Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Medycyna Rodzinna 2/2001, s. 58-60
Krystyna Knypl
Farmakoterapia nadciśnienia tętniczego: antagoniści receptorów angiotensynowych AT1
Pharmacotherapy of arterial hypertension: antagonists of angiotensin receptors AT1
Warszawa
Summary
Antagonists of angiotensin receptors AT1 are a new group of hyportensive drugs. They displace angiotensin from the sites where it is bound to receptors, leading to a decrease of peripheral vascular resistance. The preparations available with us include potassium, losartan, walsartan, telmisartan and irbesartan.
The antagonists of angiotensin receptors AT1 can be used in monotherapy of arterial hypertension or in combined treatment especially with thiazide diuretics.
Układ renina-angiotensyna-aldosteron odgrywa ważną rolę zarówno w doraźnej, jak i przewlekłej regulacji ciśnienia krwi. Podstawowym hormonem tego układu jest angiotensyna II, wywierająca silne działanie obkurczające naczynia krwionośne. Łańcuch patofizjologiczny, w przebiegu którego z angiotensynogenu, poprzez angiotensynę I, powstaje angiotensyna II, substancja o właściwościach silnie presyjnych, może być blokowany farmakologicznie na różnych poziomach.
Pierwszy poziom blokowania w układzie renina-angiotensyna-aldosteron to możliwość blokowania reniny. Renina może być zablokowana za pomocą salarazyny, która jest peptydowym analogiem reniny. Jednakże salarazyna, ze względu na małą dostępność biologiczną oraz krótkotrwałe działanie, nie znalazła szerszego zastosowania w praktyce klinicznej.
Drugi poziom blokowania to hamowanie przekształcania angiotensyny I w angiotensynę II poprzez zahamowanie działania enzymu przekształcającego. Takie działanie mają inhibitory ACE. W wyniku działania inhibitorów ACE następuje zmniejszenie stężenia angiotensyny II, jednakże w wyniku tego działania może dochodzić również do wzrostu stężenia angiotensyny I. Występująca w większym stężeniu angiotensyna I może ulegać przekształceniu w angiotensynę (1-7) oraz angiotensynę IV. Na obecnym etapie badań nie wiadomo czy fakt ten może wpływać na skuteczność leczenia inhibitorami ACE.
Trzeci poziom blokady to poziom receptorowy. Blokada może obejmować nie tylko poszczególne etapy przekształcania angiotensynogenu w angiotensynę II, ale może również dotyczyć receptorów angiotensynowych. Receptory angiotensynowe występują na powierzchni śródbłonka naczyń krwionośnych, mięśni gładkich, komórek kory nadnerczy, serca oraz mózgu.
Wyróżniamy następujące receptory angiotensynowe: AT1, AT2, AT3, AT4 oraz AT (1-7). Najlepiej poznany jest receptor AT1. Pobudzenie receptora AT1 powoduje zwiększenie zwrotnego wchłaniania sodu, wzmożenie uwalniania aldosteronu, wzrost aktywności układu współczulnego oraz nasilenia działania noradrenaliny. Rezultatem hemodynamicznym wymienionych wyżej procesów biochemicznych jest skurcz mięśni gładkich naczyń krwionośnych, wzrost oporu obwodowego oraz wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Receptor AT2 jest receptorem płodowym, który w życiu embrionalnym jest odpowiedzialny za wczesne różnicowanie oraz proliferację nefronów. U osób dorosłych może dochodzić do powrotu aktywności receptora AT2 i wywierania przez niego działania przeciwwstawnego do działania receptora AT1. Obecność receptora AT2 poza tkankami płodowymi została stwierdzona w mięśniu serca, nerkach oraz mózgu. Istnienie receptora AT3 nie jest uznawane przez wszystkich badaczy. Również ewentualna jego rola nie jest jednoznacznie określona. Receptor AT4 występuje w układzie krążenia oraz w mózgu. Receptor AT (1-7) został odkryty stosunkowo niedawno. Receptor ten aktywowany jest przez angiotensynę (1-7), w wyniku czego dochodzi do uwolnienia prostaglandyn wywierających działanie naczyniorozszerzające.
W mechanizmie działania hipotensyjnego antagonistów receptora angiotensynowego AT1 podkreślana jest selektywność i specyficzność działania. Antagoniści receptora AT1 wypierają angiotensynę z miejsc, w których jest ona powiązana z receptorem. W wyniku tego działania dochodzi do obniżenia oporu obwodowego, przy czym częstość serca nie ulega istotnym zmianom. Również objętość wyrzutowa nie zmienia się w znaczącym stopniu. Przedstawiony mechanizm działania hipotensyjnego powoduje, że leczenie antagonistami receptora angiotensynowego AT1 uważane jest za lepiej tolerowane, niż terapia inhibitorami ACE. Początkowo sądzono, że leczenie to będzie całkowicie wolne od takich objawów niepożądanych jak kaszel czy obrzęk naczynioruchowy, jednakże w miarę gromadzenia doświadczenia opisywane jest występowanie wymienionych objawów w pojedynczych przypadkach. Oczekiwania co do niewystępowania kaszlu wiązano między innymi z faktem, że w czasie leczenia antagonistami receptora angiotensynowego AT1 nie dochodzi do wzrostu stężenia kinin. Wzrost stężenia kinin, który ma miejsce podczas leczenia inhibitorami ACE, jest prawdopodobnie odpowiedzialny za wystąpienia najczęściej spotykanego objawu niepożądanego, czyli kaszlu.
W Polsce dostępne są następujące preparaty z grupy antagonistów receptora angiotensynowego AT1:
  • losartan potasu – dostępne są trzy preparaty: CO-ZAAR, LORISTA oraz XARTAN. Cozaar dostępny jest w tabletkach powlekanych po 50 mg (28 tabletek w 1 opakowaniu). Lorista jest dostępna w tabletkach po 50 mg (30 tabletek w 1 opakowaniu). Xartan dostępny jest w tabletkach powlekanych po 50 mg (30 tabletek w 1 opakowaniu). Losartan potasu zarejestrowany jest ze wskazaniem do leczenia nadciśnienia tętniczego. Lek może być stosowany w monoterapii oraz leczeniu skojarzonym. Szczególnie korzystne wzmocnienie efektu hipotensyjnego następuje w połączeniu z hydrochlorotiazydem. Losartan potasu dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, uzyskując maksymalne stężenie we krwi po 1-2 godzinach, wiąże się w niej z albuminami. Lek wydalany jest z moczem oraz z żółcią. Przeciwwskazaniem do stosowania losartanu potasu jest nadwrażliwość na lek, ciąża, okres karmienia piersią. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci z uwagi na brak doświadczenia w takich przypadkach. Dawka początkowa wynosi zwykle 50 mg, która może być przyjmowana niezależnie od posiłku. Niektórzy chorzy mogą wymagać dawki 100 mg na dobę. U chorych ze zmniejszoną objętością krwi krążącej oraz w chorobach wątroby leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg na dobę. Do najczęściej spotykanych objawów niepożądanych podczas leczenia losartanem potasu zalicza się bóle i zawroty głowy, kaszel, biegunkę, bóle mięśni, rzadko obrzęk naczynioruchowy.
  • walsartan – dostępny pod nazwą handlową Diovan w tabletkach po 80 i 160 mg (28 tabletek w 1 opakowaniu) oraz w postaci preparatu złożonego pod nazwą handlową CO-DIOVAN, którego 1 tabletka zawiera 80 mg walsartanu oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Lek szybko i dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. We krwi silnie wiąże się z białkami, głównie albuminami. Wydalany jest z moczem i żółcią. W niewielkim stopniu jest metabolizowany do nieczynnego metabolitu. Początek działania hipotensyjnego występuje po ok. 2 godzinach od zażycia leku, maksymalny efekt hipotensyjny jest osiągany po 4-6 godzinach, działanie utrzymuje się do 24 godzin. Walsartan może być stosowany w monoterapii nadciśnienia tętniczego oraz w leczeniu skojarzonym, zwłaszcza z hydrochlorotiazydem. Przeciwwskazaniem do stosowania leku jest nadwrażliwość na walsatran, ciąża, okres karmienia piersią, upośledzenie czynności wątroby, cholestaza, klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, pierwotny hioeraldosteronizm. Bezpieczeństwo stosowania leku nie zostało ustalone w przypadkach ciężkiej niewydolności krążenia, zwężenia tętnicy nerkowej (lub obu tętnic) oraz u dzieci.
  • telmisartan – dostępny pod nazwą handlową PRITOR w tabletkach po 40 mg i po 80 mg (opakowania po 14 oraz po 28 tabletek). Lek jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, w ustroju wiąże się z albuminami. Efekt hipotensyjny rozpoczyna się po ok. 3 godzinach od zażycia i trwa do 24 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi uzyskuje się po 4-8 tygodniach leczenia telmisartanem. Lek w ustroju jest metabolizowany i głównie w tej postaci wydalany z organizmu. Przeciwwskazania do stosowania telmisartanu są takie jak przy innych preparatach z tej grupy. W przebiegu stosowania telmisartanu wśród objawów niepożądanych opisano jeden przypadek obrzęku naczynioruchowego. Dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego częściej występują u osób z chorobą wrzodową. Początkowa zalecana dawka wynosi 40 mg i może zostać zwiększona do 80 mg, po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. W czasie leczenia wskazane jest monitorowanie stężenia potasu oraz kreatyniny.
  • irbesartan – dostępny pod nazwą handlową APROVEL, w tabletkach po 75, 150, 300 mg (jedno opakowanie zawiera 28 tabletek). Lek zarejestrowany do leczenia nadciśnienia tętniczego pierwotnego. Początkowa dawka hipotensyjna wynosi zwykle 150 mg, niekiedy leczenie można rozpocząć od mniejszej dawki, tj. 75 mg. Siła działania hipotensyjnego 150 mg irbesartanu jest porównywana do 20-40 mg enalaprylu, 50 mg atenololu lub 5 mg amlodypiny. Przeciwwskazaniem do stosowania irbesartanu jest nadwrażliwość na lek lub składniki preparatu, ciąża, okres karmienia piersią, pierwotny hiperaldosteronizm. Najczęściej spotykane działania niepożądane to bóle i zawroty głowy, zmęczenie, obrzęki, kaszel, depresja.
  • Z uwagi na fakt, iż leki z grupy antagonistów receptora AT1 stosowane są w leczeniu nadciśnienia tętniczego od niespełna 10 lat, duże znaczenie w szczegółowym określeniu ich miejsca w terapii hipotensyjnej będą miały wyniki dużych prób klinicznych. Do najważniejszych prób klinicznych z użyciem antagonistów receptora AT1 należą: ELITE, LIFE, RAAS, oraz IDNT.
    W próbie ELITE, randomizowanej, porównywano śmiertelność z powodu niewydolności krążenia (II-IV okres wg NYHA) u 722 osób w wieku powyżej 65 roku życia leczonych kaptoprylem lub losartanem. Stwierdzono, że śmiertelność w grupie leczonej losartanem wynosiła 9,4%, zaś w grupie leczonej kaptoprylem 13,2%. W grupie tej objawy niepożądane wystąpiły u 12,2% leczonych losartanem oraz u 20,8% leczonych kaptoprylem.
    Próba IDNT ocenia wpływ irbesartanu na progresję niewydolności nerek u chorych z nefropatią cukrzycową. W próbie LIFE oceniany jest wpływ leczenia losartanem lub atenololem na zachorowalność i śmiertelność u chorych z nadciśnieniem tętniczym oraz przerostem lewej komory. Próba obejmuje 8 300 chorych w wieku 55-88 lat, pacjenci otrzymują 50-100 mg losartanu lub 50-100 mg atenololu. Próba będzie trwała 5 lat. Próba RAAS obejmuje pacjentów z niewydolnością krążenia i dysfunkcją lewej komory. Testowana jest hipoteza, czy dodanie losartanu do enalaprylu spowoduje skuteczniejszą blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron. Oceniane jest również bezpieczeństwo takiego skojarzenia leków hipotensyjnych.
    Podsumowując należy stwierdzić, że leki blokujące receptor AT1 stanowią cenne uzupełnienie dotychczasowych możliwości terapeutycznych, a ich dokładne miejsce w terapii hipotensyjnej określą wyniki prowadzonych prób klinicznych.
    Piśmiennictwo
    Piśmiennictwo u Autorki.
    Medycyna Rodzinna 2/2001
    Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna