Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Medycyna Rodzinna 2/2002, s. 89-92
Elżbieta Mazur
Założenia racjonalnej antybiotykoterapii
Principles for rational use of antibiotics
z Katedry i Zakładu Mikrobiologii Lekarskiej Akademii Medycznej w Lublinie 
Kierownik Katedry i Zakładu: prof. dr hab. Maria Kozioł-Montewka
Summary
The article is devoted on the principles for rational use of antibiotics. The „triangle of relations” between antibiotic, microorganism and macroorganism is described. Normal flora and its role in immunity and antibiotic choice for " best-guess” therapy are also included.
Wzajemne oddziaływania między mikroorganizmem, antybiotykiem/chemioterapeutykiem i organizmem gospodarza (makroorganizmem) możemy przedstawić w postaci trójkąta, w którym jakakolwiek zmiana, dotycząca jednego z jego boków, pociąga za sobą zmiany, dotyczące dwóch pozostałych (ryc.1).
Ryc.1. "Trójkąt oddziaływań" między antybiotykiem, mikroorganizmem i makroorganizmem. Według Mims C. A. et al. "Medical Microbiology" Mosby-Year Book Europe Limited 1993 (5).
Tabela 1. Flora fizjologiczna ludzkiego ciała.
Istotne jest, aby pamiętać, że w trakcie terapii nie tylko patogen, ale również chory i jego flora fizjologiczna podlegają działaniu antybiotyku. Stosowanie antybiotyków przyczynia się do powstawania szczepów opornych, które stanowią niebezpieczeństwo nie tylko dla obecnie leczonego pacjenta, ale również dla jego otoczenia. Nadużywanie i nieprawidłowe stosowanie antybiotyków zwiększa to niebezpieczeństwo. Sześćdziesięcioletnie doświadczenia, związane ze stosowaniem antybiotykoterapii upewniają nas, że bakterie nie zaprzestaną działań, prowadzących do rozwoju oporności na antybiotyki.
Flora fizjologiczna i jej rola w odporności
W warunkach zdrowia skóra i błony śluzowe człowieka są kolonizowane przez bakterie należące do tak zwanej flory fizjologicznej. Każda nisza ekologiczna naszego ciała posiada charakterystyczną dla siebie florę bakteryjną (tab. 1).
Tabela 1. flora fizjologiczna ludzkiego ciała
Lokalizacja anatomicznaDominujące bakterie
SkóraGronkowce koagulazoujemne
Propionibacterium sp.
Jama nosowo-gardłowaGronkowce koagulazoujemne
(jama nosowa)
Różne gatunki beztlenowców
(jama ustna)
Paciorkowce zieleniejące, Neisseria sp. (jama gardłowa)
Przewód pokarmowyBacteroides sp. i inne beztlenowce Escherichia coli i inne bakterie
z rodziny Enterobacteriaceae Enterococcus sp.
PochwaLactobacillus sp.
Paciorkowce grupy B
Flora fizjologiczna, o czym często się zapomina, odgrywa bardzo ważną rolę w odporności. Polega ona przede wszystkim na blokowaniu dostępu do powierzchni śluzówek bakteriom chorobotwórczym, uniemożliwiając tym samym zaistnienie zakażenia. Odbywa się to poprzez szereg różnych mechanizmów, z których tylko niektóre są dla nas zrozumiałe. Flora fizjologiczna konkuruje z patogenami o dostęp do receptorów na powierzchni komórek błony śluzowej i o substancje odżywcze. Wiele bakterii, należących do flory fizjologicznej, produkuje również substancje bakteriobójcze. Wreszcie, flora fizjologiczna może indukować krzyżowo odpowiedź odpornościową, skierowaną przeciwko bakteriom chorobotwórczym. Bakterie, należące do flory fizjologicznej, mogą również być przyczyną zakażenia, ale w warunkach zdrowia gospodarz jest chroniony przed niekorzystnym działaniem tych bakterii poprzez szereg mechanizmów, do których należą: bariery mechaniczne, nieswoista odpowiedź humoralna i komórkowa oraz odpowiedź swoista, związana z przeciwciałami wydzielniczymi typu IgA.
Wydzielnicze IgA obecne są na powierzchni wszystkich błon śluzowych, ich wydzielanie jest wynikiem kontaktu bakterii z tkanką limfatyczną układu pokarmowego i oddechowego. Chronią one przed przyleganiem bakterii, należących do flory fizjologicznej, do komórek nabłonka i przez to zabezpieczają przed infekcją. Godny uwagi jest fakt, że ten rodzaj odporności jest swoisty i jest wynikiem długotrwałej ekspozycji na antygeny bakteryjne. Obce bakterie, z którymi dany osobnik nie zetknął się wcześniej, nie posiadają swoistego dla siebie wydzielniczego IgA. Trzeba tygodni, a nawet miesięcy, aby dana osoba mogła wyprodukować IgA, skierowane przeciwko nowo nabytym bakteriom.
Flora fizjologiczna musi być więc rozumiana jako ekosystem delikatny, podatny na zniszczenie, funkcjonujący w warunkach dynamicznej równowagi – z jednej strony chroni ona gospodarza przed zakażeniem obcymi, patogennymi bakteriami, z drugiej z kolei gospodarz jest chroniony przed zakażeniami, wywołanymi bakteriami, należącymi do jego własnej flory. Antybiotykoterapia może prowadzić do bardzo poważnych zakłóceń w tym ekosystemie. Nie istnieje antybiotyk, który działałby tylko na bakterie chorobotwórcze. Flora fizjologiczna zawsze doznaje uszczerbku w jakimś zakresie, zależnym od spektrum antybiotyku oraz jego właściwości farmakokinetycznych. Antybiotyki o szerokim spektrum oraz antybiotyki wydzielane przez skórę i błony śluzowe wywołują duże spustoszenia we florze fizjologicznej. Do takich często stosowanych antybiotyków i chemioterapeutyków należą na przykład: tetracykliny, chloramfenikol, kotrimoksazol, cefalosporyny trzeciej generacji, karbapenemy i fluorochinolony. Po zniszczeniu flory fizjologicznej chory kolonizowany jest bakteriami z najbliższego otoczenia. Może się zdarzyć, że bakterie te będą bardziej wirulentne i bardziej oporne na antybiotyki niż patogen pierwotny, który zniszczony został dzięki antybiotykowi. Kolonizacja taka, z uwagi na fakt, że dana osoba nie ma swoistej odporności przeciwko nowo nabytym bakteriom (brak swoistych, wydzielniczych IgA), na ogół prowadzi do zakażenia. Powstaje błędne koło, polegające na tym, że leczenie antybiotykami predysponuje do kolejnych zakażeń, wywołanych na ogół bakteriami bardziej zjadliwymi i bardziej opornymi na stosowane antybiotyki, co z kolei pociąga za sobą konieczność stosowania antybiotyków o coraz szerszym spektrum. Wynika stąd, że utrzymywanie flory fizjologicznej pacjenta w stanie nienaruszonym, poprzez restrykcyjne stosowanie antybiotyków jest jednym z najważniejszych czynników, zabezpieczających przed kolejnymi zakażeniami. Dbanie o florę fizjologiczną pacjenta polega również na podawaniu równolegle z antybiotykiem preparatów, takich jak Lakcid lub Trilac. Zawierają one liofilizowane pałeczki z rodzaju Lactobacillus, które są oporne na najczęściej stosowane antybiotyki i mogą zastąpić funkcję flory fizjologicznej przewodu pokarmowego, która ulega zniszczeniu podczas antybiotykoterapii. Jest to bardzo istotne działanie, zabezpieczające przed kolonizacją bakteriami patogennymi, o którym niestety bardzo często się zapomina.
Restrykcyjna polityka antybiotykowa
Celem restrykcyjnej polityki antybiotykowej jest rozpoznanie chorych, którzy mogą odnieść korzyść z leczenia antybiotykami i zapewnienie im optymalnego leczenia oraz unikanie antybiotykoterapii u tych chorych, którzy jej nie potrzebują. Optymalna terapia antybiotykowa oznacza terapię o wysokiej skuteczności, obciążoną możliwie najmniejszymi działaniami ubocznymi, co oznacza, że wpływa ona w bardzo niewielkim stopniu na florę fizjologiczną oraz wiąże się z niskim ryzykiem rozwoju oporności na antybiotyki; niebagatelne są również niskie koszty tego typu leczenia. Z praktyki wiadomo, że ordynowanie antybiotyku jest łatwe, znacznie trudniej jest podjąć decyzję o niepodawaniu go. Lekarze mają poważny dylemat, gdyż obawiają się „przegapić” zakażenie bakteryjne – i trudno im się dziwić. Bywa też tak, że pacjent nalega na podanie antybiotyku. Faktem jest, że bywają sytuacje, w których antybiotyki są stosowane bardziej dla zapewnienia poczucia bezpieczeństwa lekarza niż dla leczenia udokumentowanego zakażenia. Chyba żadne ze stosowanych współcześnie leków nie budzą tylu kontrowersji, co antybiotyki. Trzeba zdawać sobie sprawę, że przedwczesne lub niepotrzebne podanie antybiotyku może mieć bardzo poważne następstwa. Po pierwsze, daje lekarzowi fałszywe poczucie bezpieczeństwa, co może opóźnić niezbędne procedury diagnostyczne i terapeutyczne. Po drugie, rzadko myśli się o tym (a należałoby to robić zawsze, decydując się na podanie antybiotyku), że antybiotykoterapia wywołuje efekty uboczne, określane często jako „biologiczne” lub „ekologiczne”, dotyczące nie tylko chorego, który jest aktualnie leczony, ale również osób, które ulegną zakażeniu w przyszłości. Po trzecie wreszcie, ponieważ ilość antybiotyków jest ograniczona, bezkrytyczne ich stosowanie może spowodować, że będą one nieskuteczne w sytuacjach, w których ich zastosowanie jest jak najbardziej wskazane. Natura wyposażyła bowiem bakterie w zadziwiająco skuteczną zdolność do tworzenia i przekazywania genów oporności.
Oporność może osiągać różny stopień natężenia – od częściowej do całkowitej. Z medycznego punktu widzenia drobnoustrój oporny to taki, który nie jest zabijany lub którego wzrost nie jest hamowany przez antybiotyk w stężeniu, które osiąga on po podaniu przeciętnie stosowanej dawki. Niektóre gatunki bakterii posiadają niejako „wrodzoną” oporność na niektóre grupy antybiotyków, gdyż albo nie posiadają charakterystycznego dla nich punktu uchwytu albo antybiotyki te nie przenikają do ich wnętrza. Natomiast wśród gatunków, które ze swej natury są wrażliwe na dany antybiotyk, pojawiają się szczepy, u których na drodze różnych mechanizmów powstaje oporność. Równolegle do wciąż pojawiających się nowych antybiotyków, wśród bakterii pojawiają się szczepy, które są na nie oporne. Oporność może powstać na drodze pojedynczej mutacji w obrębie materiału chromosomalnego, która objawia się poprzez zdolność do syntezy zmienionego białka. W obecności antybiotyku mutanty mają przewagę w stosunku do reszty populacji, przeżywają i przewyższają ilością populację wrażliwą. Mogą one rozprzestrzenić się do innych nisz ekologicznych u tego samego osobnika lub też mogą zostać przeniesione na inne osoby. Przeżycie, zależne od przypadkowej mutacji materiału chromosomalnego, nie zadowala jednak bakterii całkowicie. Posiadają one również zdolność nabywania genów oporności, zlokalizowanych na plazmidach (pozachromosomalny, cytoplazmatyczny materiał genetyczny). Na jednym plazmidzie często kodowane są geny oporności na szereg nie spokrewnionych ze sobą grup antybiotyków. Tak więc bakteria ma szansę nabyć oporność na wiele różnych antybiotyków równocześnie. Co ciekawe, plazmidy takie mogą być przekazywane również międzygatunkowo. Geny oporności mogą również znajdować się na transpozonach (są to tzw. „skaczące geny”), które są zdolne do integracji z materiałem genetycznym zarówno chromosomu, jak i plazmidów.
W efekcie nabycia genów oporności bakteria staje się częściowo lub całkowicie oporna na dany antybiotyk w wyniku rozwinięcia się trzech zasadniczych mechanizmów efektorowych:
1.zmiana punktu uchwytu antybiotyku (modyfikacja cząstki docelowej, zmniejszenie powinowactwa do antybiotyku);
2.utrudniony dostęp antybiotyku do miejsca uchwytu (modyfikacja przepuszczalności ściany komórkowej, utrudnione przenikanie antybiotyku do komórki bakteryjnej lub aktywne usuwanie antybiotyku z komórki);
3.inaktywacja antybiotyku poprzez enzymy (np. produkcja beta-laktamaz).
Należy podkreślić, że każdy z mechanizmów oporności może rozwinąć się u każdej bakterii i że wiele różnych mechanizmów oporności może występować u jednej bakterii. Nie da się więc przecenić znaczenia często wzajemnie dopełniających się mechanizmów oporności u bakterii. Powinniśmy być świadomi, że produkując i wprowadzając do lecznictwa nowe antybiotyki o coraz szerszym spektrum, nie wygramy wyścigu z bakteryjnymi genami oporności. Jedyną naszą szansą w tym wyścigu jest restrykcyjne stosowanie antybiotyków oraz stosowanie ich w sposób celowany, co oznacza, że powinniśmy stosować antybiotyki o wąskim spektrum, a tylko wyjątkowo antybiotyki szerokospektralne. Aby taka praktyka była możliwa, niezbędna jest współpraca lekarzy klinicystów z laboratoriami mikrobiologicznymi, umożliwia ona bowiem posiadanie przez lekarzy aktualnej wiedzy na temat bakterii najczęściej wywołujących różnego typu zakażenia w danej populacji i o ich wrażliwości na stosowane antybiotyki. Praktyczne posługiwanie się tego typu wiedzą daje efekty, polegające na pozbyciu się przez lekarzy obaw co do stosowania antybiotyków o wąskim spektrum w terapii empirycznej, a takie działanie (jak przekonuje praktyka w krajach Europy Północnej, takich jak Dania, Holandia i Wielka Brytania) zdecydowanie zmniejsza ilość szczepów bakterii opornych na antybiotyki.
Wybór antybiotyku do terapii empirycznej
Wybór antybiotyku i prowadzenie terapii zależą od:
1.rozpoznania klinicznego;
2.patogenów, wyizolowanych z materiału, pobranego od chorego lub najczęściej wywołujących konkretne zakażenie w danej populacji i ich wrażliwości na antybiotyki;
3.chorób towarzyszących, obecnych u pacjenta (uwzględnienie chorób przebytych, przewlekłych, uszkodzonej funkcji nerek, wieku, alergii itp.);
4.właściwości samego antybiotyku (farmakokinetyka, możliwe działania uboczne, toksyczność).
Ryc. 2. Czynniki wpływające na "trójkąt oddziaływań" między antybiotykiem, mikroorganizmem i makroorganizmem. Według Mims C. A. et al. "Medical Microbiology". Mosby - Year Book Europe Limited 1993 (5).
Wszystkie te czynniki (przedstawione na rycinie 2) decydują o powodzeniu leczenia. Wybór antybiotyku do terapii zależy tylko od decyzji lekarza prowadzącego. Wynik lekowrażliwości in vitro daje lekarzowi wskazówkę, którego antybiotyku nie powinien ordynować choremu, nie zawiera on natomiast żadnej sugestii, co do wskazań do podania jakiegokolwiek konkretnego antybiotyku.
Lokalizacja zakażenia jest istotną wskazówką dla lekarza, wskazującą najbardziej prawdopodobne patogeny, wywołujące dane zakażenie (tab. 2).
Tabela 2. Najczęstsze czynniki bakteryjne w wybranych zakażeniach
Lokalizacja zakażeniaNajczęstszy bakteryjny
czynnik etiologiczny
Zapalenie gardła
i migdałków podniebiennych
Streptococcus pyogenes (paciorkowiec ropotwórczy)
Zapalenie ucha środkowego i zatok Haemophilus influenzae
Streptococcus pneumoniae
Moraxella (Branhamella) catarrhalis
Ostre zapalenie nagłośniHaemophilus influenzae typ B
Płatowe zapalenie płucStreptococcus pneumoniae
Zapalenie opon mózgowychNeisseria meningitidis
Haemophilus influenzae
Streptococcus pneumoniae
Zapalenie dróg moczowychEscherichia coli i inne bakterie z rodziny Enterobacteriaceae
Na podstawie danych, zawartych w tabeli 2 oraz na podstawie wiedzy o wrażliwości na antybiotyki tych mikroorganizmów w konkretnej poradni lub oddziale, jest możliwa skuteczna antybiotykoterapia empiryczna, a więc wybór antybiotyku aktywnego wobec prawdopodobnego czynnika etiologicznego. O wyborze antybiotyku decydują również jego właściwości farmakokinetyczne. Jeśli zakażenie zlokalizowane jest w centralnym układzie nerwowym należy stosować antybiotyki, które przekraczają barierę krew-mózg; zakażenie zlokalizowane w obrębie dróg żółciowych powinno być z kolei leczone antybiotykami, które osiągają wysokie stężenie w żółci. Miejsce, w którym zlokalizowane jest zakażenie ma również wpływ na dawkę antybiotyku, na przykład zakażenia dróg moczowych mogą być leczone względnie niskimi dawkami antybiotyków, z uwagi na duże stężenia osiągane przez większość antybiotyków w moczu; natomiast zapalenie wsierdzia (endocarditis) wymaga dużych dawek z uwagi na trudności w penetracji antybiotyku do tworów brodawkowatych, w których obecne są bakterie. Zanim rozpoczniemy empiryczną antybiotykoterapię, powinniśmy w miarę możliwości pobrać materiał do badania mikrobiologicznego (mikroskopowego i/lub hodowlanego). Należy również rozważyć, czy inna forma leczenia nie jest konieczna dla zlikwidowania zakażenia. Jeżeli źródłem zakażenia jest ropień, niezbędny jest drenaż chirurgiczny – częściowo dlatego, że większość antybiotyków nie przenika do ropy, częściowo zaś dlatego, że mogą one być inaktywowane przez jej składniki. Jeżeli zaś zakażenie jest związane z obecnością ciała obcego, takiego np. jak cewnik wewnątrznaczyniowy lub proteza stawu biodrowego, do eradykacji zakażenia niezbędne jest jego usunięcie. Terapia empiryczna musi być zweryfikowana tak szybko, jak tylko dostępne są wyniki badań mikrobiologicznych (łącznie z badaniami lekowrażliwości). Jeżeli wynik badania wskazuje, że leczenie antybiotykiem jest konieczne, należy je kontynuować, stosując lek o najwyższej skuteczności klinicznej, najwęższym możliwym spektrum, najmniejszej toksyczności i o najniższej cenie.
Najwyższa skuteczność kliniczna nie oznacza jedynie, że bakteria jest wrażliwa na dany antybiotyk, ale również, że dany lek posiada odpowiednie dla danego typu zakażenia właściwości farmakokinetyczne (np. przenika do wnętrza komórek, co jest istotne w przypadku zakażeń, wywołanych patogenami wewnątrzkomórkowymi). Kontynuacja leczenia antybiotykiem o najwęższym możliwym spektrum jest ważna dla zminimalizowania szkód, które antybiotykoterapia czyni w obrębie flory fizjologicznej pacjenta. Z tego powodu np. jeśli mamy do wyboru pochodne penicyliny i trzecią generację cefalosporyn, powinniśmy preferować pierwszą z wymienionych grup antybiotyków. Uwzględnienie toksyczności antybiotyku jest szczególnie istotne w sytuacjach, w których terapia trwa dłużej niż 5-7 dni. Z tych powodów nie powinniśmy stosować np. aminoglikozydów, jeśli leki mniej toksyczne (np. antybiotyki beta-laktamowe) mogą być użyte na podstawie badania lekooporności.
Związek między konsumpcją konkretnego antybiotyku a pojawianiem się szczepów opornych na niego, wskazuje na pilną potrzebę racjonalnego stosowania antybiotyków. Ważnym elementem racjonalnej polityki antybiotykowej jest współpraca mikrobiologów i lekarzy klinicystów oraz badania statystyczne (stale aktualizowane) wrażliwości na antybiotyki w danym terenie (przychodni, oddziale szpitalnym). Powinien zostać opracowany (lokalnie, dla każdej przychodni, szpitala lub oddziału) rodzaj przewodnika, który byłby wskazówką dla lekarzy tam pracujących, jakie antybiotyki stosować w terapii empirycznej w konkretnych rodzajach zakażeń, jakiej dawki antybiotyku użyć i jak długo powinna trwać terapia. Istotne wydaje się też myślenie o „trójkącie oddziaływań”, czyli o czynnikach, wpływających na wzajemne relacje między antybiotykiem, drobnoustrojem i makroorganizmem.
Piśmiennictwo
1.Gladwin M., Trattler B.: Clinical Microbiology Made Ridiculously Simple. Third Printing. MedMaster, Inc., 1996. 2. Kolmos H. J.: Rational use of antibiotics: an important aspect of infection control in hospitals. Annales Universitatis Mariae Curie-Skłodowska 1999, LIII, 16: 100-113. 3. Levinson W., Jawetz E.: Medical Microbiology & Immunology. Examination and Board Review. Fifth Edition. Appleton& Lange, 1998. 4. Mahon C. R., Manuselis G. Jr.: Textbook of Diagnostic Microbiology. W. B. Saunders Company 1995. 5. Mims C. A. et al.: Medical Microbiology. Mosby – Year Book Europe Limited 1993. 6. Sherris Medical Microbiology. An Introduction to Infectious Diseases. Third Edition. K. J. Ryan, Editor. Appleton & Lange 1994. 7. Simon C.et al.: Antibiotic Therapy in Clinical Practice. Schattauer 1993. 8. Virella G.: Mikrobiologia i choroby zakaźne. Wydanie I polskie pod redakcją Piotra B. Heczko. Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2000.
Medycyna Rodzinna 2/2002
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna