© Borgis - Medycyna Rodzinna 1/2001, s. 39-44
Krzysztof Wojciechowski
Preparaty kwasu 5-aminosalicylowego w leczeniu choroby Crohn´a
5-ASA preparations in Crohn´s disease therapy
z Kliniki Gastroenterologii Instytutu Żywności i Żywienia w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Jan Dzieniszewski
Summary
Crohn´s disease along with ulcerative colitis belong to chronic and recurrent disorders of unknown etiology affecting predominantly intestine and known under collective name as inflammatory bowel diseases (IBD). We present a short review of the most important pharmacokinetic futures of 5-ASA preparations and the role they play in Crohn´s disease therapy.
Choroba Crohn´a (Morbus Crohn) wraz z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (colitis ulcerosa) tworzy grupę schorzeń określanych jako nieswoiste choroby zapalne jelit. O ile w przebiegu colitis ulcerosa proces zapalny toczy się w błonie śluzowej odbytnicy i ogarnia różnie długie odcinki okrężnicy nie przekraczając zazwyczaj zastawki Bauchina, to choroba Crohn´a może występować w każdym odcinku przewodu pokarmowego, najczęściej jednak zmiany są stwierdzane w okolicy krętniczo-kątniczej, może też zajmować kilka fragmentów przewodu pokarmowego, pozostawiając znajdujące się pomiędzy nimi odcinki pod względem histologicznym niezmienione. Naciek zapalny obejmuje tu wszystkie warstwy ściany jelita i składa się głównie z limfocytów, komórek plazmatycznych i makrofagów (21). Typowe dla choroby Crohn´a jest powstawanie nieserowaciejących ziarniniaków, udaje się jednak wykazać je tylko w ok. 60% przypadków. Przyczyny choroby Crohn´a są nieznane. W badaniach nad etiologią uwagę skupiały różne mikroorganizmy, w tym wirusy RNA, czy też atypowe prątki, ale żadnemu patogenowi nie udowodniono roli sprawczej.
Choroba Crohn´a najczęściej ma lokalizację krętniczo-kątniczą (45%), rzadziej zmiany są obecne tylko w końcowym odcinku jelita krętego (30%) lub tylko w jelicie grubym (20%). Inne lokalizacje np. izolowane zmiany w przełyku, żołądku, jamie ustnej czy odbycie są rzadkie (2%). W jej przebiegu mogą powstawać ropnie, zwężenia i przetoki (14).
Mimo postępów w terapii choroba Crohn´a jest nieuleczalna. Najczęściej przebiega wśród nawrotów i remisji. W opanowaniu nawrotów choroby pierwszoplanową rolę odgrywają glikokortykoidy podawane doustnie lub parenteralnie. Leki te jednak obarczone są dużą ilością działań niepożądanych. Wykazano też przydatność azatiopryny, metronidazolu i przeciwciał anty-TNFa. Pacjenci z krętniczo-kątniczą i okrężniczą lokalizacją zmian odnoszą korzyści z podawania preparatów kwasu 5-aminosalicylowego (5-ASA) (14).
Kwas 5-aminosalicylowy znany jest od czasu opublikowania w Lancecie w 1977 roku pracy Azad Khan´a, jako ta podjednostka sulfasalazyny, która wywiera wpływ przeciwzapalny, w przeciwieństwie do sulfapirydyny, która w cząsteczce tego leku spełnia rolę nośnika i odpowiada za większość objawów niepożądanych (2). „Nowe” salicylany są wolne od sulfapirydyny i dzięki temu powodują znacznie mniej działań niepożądanych. Ok. 80-90% pacjentów źle tolerujących sulfasalazynę dobrze znosi leczenie 5-ASA. Niekiedy występują jednak bóle głowy (13%) i nudności (8%). Zawroty głowy, świąd skóry, dyspepsja, bóle mięśniowe i gorączka obserwowane są u mniej niż 5% pacjentów i najwyraźniej częstość ich występowania nie zależy od dawki (17).
Właściwości lecznicze 5-ASA, wyrażają się oddziaływaniem na metabolizm kwasu arachidonowego. Mechanizm tego zjawiska nie jest zrozumiały, bowiem ani inhibitory cyklooksygenazy nie wpływają na przebieg zapalenia w nieswoistej chorobie zapalnej jelita, ani skuteczność inhibitorów lipooksygenazy nie jest porównywalna do obserwowanej po 5-ASA. Zatem skutki terapeutyczne są prawdopodobnie pochodną zmniejszenia syntezy mediatorów zapalenia takich jak leukotrieny (LT4), prostaglanyny i PAF, a ponadto zahamowaniem migracji komórek zapalnych do błony śluzowej i wytwarzania immunoglobulin przez limfocyty B, cytokin (IL-1, TNF-a, INF-a) oraz zniesieniem chemotaktycznego wpływu formylowanych peptydów bakteryjnych, które są prawdopodobnie odpowiedzialne za migrację do błony śluzowej jelita polimorficznych komórek jednojądrowych. Wykazano też ochronny wpływ 5-ASA na błonę śluzową wobec wolnych rodników tlenowych, którym przypisuje się odpowiedzialność za wzrost jej przepuszczalności oraz hamowanie ekspresji antygenów układu HLA komórek błony śluzowej jelita grubego, co rozprzęga jeden z ważnych, potencjalnych patomechanizmów choroby (7, 17).
5-ASA podany doustnie w postaci niezwiązanej i nie chroniony przez trudno rozpuszczalne powłoki szybko i prawie całkowicie wchłania się w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Wchłanianie 5-ASA w dolnym odcinku przewodu pokarmowego jest mniejsze. Podany w postaci wolno rozpuszczających się, powlekanych tabletek 5-ASA charakteryzuje się znacznie mniejszą biodostępnością. Wchłonięta część jest acetylowana w wątrobie i niezależnie od tego w błonie śluzowej jelita. Reakcje w obu tkankach nie podlegają indukcji (25).
Nowe preparaty zawierające 5- -ASA mają na celu zapewnić wystarczającą podaż leku do odcinków przewodu pokarmowego ogarniętego procesem zapalnym i powodować mniej działań niepożądanych.
Cechy tabletek o opóźnionym uwalnianiu 5-ASA
Tabletki tego typu pokryte są otoczką z eudragitu-L, (Salofalk(r) 250 i Salofalk(r) 500, Claversal(r), Mesalal(r)), który jest żywicą akrylową oporną na działanie soku żołądkowego, uwalniają substancję czynną (5-ASA), gdy pH środowiska zewnętrznego przewyższa 6,0, w którym to dopiero możliwe jest rozpuszczenie otoczki tabletki. Dzięki temu substancja czynna nie ulega uwalnianiu ani w żołądku, ani w proksymalnym odcinku jelita cienkiego w stopniu, który miałby istotne znaczenie. Oznacza to, że cała główna część zawartości tabletki jest uwalniana w miejscu spodziewanego występowania zmian chorobowych, czyli w końcowym odcinku jelita krętego i okrężnicy, co w sumie dotyczyć może do 75% pacjentów. Dzięki domieszce węglanu wapnia, kwas 5-aminosalicylowy jest szybko uwalniany po rozpuszczeniu się otoczki z eudragitu-L. Uwalnianie leku odbywa się w sposób, który opracowano tak, aby w świetle jelita powstał homogenny precypitat substancji czynnej o dużej, sumarycznej powierzchni zawartych w nim cząstek, co umożliwia zwiększenie powierzchni kontaktu ze zmienionym chorobowo odcinkiem jelita (11).
Cechy tabletek zawierających mikrogranulki
Uwalnianie kwasu 5-aminosalicylowego z tabletek zawierających mikrogranulki (Pentasa(r)) odbywa się w inny sposób. Mikrogranule te pokryte są powłoką z etylocelulozy, która umożliwia dyfuzję substancji czynnej niezależnie od pH środowiska i perystaltyki przewodu pokarmowego. Zatem uwalnianie kwasu 5-aminosalicylowego rozpoczyna się z mikrogranulek już w żołądku, gdzie pH może wynosić nawet około 1. Uwalnianie to jest większe, jeśli tabletki są przyjmowane z posiłkami dłużej zalegającymi w żołądku. Zatem jest to jedyny preparat 5-ASA mogący oddziaływać na zmiany zapalne w górnym odcinku przewodu pokarmowego (żołądek, dwunastnica) (18).
Ponieważ kwas 5-aminosalicylowy jest metabolizowany do nieczynnej pochodnej, czyli do kwasu 5-acetylosalicylowego (Ac-5-ASA) już w błonie śluzowej jelita, część substancji czynnej, która uwolni się w żołądku lub w proksymalnym odcinku przewodu pokarmowego nie ma wpływu terapeutycznego w jego odcinkach zlokalizowanych bardziej dystalnie, czyli w okolicy krętniczo-kątniczej oraz w jelicie grubym, gdzie zmiany zapalne w przebiegu choroby Crohn´a występują najczęściej, i szczególnie we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, w którym leczenie kwasem 5-aminosalicylowym jest również skuteczne, a w przebiegu którego zmiany zapalne w zdecydowanej większości przypadków zlokalizowane są w odbytnicy, odbytnicy i esicy lub lewostronnie w okrężnicy.
Właściwości farmakokinetyczne
Badania właściwości farmakokinetycznych obu omawianych form tabletek po podaniu dawki 500 mg kwasu 5-aminosalicylowego z użyciem zakładanych dojelitowo zgłębników dostarczyły danych o uwalnianiu leku i o jego zawartości oraz o zawartości jego metabolitu w treści jelita. Możliwe też było odniesienie uzyskanych danych do stężenia tych substancji w surowicy. (tab. 1; ryc. 1) (11,19).
Tabela 1. Porównanie cech farmakokinetycznych i biodostępności kwasu 5-aminosalicylowego uwalnianego z pojedynczej tabletki zawierającej 500 mg 5-ASA o różnej formulacji (Salofalk(r) i Pentasa (r)).
Tabletki powlekane eudragitem-L* Tabletki z mikrogranulkami**
Max. uwalnianie/min w Ileumca. 400 mg/min.ca. 200 mg/min.
Max. stężenie 5-ASA w Ileum ca. 100 mg/mlca. 50 mg/ml
Max. stężenie Ac-5-ASA w Ileum ca. 150 mg/mlca. 100 mg/ml
Uwalnianie leku (% dawki)Dwunastnica - J. czczeDwunastnica - J. czcze
5-AS
AAc-5-ASA
S
Razem
1,5 %            5,7%
1,4 %            11,7 %
2,9 %        +,17,4 %
                     20,3 %
14,1 %     17,7%
18,2 %      11,9% 
22,3% +   19,6%
                41,9%
Uwalnianie leku (% dawki) Jelito kręteJelito kręte
5-ASA
Ac-5-ASA
Razem
12,7% 
17,9% 
30,6%
7,2% 
10,6% 
17,8%
Max. stężenie 5-ASA w surowicy ca. 700 ng/mlca. 50 ng/ml
Max. stężenie Ac-5-ASA w surowicyca. 900 ng/mlca. 350-400 ng/ml
** Goebell i wsp., 1993 r,; ** Layer i wsp., 1995 r.
Ryc. 1. Uwalnianie (% dawki) 5-ASA i Ac-5-ASA w jelicie cienkim z tabletek zawierających różne postacie galeniczne 5-ASA.
Ponieważ zmiany zapalne w przebiegu choroby Crohn´a obejmują całą grubość ściany jelita, wydaje się, że w stosunku do warstw położonych głębiej, czyli pod błoną śluzową wpływ przeciwzapalny wywiera przede wszystkim frakcja leku krążąca w postaci niezmetabolizowanej we krwi obwodowej. Jej wielkość może odzwierciedlać stężenie 5-ASA w surowicy. Stężenie leku oceniane w okresie pasażu przez jelito kręte dla postaci z eudragitem-L wynosiło 700 mg/ml, a dla mikrogranul 50 mg/ml (16, 17).
Stężenie 5-ASA w treści jelita krętego jest blisko dwukrotnie wyższe po podaniu równoważnej dawki leku w postaci tabletek powlekanych eudragitem-L (ok. 100 mg/ml) niż po podaniu tabletek z mikrogranulami (ok. 50 mg/ml) (16, 17). Z tego porównania wynika, że frakcja leku uwalniana w jelicie krętym z tabletek powlekanych eudragitem-L jest mniej więcej dwukrotnie wyższa niż z tabletek zawierających mikrogranule (ok. 400 mg/min. vs. 200 mg/min.). (tab.1)
Laursen´a i wsp. badając farmakokinetykę obu preparatów wykazywali, że wydalanie ze stolcem 5-ASA w postaci niezmienionej zawartej w dializacie kału w czasie leczenia ekwiwalentnymi dawkami 5-ASA podawanymi w postaci tabletek powlekanych jest wyższe niż po podaniu ekwiwalentnej dawki tabletek zawierających mikrogranule (429 mg vs. 260 mg), co może mieć znaczenie szczególnie dla pacjentów z dystalną lokalizacją zmian zapalnych (tab. 2 , ryc. 2 ).
Tabela 2. Średnie stężenie i wielkość wydalania (z moczem i kałem) w czasie 24 godzin 5-ASA i Ac-5-ASA po trwającym 7 dni leczeniu dawką 2,0 g/d 5-ASA stosowanym w różnych postaciach (Laursen i wsp., 1990).
Badana zmiennaSalofalk(r)Asacol(r)Pentasa(r)Dipentum(r)
Stężenie w surowicy 
5-ASA (mg/ml)2,0970,9800,3980,367
Ac-5-ASA (mg/ml)3,5692,2431,5801,053
24 h wydalanie z kałem (dializat zawiera rozpuszczony 5-ASA) 
Masa stolca (g/d)241206188235
5-ASA (mg)429566260643
Ac-5-ASA (mg)566390644371
5-ASA + Ac-5-ASA (mg)9959569041014
24 h wydalanie z moczem 
Objętość moczu (l/d)1,4391,4131,3531,525
5-ASA (mg)26012212246
Ac-5-ASA (mg)1053624780429
5-ASA + Ac-5-ASA (mg)1313746902475
Wykryty % dawki (5-ASA + Ac-5ASA) 
Mocz (%)54313622
Kał (%)44443853
Razem (%)98747475
Ryc. 2. Wydalanie w czasie 24 godzin 5-ASA i Ac-5-ASA po podaniu 2,0 5-ASA w różnych postaciach galenicznych.
Sumaryczna ilość wydalanego z kałem i z moczem leku w postaci niezmienionej i jego metabolitu dla tabletek powlekanych eudragitem-L zawierających 5-ASA wynosi ok. 98%, czego nie można powiedzieć o innych formach tabletek ani o np. preparatach zawierających dimery 5-ASA (Dipentum(r)), dla których sumaryczna ilość leku i jego metabolitu wykrywanego w kale i moczu wynosi ok. 75% (ryc. 3 – str. 43) . Oznacza to, że prawie 25% dawki 5-ASA nie jest uwalniane i jest wydalane z kałem nie mając możliwości oddziaływania terapeutycznego (17).
Ryc. 3. Wykrywanie (% dawki) 5-ASA i Ac-5-ASA po podaniu 2,0g/d 5-ASA w zależności od formy galenicznej tabletki.
Leczenie aktywnej choroby Crohn´a
Współczesne badania potwierdziły skuteczność wszystkich preparatów 5-ASA w leczeniu aktywnej choroby Crohn´a. Do tego celu potrzebne są relatywnie wysokie dawki leku sięgające 4,5 g/d. Większość autorów donosi o porównywalnym oddziaływaniu dostępnych preparatów w aktywnej chorobie Crohn´a na równi oceniając ich przydatność w terapii, natomiast Laursen i wsp. stwierdzili dwukrotnie wyższą skuteczność u pacjentów z chorobą Crohn´a tabletek powlekanych eudragitem-L w porównaniu do tabletek zawierających mikrogranule powlekane elylocelulozą, co wiązali z obserwowanymi różnicami stężenia leku pochodzącego z obu tych form tabletek w surowicy i w moczu (15). Wyniki badań pozostałych badaczy prezentowane są w tabeli 3.
Tabela. 3. Przeciętne zmniejszenie wartości wskaźnika CDAI w czasie leczenia aktywnej choroby Crohn´a.
Badanie klinicznePostać lekuBadana dawkaLek porównywanyCzas trwania leczeniaZmniejszenie CDAI
Schölmerich i wsp.
(1990, 1991)
Salofalk(r) 250
(=Claversal(r)250)
5-ASA:
2g/d
MEP początkowo48 mg/d24 tyg.5-ASA: -58 pkt
.MEP: - 151 pkt.
(p>0,001)
Gross i wsp. 
(1995)
Salofalk(r) 5005-ASA:
 4,5g/d
MEP początkowo 48 mg/d8 tyg.5-ASA: -85 pkt.
 MEP: -122, ns
Maier i wsp. 
(1990)
Salofalk(r) 5005-ASA:
 3g/d
SASP, MEP: 3g/d, początkowo 40 mg/d12 tyg.5-ASA:-148 pkt. 
SASP, MEP: -146 pkt.
Martin i wsp. 
(1990)
Salofalk(r) 250 5-ASA: 
3g/d
PRED: początkowo 40 mg8 tyg.12 tyg.5-ASA: ca. -125 pkt. 
PRED: ca. -130 pkt.
5-ASA: ca. -140 pkt.
 PRED: ca. -150 pkt.
Hanauer i wsp.
(1993)
Pentasa(r) 5-ASA: 
4g/d
24 tyg.-95 pkt.
Singleton i wsp.
 (1993)
Pentasa(r) 5-ASA:
1g/d
2g/d
4g/d
PL16 tyg.1g: -8 ? 13 pkt. 
2g: - 29 ? 13 pkt.
4g: -72 ? 13 pkt.
PL: -21 ?13 pkt.
(różnica w stosunku do placebo znamienna dla dawki 4,0).
Podtrzymywanie remisji choroby Crohn´a
Natomiast możliwość podtrzymywania remisji choroby Crohna dotychczas była słabo udokumentowana, ale publikowane w ostatnim czasie prace są źródłem optymizmu na przyszłość (tab. 4 ).
Tabela. 4. Kliniczna skuteczność różnych preparatów zawierających 5-ASA w leczeniu podtrzymującym remisję choroby Crohn´a.
Badanie klinicznePreparatDawka 5-ASAOdniesienieCzas trwania leczeniaOdsetek nawrotów
Arber i wsp.(1995)Rafassal(r) 250=Salofalk(r) 250 1g/dPlacebo12 m-cy5-ASA: 27%
Placebo: 55%p <0,05
Thomson(1990) Mesasal(r) 250= Salofalk(r) 250 = Claversal(r) 250 1.5 g/dPlacebo12 m-cy5-ASA: 22,4%
Placebo: 36,2%p = 0,04
Brignola i wsp.(1992)Pentasa(r) 2g/dPlacebo4 m-ce5-ASA: 52,4%
Placebo: 51,1%N.S.
Gendre i wsp.(1993)Pentasa(r) 2g/dPlacebo2 lataGrupa niskiego ryzyka
(3-24 m-ce w remisji)
    1 rok:Ţ5-ASA: 27%
Placebo: 22%
    2 lata:Ţ5-ASA: 47%
Placebo: 42%
Grupa wysokiego ryzyka
(<3 m-ce w remisji)
    1 rok: Ţ5-ASA: 28%
Placebo: 68%
    2 lata: Ţ5-ASA: 55%
Placebo: 71%
Sutherland i wsp.(1997)Pentasa(r) 3g/dPlacebo48 tyg.5-ASA: 31%
Placebo: 42%
p = 0,135
Modigliani i wsp.(1996)Pentasa(r) 4g/dPlacebo1 rok5-ASA: 62%
Placebo: 64%
N.S.
Thomson i wsp.(1995)Mesasal(r) 500 
=Claversal(r) 500
3g/dPlacebo1 rokColitis/Ileocolitis
5-ASA: 27,3%
Placebo: 31,7%
N.S.Ileitis:
5-ASA: 39,6%
Placebo: 26,3%
N.S.
De Franchisi wsp. (1997) Claversal(r) 500 3g/dPlacebo6 m-cy
12 m-cy
5-ASA: 34%
Placebo: 31%
5-ASA: 58%
Placebo: 52%
Podsumowanie
1. Preparaty zawierające kwas 5-aminosalicylowy są przydatne w leczeniu aktywnej choroby Crohna.
2. W celu podtrzymania remisji choroby Crohna niezbędne jest stosowanie wysokich dawek kwasu 5-aminosalicylowego.
3. Tabletki powlekane eudragi-tem-L zapewniają podaż substancji czynnej w dużym stężeniu do okolicy przewodu pokarmowego najczęściej zajętej przez proces zapalny.
Piśmiennictwo
1. Arber i wsp.: A controlled double blind multicenter study of the effectiveness of 5-aminosalicylic acid in patients with Crohn´s disease in remission. J. Clin. Gastroenterol. 20, 203-206 (1995). 2. Azad Khan A.K. i wsp.: An experiment to determine the active therapeutic moiety of sulphasalazine. Lancet 1977; 2: 892-895. 3. Brignola C. i wsp.: Mesalamine in the prevention of endoscopic recurrence after intestinal resection for Crohn´s disease. Gastroenterology 108, 345-349 (1995). 4. Brignola C. i wsp.: Placebo-controlled trial of oral 5-ASA in relapse prevention of Crohn´s Disease. Dig. Dis. Sci. 37, 29-32 (1992). 5. Brogden R.N., Sorkin E.M.: Mesalazine: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and herapeutic potential in chronic inflammatory bowel disease. Drugs 1989; 38: 500-523. 6. De Franchis R. i wsp.: Controlled trial of oral 5-aminosalicylic acid for the prevention of early relapse in Crohn´s disease.Aliment. Pharmacol. Ther. 11, 845-852 (1997). 7. Florent C. i wsp.: Placebo-controlled clinical trial of mesalazine in the prevention of early endoscopic recurrences after resection for Crohn´s disease. Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. 8, 229-233 (1996). 8. Gaginella T.S., Walsh R.E.: Sulfasalazine: multiplicity of action. Dig Dis Sci 1992; 37:801-812. 9. Gendre i wsp.: Oral mesalazine (Pentasa) as maintenance treatment in Crohn´s disease: A multicenter, placebo-controlled study. Gastroenterology 104, 435-439 (1993). 10. Goebell H. i wsp.: Oroileal transit of slow release 5-aminosalicylic acid Gut 34, 669-675 (1993). 11. Gross V. i wsp.: Comparison between high dose 5-aminosalicylic acid and 6-methylprednisolon in active Crohn´s ileocolitis. A multicenter randomised double-blind study. Z. Gastroenterol. 33, 581-584 (1995). 12. Hanauer S.B. i wsp.: Long-term management of Crohn´s disease with mesalazine capsules (Pentasa(r)) Am. J. Gastroenterol. 88, 1343-1351 (1993). 13. Hanauer S: Inflammatory Bowel Disease. NEJM 1996; 334: 841-848. 14. Klotz U. i wsp.: Pharmacokinetic properties of mesalazine (5-aminosalicylic acid) In: R.P. Mac Dermott (ed.): Inflammatory Bowel Disease: Current Status and Future Approach. pp. 725-729. Elsevier Science Publishers B.V. (Biochemical Devision, 1988). 15. Laursen L.S. i wsp.: Disposition of 5-aminosalicylic acid by olsalazine and three mesalazine preparations in patients with ulcerative colitis: comparison of intraluminal colonic concentrations, serum values and urinary excretion. Gut 31, 1271-1276 (1990). 16. Layer P., Goebell H.: Pharmacology of aminosalicylates: luminal and systemic availability, pp. 335-342. In: Schölmerich, J., Goebell, H., Kruis, W., Hohenberger, W., Gross, V. (eds.): Inflammatory Bowel Diseases: Pathophysiology as Basis of Treatment (Falk Symp. No. 67). Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London (1993). 17. Layer P.H. i wsp.: Delivery and fate of oral mesalamine microgranules within the human small intestine. Gastroenterology 108, 1427-1433 (1995). 18. Lochs H. i wsp.: Prophylaxis of postoperative relapse in Crohn´s disease with mesalazine (Pentasa(r)) in comparison to placebo Gastroenterology 112, No. 4, A 1027 (1997). 19. Lowes J.R., Jewell D.P.: Immunology of inflammatory bowel disease. Semin Immunopathol 1990; 12: 251-268. 20. Maier K. i wsp.: Clinical efficacy of oral mesalazine in Crohn´s disease. Can. J. Gastroenterol. 4, 13-18 (1990). 21. Martin F. i wsp.: Oral 5-ASA versus prednisone in short term treatment of Crohn´s disease: at multicentre controlled trial. Can. J. Gastroenterol. 4, 452-457 (1990). 22. McLeod R.S. i wsp.: Prophylactic mesalazine treatment decreases postoperative recurrence of Crohn´s disease. Gastroenterology 109, 404-413 (1995). 23. Modigliani R. i wsp.: Mesalamine in Crohn´s disease with steroid-induced remission: Effect on steroid withdrawal and remission maintenance.Gastroenterology 110, 688-693 (1996). 24. Rasmussen S.N. i wsp.: 5-aminosalicylic acid in slow realise preparations: bioavailebility, plasma level and excretion in humans. Gastroenterol 1982; 83: 1062-70. 25. Schölmerich J. i wsp.: Oral 5-aminosalicylic acid (2g/day) versus 6-methylprednisolone in active Crohn´s disease. In C.N. Williams (ed.): Trends in Inflammatory Bowel Disease Therapy, p. 313-321. Falk-Symp. No. 56. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London (1991). 26. Schölmerich J. i wsp.: Oral 5-aminosalicylic acid versus 6-methylprednisolone in active Crohn´s disease. Can. J. Gastroenterol. 4, 446-451 (1990). 27. Singleton J.W. i wsp.: Mesalazine capsules for the treatment of active Crohn´s disease: Results of a 16-week trial. Gastroenterology 104, 1293-1301 (1993). 28. Sutherland L.R. i wsp.: A randomized, placebo-controlled, double-blind trial of mesalamine in the maintenance of remission in patients with Crohn´s disease Gastroenterology 112, 1069-1077 (1997). 29. Thomson A. B. R.: (International Mesalazine Study Group): Coated oral 5-aminosalicylic acid versus placebo in maintaining remission of inactive Crohn´s disease.Aliment. Pharmacol. Ther. 4, 55-64 (1990). 30. Thomson A. B. R. i wsp.: Mesalazine (Mesasal/Claversal) 1.5 g b.d. vs. placebo in the maintenance of remission of patients with Crohn´s diease. Aliment. Pharmacol. Ther. 9, 673-683 (1995).
Medycyna Rodzinna 1/2001
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna