Czytelnia Medyczna » Medycyna Rodzinna » 3-4/2001 » Rola zakażenia w patogenezie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP)

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Profesjonalny, stricte ręczny serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Elżbieta Mazur

Rola zakażenia w patogenezie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP)

The role of infection in COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) Pathogenesis

z Katedry i Zakładu Mikrobiologii Lekarskiej Akademii Medycznej w Lublinie
Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. med. Maria Kozioł-Montewka

Summary
Lower respiratory tract infection can impact on the pathogenesis and the clinical course of COPD in several ways. These include the following:
1. Chronic colonization/infection of the lower respiratory tract by bacterial pathogenes induces chronic inflammatory response with lung damage („vicious circle hypothesis”)
2. Childhood lower respiratory tract infection impairs lung growth reflected in lower FEV1 in adulthood
3. Chronic infection of respiratory tissues makes the patient more sensitive to tobacco smoke or acts synergistically with it
4. Microbial antigens present in the lower airways induce hypertensitivity that enhances airway hyperreactivity.
This article summarizes current knowledge about first three mechanisms by which infection can influence COPD pathogenesis.

Key words: infection, copd pathogenesis.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Badania czynnościowe układu oddechowego

Zespół ostrych zaburzeń oddechowych

Wielka interna Pulmonologia część 2

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) charakteryzuje się postępującym, w niewielkim tylko stopniu odwracalnym, ograniczeniem drożności oskrzeli, spowodowanym przewlekłym ich zapaleniem i/lub rozedmą płuc, często stwierdza się także nieswoistą nadreaktywność os-krzeli (19).

Za najważniejszy czynnik ryzyka POChP uważa się palenie tytoniu (12). Prawie 90% chorych to wieloletni palacze (14). Jednak nie u wszystkich palących papierosy rozwija się POChP – w rzeczywistości u większości z nich nie dochodzi do rozwoju choroby. Z nieznanych przyczyn na POChP zapada tylko 10-20% palących (8). Dlatego tak duże zainteresowanie budzą inne czynniki ryzyka. Zalicza się do nich: czynniki genetyczne (w tym niedobór alfa-1 antytrypsyny), nawracające zakażenia dróg oddechowych, zanieczyszczenie powietrza (w tym zanieczyszczenie środowiska pracy, bierne palenie), wiek, płeć, nadreaktywność oskrzeli, warunki socjalno-bytowe, niską wagę urodzeniową, poważne infekcje dróg oddechowych przebyte w dzieciństwie (14).

Rola zakażenia w POChP budzi kontrowersje od pięćdziesięciu lat. Dlaczego u chorych na POChP występują nawracające zakażenia dróg oddechowych? Czy infekcje są zjawiskiem pierwotnym, czy wtórnym w tej chorobie – a więc, czy to one modulują odpowiedź odpornościową, czy też rozwijają się na podłożu zmienionej odczynowości gospodarza? Powszechnie uznaje się, i jest to dobrze udokumentowane, że czynniki zakaźne wywołują zaostrzenia choroby. Ale bakterie obecne są w dolnych drogach oddechowych 50-100% chorych również w stabilnej fazie POChP (18). Co ciekawe, występują one nie tylko w dużych oskrzelach, ale również w oskrzelikach i miąższu płucnym (10). Powstaje więc kolejne pytanie: czy jest to kolonizacja, czy przewlekła infekcja? Odpowiedzi na te pytania wciąż nie są w pełni zadowalające. Niemniej jednak wyniki prac, opublikowanych w ostatnich latach, skłaniają uczonych, zajmujących się tym problemem, do przypisywania czynnikom zakaźnym roli patogenetycznej w rozwoju POChP.

Rozpatrując rolę zakażeń w patogenezie POChP, zwraca się obecnie uwagę na następujące aspekty tego problemu:

1. Przewlekła kolonizacja/infekcja dolnych dróg oddechowych, jako czynnik indukujący przewlekłą odpowiedź zapalną, uszkadzającą tkankę płucną (teoria „błędnego koła”);

2. Zakażenia dolnych dróg oddechowych, przebyte w dzieciństwie, jako czynnik uszkadzający rozwój płuc, co znajduje odbicie w niższym wskaźniku FEV1 w dorosłym życiu;

3. Przewlekłe zakażenie tkanki płucnej jako czynnik nasilający odpowiedź na dym papierosowy lub działający z nim synergistycznie;

4. Antygeny drobnoustrojów, obecne w dolnych drogach oddechowych, jako czynniki indukujące stan nadwrażliwości, który nasila nadreaktywność oskrzeli (11, 13).

Praca niniejsza omawia zagadnienia wyszczególnione w punktach 1-3.

Ad. 1. Przewlekła kolonizacja/infekcja i teoria „błędnego koła”.

W warunkach fizjologii dolne drogi oddechowe są jałowe. U chorych na POChP drobnoustroje występują w nich zarówno podczas zaostrzeń choroby, jak i w stabilnym jej okresie. Obecność bakterii w dolnych drogach oddechowych chorych w stabilnej fazie POChP określa się najczęściej mianem „kolonizacji”. Obecnie coraz więcej danych, pochodzących z prac doświadczalnych wskazuje, że jest to w istocie przewlekłe zakażenie, indukujące przewlekły odczyn zapalny (13).

Teoria „błędnego koła” została zaproponowana dla wytłumaczenia roli bakterii w patogenezie rozstrzeni oskrzeli. Uważa się, że podobne mechanizmy działają w POChP (11).

Czynniki uruchamiające „błędne koło” nie są do końca poznane. Zalicza się do nich czynniki genetyczne, palenie papierosów, choroby dróg oddechowych przebyte w dzieciństwie (2, 17). Czynniki te uszkadzają pierwszą linię obrony w drogach oddechowych, jaką jest oczyszczanie śluzowo-rzęskowe. To pozwala mikroorganizmom na dłuższe przebywanie w drogach oddechowych i na dalsze, bezpośrednie lub pośrednie, niszczenie mechanizmu oczyszczania, kolonizowanie śluzu i stymulowanie odczynu zapalnego.

Niektóre bakterie, w tym Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae i Pseudomonas aeruginosa wydzielają substancje, które uszkadzają funkcję rzęsek poprzez zwolnienie lub zaburzenie koordynacji ich ruchu, przez uszkodzenie nabłonka rzęskowego lub poprzez oba mechanizmy (2, 17). Do substancji takich należy na przykład pneumolizyna, toksyna białkowa, wydzielana przez Streptococcus pneumoniae. Cały szereg toksyn wydzielają również szczepy Pseudomonas aeruginosa. Uszkodzenie mechanizmu oczyszczania sprawia, że organizm gospodarza nie jest w stanie wyeliminować patogenów, a to z kolei powoduje przejście zapalenia w stan przewlekły. Podwyższona przepuszczalność nabłonków i śródbłonków, obserwowana u chorych na POChP, również może być, po części, powodowana działaniem produktów bakteryjnych. Rozrywanie połączeń komórek nabłonka ułatwia penetrację w głąb tkanki i toruje drogę kolejnym infekcjom, w ten sposób „błędne koło” zamyka się (ryc. 1). Strategia mikroorganizmów polega więc na tym, że początkowo bezpośrednio uszkadzają one drogi oddechowe gospodarza, a następnie wywołują przewlekły odczyn zapalny, charakteryzujący się obecnością nacieków neutrofilowych w tkance płucnej. Aktywowane neutrofile, naciekające tkankę płuc, wydzielają defensyny – peptydy o właściwościach przeciwbakteryjnych i cytotoksycznych. Okazało się, że stymulują one swoistą adhezję Haemophilus influenzae do komórek nabłonka dróg oddechowych, co jest pierwszym krokiem do rozwinięcia się infekcji na powierzchni błony śluzowej oskrzeli. Wynika stąd, że nawet jeśli mamy początkowo do czynienia ze stanem kolonizacji, to nasilający się odczyn zapalny przekształca ją w stan zakażenia. Interakcja defensyn z komórkami nabłonka dróg oddechowych natomiast, powoduje ich aktywację i rozpoczęcie produkcji interleukiny-8 (IL-8) (4, 6). Cytokina ta jest czynnikiem chemotaktycznym neutrofili, odpowiedzialnym za ich nieustający napływ do dróg oddechowych.

Ryc. 1. Hipoteza „błędnego koła”, dotycząca roli zakażenia bakteryjnego w POChP Wg T.F. Murphy i wsp. (11). Reprodukowane w polskiej wersji językowej za zgodą pierwszego autora.

Migracja neutrofili odbywa się więc początkowo pod wpływem czynników chemotaktycznych wydzielanych przez mikroorganizmy, ale z upływem czasu staje się ona zależna od czynników chemotaktycznych gospodarza, głównie od IL-8. Końcowym efektem tych wielostronnych oddziaływań produktów metabolizmu bakterii i odpowiedzi zapalnej gospodarza może być:

a) zwiększona produkcja śluzu w dużych oskrzelach, charakterystyczna dla przewlekłego zapalenia os-krzeli,

b) pogrubienie i włóknienie małych oskrzeli i oskrzelików, co doprowadza do postępującej ich obturacji,

c) podwyższenie poziomu enzymów elastolitycznych i proteolitycznych w miąższu płuc, co prowadzi do rozwoju rozedmy (13, 17).

Ad. 2. Zakażenia dolnych dróg oddechowych przebyte w dzieciństwie.

Dane epidemiologiczne, pochodzące z lat osiemdziesiątych, wskazują, że ostre zakażenia dolnych dróg oddechowych w dzieciństwie są znaczącym czynnikiem ryzyka rozwoju POChP (3). Działające następnie czynniki środowiskowe, takie jak palenie papierosów i zanieczyszczenie środowiska, mogą na przestrzeni lat powodować progresję tych niewielkich uszkodzeń w kierunku POChP (1).

Cztery programy badawcze, prowadzone w latach 1991-1998 na dużych grupach dorosłych, co do których istniały udokumentowane dane o przebyciu zakażeń dolnych dróg oddechowych (zapalenie os-krzeli, zapalenie płuc lub krztusiec) w wieku poniżej 14 lat, wykazały niższy wskaźnik FEV1, a często również FVC w grupach badanych, w porównaniu z resztą populacji (13). Ponieważ obniżenie FEV1 było rzędu 102-390 ml, wydaje się mało prawdopodobne, aby mogło być, jako jedyny czynnik, odpowiedzialne za rozwinięcie się w przyszłości objawowej choroby płuc, jaką jest POChP. Sądzi się jednak, że może ono sprawić, że dana osoba będzie bardziej wrażliwa na działanie innych czynników, uszkadzających tkankę płucną, takich jak na przykład dym papierosowy.

Chociaż związek zakażeń dolnych dróg oddechowych w dzieciństwie ze zmianami w płucach w wieku dorosłym jest dobrze udokumentowany, wciąż pozostaje otwarte pytanie, czy ma on charakter przyczynowo-skutkowy, to znaczy czy proces infekcyjny uszkadza wrażliwą tkankę płucną w okresie jej szybkiego wzrostu i dojrzewania we wczesnym dzieciństwie. Gdyby tak było, to zakażenie mogłoby spowodować zmiany w tkance płucnej tylko w pierwszych dwóch latach życia, a nie w późniejszym dzieciństwie. W cytowanych pracach takiego związku nie wykazano. Nie ustalono również czynnika zakaźnego, wywołującego zakażenia. Starsze publikacje podkreślają związek zakażeń wirusowych dolnych dróg oddechowych, przebytych przed ukończeniem drugiego roku życia, z przetrwałymi zmianami w układzie oddechowym (11).

W ostatnich latach Hogg wystąpił z hipotezą, że POChP rozwija się u palaczy papierosów, którzy w dzieciństwie przebyli zakażenie adenowirusem i u których jego fragmenty przetrwały do wieku dorosłego. Punktem wyjścia tej hipotezy było stwierdzenie obecności cząsteczek DNA adenowirusa w migdałkach, limfocytach i nabłonku oskrzelowym u palących papierosy, chorych na POChP (20). Badania genomu adenowirusa wykazały, że jego część oznaczona symbolem E1A ma zdolność aktywowania transkrypcji znacznej liczby genów komórek gospodarza. Genom E1A może powodować również zwiększoną produkcję IL-8. Fragment ten znajdowano częściej w komórkach nabłonka oskrzelowego palaczy chorych na POChP niż palaczy o prawidłowej wartości FEV1. Hogg uważa, że palacze posiadający w nabłonku oskrzelowym fragmenty adenowirusa, reagują na dym tytoniowy znacznie większym odczynem zapalnym i uszkodzeniem płuc, niż palacze u których nie stwierdza się przetrwałego wirusa. Hipoteza ta mogłaby tłumaczyć, dlaczego tylko u części palących papierosy rozwija się POChP (20).

Zakażenia dróg oddechowych we wczesnym dzieciństwie mogą być, z punktu widzenia teorii „błędnego koła”, traktowane jako czynnik uruchamiający kaskadę zdarzeń prowadzącą w efekcie do postępującego ograniczenia funkcji układu oddechowego, jaka ma miejsce w POChP. Alternatywnym wyjaśnieniem związku zakażeń dolnych dróg oddechowych w dzieciństwie, ze zmianami w tkance płucnej w wieku dorosłym, może być obecność nieokreślonego bliżej czynnika genetycznego, który predysponuje pewne osoby do zapadania na tego typu zakażenia w dzieciństwie, jak i posiadania niższego wskaźnika FEV1 w dorosłym wieku. Taka hipoteza podkreśla wtórną rolę zakażeń w rozwoju POChP.

Ad. 3. Przewlekłe zakażenie tkanki płucnej jako czynnik nasilający odpowiedź na dym papierosowy lub działający z nim synergistycznie.

W latach dziewięćdziesiątych pojawiły się prace, w których zwraca się uwagę na zakażenia wewnątrzkomórkowe, wywołane patogenami takimi, jak wirusy, chlamydie lub niektóre bakterie. Przypisuje się im rolę czynników działających synergistycznie z dymem papierosowym w wywoływaniu przewlekłego odczynu zapalnego w tkance płucnej. Ten synergistyczny, negatywny efekt palenia papierosów i zakażenia może być jednym z mechanizmów, biorących udział w rozwoju obturacji oskrzeli. Zakażenie może być również czynnikiem nasilającym odpowiedź na dym papierosowy i jako taki może powodować cięższy przebieg choroby (5).

O przetrwałym zakażeniu adenowirusem, jako czynniku działającym synergistycznie z dymem papierosowym, była mowa w punkcie 2.

Kolejnym patogenem, wywołującym zakażenia wewnątrzkomórkowe, jest niedawno opisana Chlamydia pneumoniae. Należy ona do rodzaju Chlamydia, który obejmuje trzy gatunki: Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci i Chlamydia pneumoniae (5). Związek Chlamydia pneumoniae z chorobami występującymi u ludzi po raz pierwszy wykazali Grayston i wsp. w 1986 roku, opisując przypadki zapalenia płuc, oskrzeli i gardła u studentów waszyngtońskich. Następnie wykazano związek Chlamydia pneumoniae z innymi ostrymi chorobami dróg oddechowych, jak zapalenie zatok i zapalenie ucha środkowego.

Rosnąca ilość danych seroepidemiologicznych i doświadczalnych wskazuje na możliwy udział przetrwałego zakażenia Chlamydia pneumoniae w patogenezie wielu przewlekłych chorób o charakterze zapalnym. Należą do nich między innymi: miażdżyca, choroba wieńcowa, tętniak aorty brzusznej, sarkoidoza, astma i POChP (5). Na związek przewlekłej infekcji Chlamydia pneumoniae z POChP po raz pierwszy zwrócili uwagę L.C. von Hertzen i wsp. w 1995 r. (5). Okazało się, że u chorych na POChP znacznie częściej niż u osób z grupy kontrolnej (chorzy na zapalenie płuc, bez POChP) wykrywa się obecność swoistych przeciwciał w klasie IgA, które uznawane są za wykładnik przewlekłego zakażenia (7). W ciężkiej postaci POChP przewlekłą infekcję Chlamydia pneumoniae stwierdzono, na podstawie kryteriów serologicznych u 71% chorych, w grupie pacjentów z lżejszą postacią choroby odsetek te wynosił 46% (5). W prowadzonych przeze mnie badaniach przewlekłe zakażenie Chlamydia pneumoniae stwierdzono, według tych samych kryteriów serologicznych u 64,1% chorych na POChP. Biorąc pod uwagę stopień ciężkości choroby, stwierdzono je u 68,2% chorych z postacią ciężką, u 57,1% chorych z postacią umiarkowaną i u 50% chorych z łagodną postacią POChP (9). W kolejnej pracy von Hertzen i wsp. brano pod uwagę 4 różne markery obecności Chlamydia pneumoniae: miano przeciwciał w surowicy, obecność specyficznych wydzielniczych IgA w plwocinie, obecność DNA Chlamydia pneumoniae w plwocinie, obecność krążących kompleksów immunologicznych (5). Wyniki badań, przeprowadzonych tymi metodami, potwierdziły wyniki badań serologicznych: przewlekłe zakażenie Chlamydia pneumoniae stwierdzano najczęściej u chorych z ciężką postacią POChP, rzadziej u chorych z lżejszymi postaciami tej choroby. W ciężkiej postaci POChP dominuje rozedma (16). Theegarten i wsp. wykazali przy użyciu mikroskopu skaningowego obecność sferycznych struktur, charakterystycznych dla przetrwałego zakażenia Chlamydia pneumoniae w 100% próbek tkanki płucnej, pochodzącej od chorych, operowanych z powodu rozedmy (15).

Do niedawna uważano, że patogeny bakteryjne, najczęściej stwierdzane u chorych na POChP, do których należą: nietypujący się Haemophilus influenzae (NTHI), Streptococcus pneumoniae i Moraxella (Branhamella) catarrhalis, wywołują zaka- żenia pozakomórkowe. W latach dziewięćdziesiątych wykazano, że NTHI może wywoływać zakażenia wewnątrzkomórkowe zarówno w obrębie górnych, jak i dolnych dróg oddechowych (13). Möller i wsp. wykazali, że wewnątrzkomórkowe zakażenie NTHI u chorych na POChP występuje z jednakową częstością w dużych i małych oskrzelach oraz w miąższu płucnym. W obydwu pracach wykazano przy użyciu nowoczesnych technik obecność NTHI wewnątrzkomórkowo, w szczególności w makrofagach i w warstwie podnabłonkowej nabłonka dróg oddechowych. Bakterie te są chronione przed dostępem antybiotyków oraz przeciwciał, mogą więc być rezerwuarem stale odnawiającego się zakażenia (13). Wewnątrzkomórkowe zakażenie NTHI może wpływać na patogenezę POChP w sposób bezpośredni i pośredni. Przewlekłe zakażenie może bezpośrednio indukować przewlekłą odpowiedź zapalną w miąższu płucnym i w drzewie oskrzelowym, która może działać synergistycznie z odpowiedzią zapalną, wywoływaną przez dym papierosowy. Pośrednio infekcja ta może nasilać uszkadzające działanie dymu papierosowego na tkankę płucną i powodować cięższy przebieg choroby. Z drugiej jednak strony jest również prawdopodobne, że wewnątrzkomórkowe zakażenie NTHI jest efektem osłabionej odporności lokalnej, wywołanej przez proces chorobowy, a więc być może jest skutkiem choroby, a nie przyczyną. Istotne byłoby więc zbadanie, czy wewnątrzkomórkowa infekcja NTHI występuje we wczesnej fazie rozwoju POChP i jaki jest jej związek z postępem choroby.

Jak wynika z przedstawionego przeglądu piśmiennictwa, wiedza na temat roli zakażenia w patogenezie POChP, mimo istotnego postępu w ostatnich latach, jest wciąż niepełna. Wiele pytań wciąż pozostaje bez odpowiedzi. Podstawowym wydaje się uzyskanie odpowiedzi na pytanie, czy bakterie rzeczywiście odgrywają przyczynową rolę w postępującej obturacji skrzeli. Jeśli odpowiedź okaże się twierdząca, istotne dla leczenia będzie wdrożenie nowych strategii terapeutycznych, polegających na stosowaniu szczepionek i antybiotyków, w celu wyeliminowania przewlekłego zakażenia dróg oddechowych u chorych na POChP.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Układ oddechowy Kieszonkowy przewodnik

Gruźlica dziecięca

Testy spiroergometryczne w praktyce klinicznej

Piśmiennictwo

1. Burrows B. et al.: The „horse-racing-effect” and predicting decline in forced expiratory volume in one second from screening spirometry. Am. Rev. Respir. Dis., 1987, 135:788-793. 2. Cole P.: The damaging role of bacteria in chronic lung infection. J.A.C. 1997, 40, Suppl. A:5-10. 3. Gold D.R. et al.: Acute lower respiratory illness in childhood as a predictor of lung function and chronic respiratory symptoms. Am. Rev. Respir. Dis., 1989, 140:877-884. 4. Gorter A.D. et al.: Stimulation of the adherence of Haemophilus influenzae to human lung epithelial cells by antimicrobial neutrophil defensins. J. Infect. Dis., 1998, 178: 1067-1074. 5. Hertzen von L.C.: Chlamydia pneumoniae and its role in chronic obstructive pulmonary disease. Ann. Med., 1998, 30:27-37. 6. Hiemstra P.S. et al.: Neutrophil serine poteinases and defensins in chronic obstructive pulmonary disease: effects on pulmonary epithelium. Eur. Respir. J., 1998, 12:1200-1208. 7. Laurila A. et al.: Chlamydia pneumoniae and chronic lung diseases. Scand. J. Infect. Dis., 1997, Supl. 104:34-36. 8. Mak V.: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The UK perspective. Priory Lodge Education Limited 1997. 9. Mazur E. i wsp.: Przewlekła infekcja Chlamydia pneumoniae u chorych na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc. Pneumonol. Alergol. Pol. 2000, 68, 5-6:261-264. 10. Monso E. et al.: Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. A study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, 152:1316-1320. 11. Murphy T.F., Sethi S.: Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. Am. Rev. Respir. Dis., 1992, 146:1067-1083. 12. Senior R.M., Anthonisen N.R.: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 157:139-147. 13. Sethi S.: Bacterial infection and the pathogenesis of COPD. Chest 2000, 117:286-291. 14. Snider G.L.: Chronic obstructive pulmonary disease: risk factors, pathophysiology, and pathogenesis. Ann. Rev. Med. 1989, 40:411-429. 15. Theegarten D. et al.: Does Chlamydia pneumoniae infection play a key role in pathogenesis of pulmonary emphysema? Proceedings Four Meeting of the European Society for Chlamydia Research. Helsinki, Finland, August 20-23, 2000, 319. 16. Theegarten D. et al.: The role of chlamydia in the pathogenesis of pulmonary emphysema. Electron microscopy and immunofluorescence reveal corresponding findings as in atherosclerosis. Virchows Arch. 2000, 437:190-193. 17. Wilson R. et al.: The effects of bacterial products on airway cells and their function. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1996, 154:197-201. 18. Zalacain R. et al.: Predisposing factors to bacterial colonization in chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J. 1999, 13:343-348. 19. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Ftizjopulmonologicznego rozpoznawania i leczenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP). Pneumonologia i Alergologia Polska 1997, 65, Suppl. 2:1-24. 20. Zieliński J. i wsp.: Przewlekła obturacyjna choroba płuc, Wyd. Lek. PZWL, Warszawa 1998.

Medycyna Rodzinna 3-4/2001
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 3-4/2001:

- reklama -