© Borgis - Medycyna Rodzinna 1/2001, s. 45-47
Marek Modrzyński1, Edward Zawisza2, Piotr Rapiejko2
Receptory komórkowe i zasady komunikacji międzykomórkowej. Część I. Definicja receptora i sposoby przesyłania substancji sygnałowych
Cellular receptors and the base of intracellular communication. Part I. Receptor definition and mode of transmition of signal substances
1 z Poradni Alergologicznej N.Z.O.Z. EUROMEDICA-SPEC w Grudziądzu
Kierownik Poradni: dr n. med. Marek Modrzyński
2 z Polikliniki Alergologii CSK AM w Warszawie
Kierownik Polikliniki: prof. dr hab. med. Edward Zawisza
Summary
Effective communication between single cells on condition of normal functioning of the organism as a whole. In recent years, owing to advances in basic sciences, this highly complex process could be understood, in part, at least. The problem is presented in several short papers by the authors.
Wiadomości na temat zasad sygnalizacji międzykomórkowej są podstawą do zrozumienia szeregu zjawisk zachodzących w świecie ożywionym, wliczając w to procesy fizjologiczne i patologiczne, w tym procesy zapalne i nowotworowe. Wiadomości te są również nieodzowne dla zrozumienia zasad działania większości współcześnie stosowanych leków. Ponieważ wiedza w tym zakresie zmienia się w szybkim tempie, a w literaturze fachowej często operuje się pojęciami i terminologią, która jeszcze nie tak dawno praktycznie nie była używana, celowym wydaje się przedstawienie tego ciekawego zagadnienia w krótkiej a zarazem zrozumiałej formie.
Zdolność do reagowania komórek na sygnały z otaczającego środowiska jest niezbędna dla prawidłowego ich funkcjonowania i warunkuje ich przeżycie. W organizmie wielokomórkowym komórki dzięki wymianie informacji mogą koordynować swe działanie, reagując różnie w zależności od stale zmieniającej się sytuacji.
Docierająca do komórki informacja jest najczęściej „zakodowana”, występując pod postacią związku chemicznego (białka, peptydy, aminokwasy, kwasy tłuszczowe, hormony, witaminy, substancje metaboliczne) lub bodźca fizycznego (np. światła).
Wspomniane związki chemiczne będące nośnikami informacji określane są mianem substancji sygnałowych.
Mnogość substancji sygnałowych w otoczeniu komórki, powoduje swoisty „chaos informacyjny”. Dana komórka, w zależności od spełnianej funkcji musi więc posiadać sposób na selektywny odbiór jedynie pewnych sygnałów, przy zupełnym pominięciu innych. To czy komórka zareaguje na daną substancję zależy głównie od tego, czy posiada dla niej receptor.
Receptorami komórkowymi nazywamy wyspecjalizowane struktury białkowe zdolne do odbioru, przekształcenia i przekazania do różnych elementów efektorowych komórki informacji ze środowiska zewnętrznego. Związki łączące się z receptorami nazywane są ligandami.
Po połączeniu się liganda z receptorem niekoniecznie dojść musi do jego pobudzenia. Pobudzające właściwości ma tylko część substancji sygnałowych określana jako agoniści. Agonistą nazywamy ligand, który po połączeniu się z receptorem wywoła zmianę jego konformacji, a w konsekwencji tego uruchomienie pewnej kaskady zdarzeń we wnętrzu komórki. Zdolność agonisty do pobudzania receptora nazywamy jego aktywnością wewnętrzną. Przeciwieństwem agonisty jest antagonista, czyli ligand, który ma wprawdzie zdolność do łączenia się z receptorem, ale nie jest w stanie spowodować zmiany jego konformacji. Antagonista nie posiada więc aktywności wewnętrznej.
W przypadku nadmiernego bądź niedostatecznego oddziaływania ligandów na receptory ulegać one mogą zmianom adaptacyjnym. Wynikiem tego jest odpowiednio nasilenie lub osłabienie odpowiedzi fizjologicznej przebiegającej przy udziale receptorów. Przykładem może być tutaj zmniejszenie odpowiedzi receptorów b2-adrenergicznych w drzewie oskrzelowym w przypadku dłuższego stosowania b2-agonistów bez równoczesnego stosowania steroidów.
Pomimo mnogości substancji mających zdolność łączenia się z receptorami istnieją zasadniczo tylko cztery sposoby za pomocą których komórki mogą kontaktować się między sobą.
Dość powszechnym sposobem komunikowania się jest wydzielenie substancji sygnałowej do krwioobiegu. Sygnał po pewnym czasie dociera praktycznie do wszystkich komórek organizmu i pobudza te z nich które posiadają odpowiednie receptory. Jest to tzw. sygnalizacja endokrynowa lub hormonalna. Na podobnej zasadzie oparta jest sygnalizacja parakrynowa. Podstawowa różnica polega na tym, że wydzielana substancja sygnałowa jest mediatorem lokalnym i działa wyłącznie na komórki znajdujące się w najbliższym otoczeniu.
Trzecią, bardzo szybką, wybiórczą formą sygnalizacji międzykomórkowej, mogącą działać na duże odległości jest sygnalizacja neuronalna (nerwowa). Najbardziej bezpośrednią natomiast formą sygnalizacji, dotyczącą komórek znajdujących się blisko siebie jest ich wzajemny kontakt przez cząsteczki sygnałowe zawarte w błonach komórkowych. Mówimy tu więc o sygnalizacji bezpośredniej.
W klinice znaleźć można liczne przykłady każdej ze wspomnianych dróg przekazywania sygnałów. Przykładowo na drodze hormonalnej odbywa się w warunkach fizjologicznych stymulacja przez adrenalinę receptorów b2-adrenergicznych mięśni gładkich oskrzeli. Sygnalizacja na drodze neuronalnej jest m.in. podstawą do zrozumienia teorii neurogennego zapalenia oskrzeli w astmie oskrzelowej, wysuniętej przez Petera Barnesa (dominująca rola neuropeptydów uwalnianych przez włókna nerwowe). Sygnalizacja bezpośrednia wykorzystywana jest, np. przy prezentacji antygenu limfocytom T przez komórki APC. Bezpośredni kontakt całych zespołów cząsteczek wymagany jest też przy przechodzeniu komórek biorących udział w zapaleniu poza łożysko naczyniowe (integryny, selektyny, cząsteczki adhezyjne z nadrodziny immunoglobulin – ICAM, VCAM).
Przykładem cząsteczek sygnałowych działających na zasadzie parakrynowej są cytokiny, czyli hormonopodobne białka i peptydy wydzielane przez jedne komórki i wpływające na czynność innych komórek. W chwili obecnej cytokiny dzieli się na pięć grup: interleukiny (1-18), interferony (a,?b,?g,?w), czynniki martwicy nowotworów (TNF), czynniki wzrostowe (np. TGF, GM-CSF) oraz chemokiny (cztery rodziny).
W niektórych sytuacjach do zaistnienia danego zjawiska konieczne jest wykorzystanie kilku dróg sygnalizacji jednocześnie. Wydaje się, że dobrym przykładem jest tutaj zjawisko przełączania klas wytwarzanych immunoglobulin w kierunku IgE. W procesie tym wymagana jest sygnalizacja parakrynowa (IL-4 i IL-13) oraz bezpośredni kontakt cząsteczek powierzchownych na kooperujących limfocytach B i T (CD40 – CD154, CD28 – CD80/86 i inne).
Rozpatrując reakcje ligandów z ich receptorami stwierdzić należy, że:
1. Pomimo ograniczonej liczby rodzajów receptorów na poszczególnych komórkach mogą one reagować na pobudzenie w bardzo złożony i różnorodny sposób. Jest to związane m.in. z różnymi efektami wywoływanymi przez substancje sygnałowe działające na komórkę jednocześnie, w różnych kombinacjach. Powoduje to efekty całkiem inne niż te jakie mogłyby wynikać z prostego sumowania się efektów jednostkowych.
2. Jedna cząsteczka sygnałowa wiążąc się z jednym receptorem może wywołać w danej komórce wiele równoczesnych efektów (np. wpływać na ekspresję genów, zmieniać jej metabolizm i kształt, pobudzać ją do ruchu, itp.).
3. Ta sama cząsteczka sygnałowa wywołać może różne efekty w różnych komórkach, co wynika z jej łączenia się z różnymi typami receptorów lub z odmiennymi wewnątrzkomórkowymi systemami przekazywania informacji i odmiennymi wewnątrzkomórkowymi obiektami docelowymi. Np. ta sama acetylocholina powoduje skurcz mięśni gładkich oskrzeli, wzrost sekrecji w komórkach gruczołu ślinowego, zmniejszenie częstotliwości skurczów mięśniówki serca, itd.
W ten sposób nawet stosunkowo nieduża liczba sygnałów działających na różne receptory w różnych kombinacjach, zapewnić może kompleksową i subtelną kontrolę nad zachowaniem się komórki.
Jak wspomniano wcześniej, receptor przeprowadza tylko początkowy etap przenoszenia sygnału, jakim jest jego wstępne przekształcenie. Odbiera on sygnał zewnątrzkomórkowy i wytwarza kolejny sygnał wewnątrzkomórkowy. Jest to zaledwie pierwszy z etapów w uaktywnionym następnie łańcuchu wewnątrzkomórkowych procesów przenoszenia sygnału. W zależności od typu uaktywnionych szlaków zjawiska te prowadzą ostatecznie do odpowiedzi efektorowej komórki, która może być bardzo różnorodna i polegać m.in. na aktywacji enzymów, zmianie ekspresji genów, zmianach w cytoszkielecie, itd.
W następnej części (Medycyna Rodzinna nr 2/2001) omówione zostaną zasady funkcjonowania kaskad sygnalizacyjnych, podany zostanie obowiązujący podział receptorów komórkowych oraz przedstawione będą zasady funkcjonowania kanałów jonowych.
Piśmiennictwo
1. Axford J. (red): Choroby wewnętrzne. Urban & Partner, Wrocław, 1998. 2. Jakóbisiak M. (red.): Immunologia. PWN 1998. 3. Kuna P.: Udział cytokin w patomechanizmie zapalenia alergicznego. [W:] Postępy w Alergologii II, red. Płusa T., Medpres, 1997. 4. Roitt I. (red.): Immunologia. Brema 1996. 5. Solomon P.E. et al.: Biologia. Multico, Warszawa 1998. 6. Staines N.A. et al.: Wprowadzenie do immunologii. Urban & Partner, Wrocław, 1996.
Medycyna Rodzinna 1/2001
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna