. Jej celem jest osiągnięcie minimalnej dawki pozwalającej utrzymać liczbę płytek na poziomie ≥ 50 x 109/l,
4. w przypadku wzrostu liczby płytek krwi > 250 x 109/l należy zaprzestać stosowania leku do czasu obniżenia ich liczby < 100 x 109/l.
Przypadek 1
Dziewięcioletni chłopiec z zespołem Evansa został przyjęty do Kliniki w maju 2016 roku z powodu nawrotu małopłytkowości. Po raz pierwszy chorobę rozpoznano w 3. roku życia i od tego czasu dziecko było wielokrotnie hospitalizowane. W leczeniu stosowano glikokortykosteroidy, mykofenolan mofetylu, danazol, wlewy immunoglobulin (leczenie powikłane skórnymi reakcjami alergicznymi), cyklosporynę A (leczenie powikłane napadem drgawek uogólnionych z utratą świadomości) z krótkotrwałym efektem.
Przy przyjęciu do Kliniki chłopiec był w stanie ogólnym dobrym, bez cech infekcji. Na skórze całego ciała obecne były wybroczyny i wylewy podskórne. Zwracała uwagę cushingoidalna sylwetka ciała, będąca efektem wieloletniego leczenia małopłytkowości. W badaniu przedmiotowym nie stwierdzono u niego limfadenopatii ani hepatosplenomegalii. W badaniach laboratoryjnych wykonanych przy przyjęciu stwierdzono trombocytopenię: liczba płytek wynosiła PLT 1 x 109/l. Badania biochemiczne były bez istotnych odchyleń.
Chłopiec miał już za sobą wielomiesięczne, bezskuteczne leczenie wielolekowe, w skład którego wchodziły: glikokortykosteroidy (pulsy z solu-medrolu, prednizon, deksametazon), wlewy immunoglobulin, mykofenolan mofetylu. We wrześniu 2016 roku przy PLT 2 x 109/l rozpoczęto u niego terapię eltrombopagiem w dawce 50 mg z jednoczasową kortykosteroidoterapią. Z uwagi na brak efektu terapii pomimo zwiększenia dawki eltrombopagu do 75 mg, po 3 tygodniach leczenia, zadecydowano o wdrożeniu terapii trójlekowej, składającej się z eltrombopagu, prednizonu oraz azatiopryny. Po kolejnych 4 tygodniach zaobserwowano stopniowy wzrost liczby płytek do 47 x 109/l. Po 8 tygodniach terapii trójlekowej nastąpił wzrost liczby płytek do 1300 x 109/l. Konieczne było natychmiastowe odstawienie eltrombopagu na 8 dni, co spowodowało obniżenie liczby płytek do ok. 50 x 109/l. Ponownie włączono eltrombopag, uzyskując normalizację liczby płytek na poziomie 250 x 109/l, co było powodem zakończenia leczenia eltrombopagiem po kolejnych 9 dniach. W leczeniu kontynuowano stosowanie prednizonu i azatiopryny, redukując dawki leków aż do całkowitego ich odstawienia (prednizon w lutym 2017 roku, azatiopryna w kwietniu 2017 roku). Łączny czas leczenia eltrombopagiem wyniósł 9 tygodni.
W trakcie trwającej prawie 7 miesięcy hospitalizacji (od maja 2016 do lutego 2017 roku) u chłopca wielokrotnie występowały zagrażające życiu krwotoki z nosa. Pacjent był zaopatrywany laryngologicznie, konieczne były liczne transfuzje KKP i KKCz, a także w ramach terapii ratunkowej stosowano rekombinowany czynnik VII.
Do sierpnia 2018 roku zaobserwowano u chłopca dwukrotnie nawrót małopłytkowości wymagający zastosowania immunoglobulin. Pomiędzy tymi epizodami pacjent na stałe przyjmował prednizon oraz mykofenolan mofetylu.
W chwili obecnej pacjent jest hospitalizowany w Klinice Pediatrii, Hematologii i Onkologii WUM z powodu kolejnego nawrotu małopłytkowości opornego na leczenie I i II linii. Planowane jest ponowne wdrożenie do leczenia eltrombopagu.
Przypadek 2
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Łaguna P, Matysiak M: Diagnostyka i leczenie małopłytkowości u dzieci. Stand Med, Pediatr 2015; 12: 992-1002.
2. Zdziarska J: Małopłytkowość immunologiczna u dzieci – wytyczne a praktyka kliniczna [Internet]. 2017; https://hematoonkologia.pl/maloplytkowosc/news/id/2366-maloplytkowosc-immunologiczna-u-dzieci-wytyczne-a-praktyka-kliniczna/.
3. Adamowicz-Salach A, Matysiak M: Zastosowanie eltrombopagu w leczeniu przewlekłej małopłytkowości immunologicznej u dziecka – doświadczenia własne. Artykuł w trakcie publikacji.
4. Neunert C, Lim W, Crowther M et al.: The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood 2011; 117(16): 4190-4207.
5. Kowalczyk JR: Małopłytkowość immunologiczna u dzieci – zasady postępowania. 2012. Pediatria po Dyplomie; https://podyplomie.pl/pediatria/12200,maloplytkowosc-immunologiczna-u-dzieci-zasady-postepowania.
6. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T et al.: Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood 2009; 113(11): 2386-2393.
7. Richert-Przygońska M, Bartoszewicz N, Przygoński F, Wysocki M: Pierwotna małopłytkowość immunologiczna u dzieci w świetle współczesnych definicji. Acta Haematol Pol 2014; 45(1): 69-75.
8. Bohn JP, Streuer M: Current and evolving treatment strategies in adult immune thrombocytopenia. Memo 2018; 11: 241-246.
9. Kim TO, Despotovic J, Lambert MP: Eltrombopag for use in children with immune thrombocytopenia. Blood Adv 2018; 2(4): 454-461.
10. Agencja Ochrony Technologii Medycznych i Taryfikacji (AOTMiT): Produkt leczniczy Revolade (Eltrombopag z olaminą, tabletki powlekane) w leczeniu pacjentów pediatrycznych z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną. Analiza problemu decyzyjnego; www.aotm.gov.pl.
11. Bussel JB, de Miguel PG, Despotovic JM et al.: Eltrombopag for the treatment of children with persistent and chronic immune thrombocytopenia (PETIT): a randomised, multicentre, placebo-controlled study. Lancet Haematol 2015; 2(8): e315-325.
12. Grainger JD, Locatelli F, Chotsampancharoen T et al.: Eltrombopag for children with chronic immune thrombocytopenia (PETIT2): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet 2015; 386(10004): 1649-1658.
13. Ministerstwo Zdrowia: Leczenie pediatrycznych chorych na przewlekłą pierwotną małopłytkowość immunologiczną (ICD-10 D69.3); https://www.gov.pl/zdrowie/choroby-nieonkologiczne. 2018.
14. Charakterystyka Produktu Leczniczego Revolade INN eltrombopag.
