Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Medycyna Rodzinna 2/2020, s. 76-83 | DOI: 10.25121/MR.2020.23.2.76
Patrycjusz Kołodziejczyk1, Katarzyna Baranowska-Kempisty2, Piotr Bernat3, Piotr Tutka1, 3, 4
Cytyzyna w terapii zaprzestania palenia tytoniu
Cytisine for tobacco smoking cessation: an overview
1Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej, Uniwersytet Rzeszowski, Polska
2Klinika Otolaryngologii, Kliniczny Szpital Wojewódzki nr 1 im. Fryderyka Chopina, Rzeszów, Polska
3Laboratorium Badań Innowacyjnych w Farmakologii, Uniwersytet Rzeszowski, Polska
4National Drug and Alcohol Research Centre, University of New South Wales, Sydney, NSW, Australia
Summary
Tobacco smoking is one of the leading causes of death among people. Cytisine, a plant alkaloid considered to be the oldest medication for smoking cessation, has been used in Poland since the 1970s. The drug is a partial nicotinic receptor agonist, with pharmacological actions close to those of nicotine and varenicline (a synthetic cytisine derivative and most expensive smoking cessation medication currently available). Cytisine has several advantages compared to existing smoking cessation drugs, including: 1) it is more effective than placebo and nicotine replacement therapy, and at least as effective as varenicline, 2) its use is associated with a low frequency of adverse events, 3) it is available as over the counter medicine and is much cheaper than other smoking cessation drugs that are cost-prohibitive, 4) it derives from a natural plant and may be preferred by smokers who do not want to use other treatments, 5) it has shorter duration of treatment (i.e. 25 days) compared to other medicines for smoking cessation. This review describes the use of cytisine for nicotine addiction treatment, mechanism of anti-smoking action, pharmacokinetics, efficacy, tolerability and safety.
Wstęp
Palenie tytoniu stanowi główny czynnik zagrożenia zdrowia ludzkiego. Na świecie około 1,3 mld osób używa tytoniu, z czego rocznie około 6 mln umiera z powodu chorób związanych z paleniem (1). Najczęstszymi przyczynami zgonów palaczy są przede wszystkim choroby układu sercowo-naczyniowego i choroby nowotworowe, takie jak: rak płuc, jamy ustno-gardłowej, krtani, nerki, trzustki i żołądka (2). Aż 24% Polaków i 18% Polek wciąż pali papierosy (3).
Najskuteczniejszą metodą ograniczenia ryzyka zdrowotnego i zapobiegania śmiertelności wśród palaczy jest zaprzestanie palenia. Udowodniono, że poprzez zaniechanie palenia zmniejsza się ryzyko przedwczesnej śmierci związanej z kontynuowaniem palenia aż o około 90% (4).
W Europie (także w Polsce) i Ameryce Północnej 80% palaczy deklaruje chęć rzucenia palenia papierosów. Jednak ze względu na szczególną złożoność problemu palenia, jedynie tylko 5% z nich jest w stanie rzucić palenie bez żadnego wspomagania (5). Odsetek całkowitej abstynencji wśród rzucających palenie papierosów po 6 miesiącach od podjęcia próby zaprzestania palenia wynosi tylko 7% (6).
Za uzależnienie od tytoniu odpowiada nikotyna. W leczeniu uzależnienia od nikotyny zaleca się stosowanie metod behawioralnych i środków farmakologicznych, wśród których rekomenduje się: nikotynową terapię zastępczą (NTZ), bupropion i wareniklinę. Wszystkie te środki mają dość ograniczoną skuteczność, a koszt pełnej kuracji nimi w wielu krajach (w tym i w Polsce) jest często zbyt wysoki dla większości palaczy i systemów opieki zdrowotnej; dlatego zalecane leczenie farmakologiczne uzależnienia od nikotyny jest niedostępne dla milionów palaczy na świecie. Zatem, jednym z najważniejszych priorytetów w badaniach nad leczeniem nikotynizmu, a przez to prewencji wielu zagrażających życiu chorób, jest poszukiwanie leków, które byłyby nie tylko skuteczne i bezpieczne, ale i dostępne dla palaczy.
Cytyzyna ? najstarszy lek w terapii uzależnienia od nikotyny
Uważa się, że cytyzyna jest najstarszym środkiem stosowanym w celu zaprzestania palenia tytoniu (7, 8).
Cytyzyna jest trójpierścieniowym alkaloidem chinolizydynowym i występuje głównie w roślinach z rodziny motylkowych (Leguminosae, Fabaceae), np. złotokapie zwyczajnym (Laburnum anagyroides, Cytisus laburnum, Golden Rain), a także Sophora, Anagyris, Baptisia, Genista, Retama, Thermopsis i Ulex spp. (7, 9, 10). Na skalę przemysłową cytyzyna jest otrzymywana z nasion (zawartość 1-3%), niekiedy z liści (0,3%) i kwiatów (0,2%) złotokapu zwyczajnego.
Historia wykorzystania roślin, w których znajduje się cytyzyna, sięga tysięcy lat. Już Indianie w Ameryce spożywali części roślin zawierających cytyzynę podczas rytualnych magicznych obrzędów (11). W Europie wyciągi alkoholowe ze złotokapu wykorzystywano od setek lat do różnych celów w medycynie ludowej. Podczas II wojny światowej liście złotokapu służyły jako substytut tytoniu (12).
Jako lek ułatwiający zaprzestanie palenia tytoniu cytyzyna została zastosowana pierwszy raz w Bułgarii w latach 60. XX wieku w postaci tabletek (Tabex, Sopharma, Bułgaria). Rok później opublikowano pierwsze badania kliniczne wykazujące przeciwnikotynową skuteczność alkaloidu (13). Począwszy od lat 60. cytyzyna jest szeroko stosowana w Europie Środkowej i Centralnej, a także Azji Centralnej (14). Obecnie, jako lek ułatwiający zaprzestanie palenia tytoniu jest dostępna na rynkach czterech krajów Unii Europejskiej (Bułgaria, Litwa, Łotwa i Polska) i 13 krajów poza Unią.
Polska jest jedynym krajem na świecie, w którym cytyzyna jest dostępna w postaci dwóch preparatów: tabletek (Tabex, Sopharma, Recigar, Adamed) i mikronizowanych kapsułek (Desmoxan, Aflofarm). W Polsce od 2005 roku było nią leczonych prawie 30% palaczy, czyli około 2,6 mln osób (15). Według ekspertów, stosowanie cytyzyny w istotny sposób może odpowiadać za zmniejszenie liczby palaczy w Polsce (16), ale ocena jej wpływu na redukcję palenia w Polsce wymaga przeprowadzenia badań na poziomie populacji. Jednym z powodów szerokiego stosowania cytyzyny jest jej dostępność dla palaczy. Dostępność leku w znacznym stopniu jest uwarunkowana jego ceną. Koszt terapii cytyzyną jest kilkunastokrotnie mniejszy od kosztów terapii warenikliną, burpopionem lub nikotynową terapią zastępczą (NTZ), a czas trwania pełnego leczenia jest najkrótszy spośród wymienionych farmakoterapii (tab. 1).
Tab. 1. Porównanie terapii cytyzyną i nikotynową terapią zastępczą (NTZ)
 CytyzynaNTZ
Gumy do żuciaPlastryTabletki
Średni koszt pełnej kuracji50-70 zł500-600 zł700-800 zł180-270 zł
Średnia ilość opakowań potrzebnych na pełną terapię antynikotynową18,51212-18
Dostępność bez receptytaktaktaktak
Czas pełnej kuracji25 dni90 dni12 tygodni6-9 miesięcy
Co interesujące, cytyzyna stała się polską „specjalnością”, bowiem odkrycie „na nowo” cytyzyny nastąpiło właśnie w Polsce. W 2006 roku ukazała się pierwsza anglojęzyczna praca naukowa na temat potencjału cytyzyny w terapii nikotynizmu (7). Efektem działań polskich naukowców było zainteresowanie mało dotychczas znanym lekiem naukowców i lekarzy w Europie Zachodniej i USA. Zaowocowało to opublikowaniem badań wykazujących, że cytyzyna jest bardziej skutecznym środkiem leczącym z palenia tytoniu od placebo (17-19), a przy tym kilkakrotnie tańsza od innych leków przeciwnikotynowych. Ma to ogromne znaczenie dla populacji palaczy w krajach rozwijających się, których nie stać na leczenie przeciwnikotynowe za pomocą rekomendowanych leków. Odkrycie i wprowadzenie na rynek warenikliny, leku wzorowanego na cytyzynie, a przede wszystkim wyniki badań klinicznych sprawiły, że zainteresowanie cytyzyną w ostatnich latach na świecie ogromnie wzrosło i stała się ona atrakcyjną alternatywą dla dotychczasowych terapii antynikotynowych. W 2016 roku cytyzyna została zarejestrowana jako naturalny produkt dostępny bez recepty w Kanadzie (20, 21), a obecnie trwają intensywne badania naukowe w ramach programu mającego na celu wprowadzenie cytyzyny na światowy rynek globalny (22).
Niniejsza praca przeglądowa podsumowuje właściwości farmakologiczne cytyzyny, wyjaśnia mechanizm działania antynikotynowego i dyskutuje jej skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w oparciu o wyniki badań nieklinicznych i klinicznych, a także metaanaliz. Ponadto, praca przedstawia implikacje praktyczne ostatnio uzyskanych dowodów naukowych na skuteczność cytyzyny oraz stara się określić miejsce tego leku w terapii uzależnienia od nikotyny w przyszłości.
Mechanizm przeciwnikotynowego działania cytyzyny
Nikotyna jest składnikiem tytoniu odpowiedzialnym za rozwój uzależnienia. Uzależnienie od tytoniu jest procesem złożonym i wieloczynnikowym. Składają się nań: pragnienie uzyskania efektów działania farmakologicznego nikotyny, mechanizmy genetyczne, wyuczone skojarzenia, czynniki środowiskowe i ulga związana z łagodzeniem objawów towarzyszących odstawieniu nikotyny (23).
Nikotyna zawarta w dymie papierosowym bardzo szybko przenika do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). W układzie limbicznym mózgu powoduje uwolnienie wielu neuroprzekaźników, które zmniejszają poziom lęku i napięcia (kwas gamma-aminomasłowy, endorfiny), pobudzają (noradrenalina, acetylocholina), poprawiają funkcje poznawcze i pamięć (noradrenalina, acetylocholina, kwas glutaminowy), poprawiają nastrój (serotonina), a także obniżają apetyt (noradrenalina, serotonina, dopamina) (24). Wśród uwalnianych wskutek palenia papierosów neuroprzekaźników kluczowe znaczenie ma dopamina. Wpływa ona na ośrodek nagrody w mózgu, powodując m.in. nasilenie efektu odczuwania przyjemności. Zaprzestanie palenia papierosów przez osobę uzależnioną powoduje obniżenie stężenia dopaminy w układzie mezolimbicznym, a to z kolei prowadzi do wystąpienia tzw. zespołu odstawienia. Objawia się on złym samopoczuciem, lękiem i niepokojem, obniżeniem nastroju, osłabieniem, bezsennością, nasileniem kaszlu, zaburzeniami koncentracji i pamięci oraz objawami wegetatywnymi, które skłaniają osobę uzależnioną do sięgnięcia po kolejnego papierosa. W ten sposób powstaje błędne koło uzależnienia, które bardzo trudno jest przerwać (ryc. 1).
Ryc. 1. Mechanizm uzależnienia od nikotyny
Powszechnie przyjmuje się, że działanie uzależniające nikotyny wynika, przynajmniej w części, z jej oddziaływania na system acetylocholinergicznych receptorów nikotynowych (nAChR) podtypu α4β2 (25). Pobudzenie tych receptorów otwiera kanał, przez który napływają do wnętrza komórki jony wapnia lub sodu (26). To z kolei zwiększa uwalnianie dopaminy i innych neuroprzekaźników, czego wynikiem są opisane powyżej efekty kliniczne.
Optymalny środek stosowany w leczeniu uzależnienia od nikotyny powinien zatem działać dwojako ? z jednej strony blokować dostęp nikotyny do α4β2 nAChR, by nie dochodziło do nadmiernego uwalniania dopaminy i występowania efektów nagradzających, zaś z drugiej strony, w sytuacji braku nikotyny, zwiększać stężenie dopaminy, co łagodziłoby objawy odstawienne. Cytyzyna, która jest kompetycyjnym (konkurencyjnym) częściowym agonistą α4β2 nAChR (27-32), spełnia oba warunki.
Badania in vitro i w zwierzęcych modelach doświadczalnych wykazały, że cytyzyna, blokując dostęp nikotyny do α4β2 nAChR (działanie antagonistyczne), obniża stężenie dopaminy i przez to osłabia efekty nagradzające towarzyszące paleniu (33-37). Ułatwia to fakt, że cytyzyna posiada większe powinowactwo do receptora nikotynowego niż sama nikotyna. Z drugiej strony, cytyzyna ze względu na działanie agonistyczne (czyli aktywację receptorów α4β2, a następnie ich desensytyzację) w sposób umiarkowany stymuluje wydzielanie dopaminy. Powoduje to łagodzenie bądź znoszenie objawów niepożądanych spowodowanych zmniejszeniem podaży nikotyny i spadkiem stężenia dopaminy w układzie mezolimbicznym mózgu (7, 35, 38).
Farmakokinetyka
Pomimo długiej historii stosowania cytyzyny do niedawna nie było opublikowanych żadnych badań farmakokinetycznych tego leku u ludzi. Badania dotyczące farmakokinetyki cytyzyny przeprowadzano jedynie na modelach zwierzęcych (króliki, szczury i myszy). Pierwsza praca przedstawiająca wyniki badań u człowieka została opublikowana w 2015 roku (39). Określono w niej profil farmakokinetyczny cytyzyny po doustnym podaniu palaczom (N = 18) jednorazowej dawki 3 mg (a więc dwukrotnie większej od dawki występującej w jednej tabletce leku). Maksymalne stężenie leku w osoczu wystąpiło między 1. a 2. godz. od podania dawki. Biodostępność (F) wyniosła 90-95%, przy czym pożywienie nie miało wpływu na wchłanianie leku w przewodzie pokarmowym (40). Objętość dystrybucji (Vd/F) wynosi 115 l, co oznacza, że lek ulega dystrybucji do wszystkich tkanek organizmu, a okres półtrwania (T1/2) ? 4,8 godziny.
Stopień przenikania cytyzyny do OUN u ludzi nie został dotąd określony. Z badań na szczurach i myszach wiemy, że stężenie leku w mózgu nie przekracza 30% stężenia w osoczu (33, 41). Pomimo tego, iż cytyzyna dość słabo przenika przez barierę krew-mózg, to poziom penetracji do mózgu wydaje się być wystarczający do wywołania pożądanych efektów farmakologicznych. Cytyzyna jest nadal obecna we krwi (w stężeniu 1 ng/ml) po 24 godzinach, co sugeruje powolne uwalnianie leku z tkanek (39).
Główną drogą eliminacji cytyzyny są nerki. Klirens, głównie nerkowy, wynosi 16,7 l/godz. Co istotne, cytyzyna jest wydalana w formie niezmienionej (39) lub jej metabolizm jest minimalny (42). Wynika z tego, że jest mało prawdopodobne, aby cytyzyna wchodziła w interakcje z innymi lekami, które są metabolizowane przez system enzymów cytochromu P450 w wątrobie, ale dotychczas nie przeprowadzono takich badań.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

otrzymano: 2020-04-21
zaakceptowano do druku: 2020-05-12

Adres do korespondencji:
Patrycjusz Kołodziejczyk
Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Kolegium Nauk Medycznych Uniwersytet Rzeszowski
ul. Warzywna 1A, 35-310 Rzeszów, bud. G4, p. 211
patryk.kolodziejczyk@gmail.com

Medycyna Rodzinna 2/2020
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna