Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Medycyna Rodzinna 5/2002, s. 169-171
Marek Modrzyński1, Barbara Wróbel2, Edward Zawisza3
Przypadek zespołu Stevens-Johnsona wywołanego przez podanie doksycykliny
Stevens-Johnson syndrome caused by doxycycline
1 z Poradni Alergologicznej NZOZ Euromedica-spec w Grudziądzu
Kierownik Poradni: dr n. med. Marek Modrzyński
2 z Oddziału Otolaryngologii Specjalistycznego Szpitala im. W. Biegańskiego w Grudziądzu Ordynator Oddziału: dr n. med. Barbara Wróbel 3z Polikliniki Alergologii CSK Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Polikliniki: prof. dr hab. med. Edward Zawisza
Summary
The Stevens-Johnson syndrome is a rare sort of multiform erythema, which can by used by different factors. The authors describe Stevens-Johnson syndrome caused by hypersensivity to doxycycline.
Niepożądane oddziaływania leków są zjawiskiem stosunkowo częstym, ocenianym różnie, w zależności od źródła, na ok. 3-25% (1, 16).
Śmiertelność wskutek podania leków oceniana jest natomiast na 0,1-0,01% (4).
W związku z wprowadzaniem do użytku coraz większej ilości leczniczych substancji chemicznych, stosowanych dodatkowo w różnych kombinacjach, można się liczyć z narastaniem tego zjawiska.
Według definicji Światowej Organizacji Zdrowia przez niepożądane działanie leku rozumie się poważne, nieoczekiwane reakcje na lek podany typową drogą i w standardowej dawce (wg 15). Na wystąpienie takich reakcji mają wpływ nie tylko cechy samego leku ale również cechy chorego (fizjologiczne i genetyczne), uwarunkowania środowiskowe, nawyki (palenie tytoniu, nadużywanie alkoholu, narkomania) i wiele innych czynników.
Wszystkie niepożądane reakcje polekowe podzielić można na toksyczne i nietoksyczne. Wśród tych ostatnich dużą grupę stanowią odczyny alergiczne szacowane na 25% wszystkich reakcji niepożądanych (23).
Polekowe reakcje alergiczne rozwijać się mogą na podłożu wszystkich czterech typów nadwrażliwości wg Gella i Coombsa.
Do leków najczęściej wywołujących reakcje alergiczne zaliczane są antybiotyki, sulfonamidy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki znieczulające miejscowo, dekstrany, jodowe środki kontrastowe, surowice obcogatunkowe i wiele innych. Wśród antybiotyków największy problem stanowią te, które zawierają w swej cząsteczce pierścień β-laktamowy (a więc głównie cefalosporyny i penicyliny), natomiast antybiotyki o innej budowie uczulają stosunkowo rzadziej. Dotyczy to również tetracyklin, których tzw. współczynnik alergizacji po podaniu doustnym lub parenteralnym wynosi wg Jägera zaledwie 0,1% (9). Badania dowodzą, że tetracykliny są również słabymi alergenami kontaktowymi (17). Wyjątkowo rzadko opisywano po ich podaniu reakcje anafilaktyczne, pokrzywkę, wysypki i astmę oskrzelową (5). Stosunkowo częściej obserwowano natomiast reakcje toksyczne polegające na odkładaniu się leku w zębach i kościach, czy uszkodzeniu wątroby.
Reakcje uczuleniowe na podane leki przebiegać mogą w różnych formach klinicznych, które podzielić można na odczyny ogólne i odczyny narządowe (19). Wśród tych ostatnich wymienia się zmiany ze strony układu oddechowego, układu pokarmowego, układu moczowego oraz przede wszystkim ze strony skóry (9). W procesie diagnostycznym niepożądanych reakcji polekowych skóra zajmuje miejsce szczególne, w związku z faktem, że jest ona zajęta częściej niż inne narządy (3). Dodatkowo zmianami objęte być mogą również błony śluzowe (11).
Osutki polekowe charakteryzują się różnorodnością objawów klinicznych, co uzależnione jest głównie od patomechanizmu powstawania, zaś w mniejszym stopniu od rodzaju czynnika wywołującego. Pojawiać się mogą bąble pokrzywkowe, wykwity pęcherzowe, liszajowate, plamica, zmiany barwnikowe, trądzik, zmiany martwicze, zmiany łuszczycopodobne, zaburzenia wzrostu paznokci i włosów (9, 15). Ta różnorodność cech morfologicznych stanowić może poważny problem w diagnostyce różnicowej.
Jedną z częstszych postaci zmian skórnych jest rumień wielopostaciowy. Charakteryzuje się on występowaniem obrzękowych, czerwonosinych ognisk rumieniowych, dobrze odgraniczonych od otoczenia. Do tego typu wykwitów dołączać się mogą zmiany pęcherzowe, dotyczące skóry i błon śluzowych jamy ustnej, a czasami nawet gardła i przełyku (21). W ciężkiej postaci wyróżnia się tutaj dwie jednostki kliniczne, a mianowicie zespół Stevensa-Johnsona oraz obarczoną wysoką śmiertelnością toksyczną nekrolizę naskórka (zesp. Lyell´a).
Pierwsza z wymienionych jednostek opisana została dokładnie przez Stevensa i Johnsona w 1922 roku, choć pierwsze wzmianki o niej są o sto lat wcześniejsze (Alibert i Bazina 1822) (6).
Zespół Stevensa-Johnsona charakteryzuje się obecnością pęcherzy na błonach śluzowych jamy ustnej, które są zazwyczaj krótkotrwałe i szybko przechodzą w nadżerki i owrzodzenia, dominujące w związku z tym w obrazie klinicznym. Zmiany pęcherzowe pojawiać się mogą również w obrębie narządów płciowych, jamy nosowej i spojówek, prowadząc czasami do poważnych powikłań ocznych. Charakterystyczne jest tworzenie się nawarstwionych, krwotocznych strupów na czerwieni wargowej. Wykwity skórne są analogiczne jak w łagodniejszych postaciach rumienia wielopostaciowego i występują na twarzy i kończynach, a w wypadkach cięższych również na tułowiu (11).
Rozległe zmiany wrzodziejące i krwotoczne na wargach i w obrębie błony śluzowej jamy ustnej są bardzo bolesne, utrudniając chorym jedzenie i połykanie. Następstwem tego bywa odwodnienie i osłabienie organizmu zmuszające do hospitalizacji. Początek choroby jest gwałtowny, występuje wysoka gorączka oraz bóle stawowe, bóle głowy, kaszel i bolesność w klatce piersiowej. Okres utrzymywania się objawów wynosi 3-6 tygodni. Choroba najczęściej atakuje dzieci i młodych dorosłych, głównie mężczyzn.
Leczenie polega na dożylnym podawaniu płynów, stosowaniu krótkoczasowej terapii glikokortykosteroidami oraz leczeniu objawowym z zastosowaniem środków miejscowo znieczulających i antyseptycznych oraz przeciwgorączkowych (10, 13, 20).
Jako jedną z głównych przyczyn powstania zespołu Stevensa-Johnsona wymienia się reakcję na podane leki, w tym stosunkowo często na antybiotyki i sulfonamidy o dużym potencjale uczulającym (8, 12, 14, 18, 22). Wyjątkowo rzadko zmiany takie nastąpić mogą po zastosowaniu doksycykliny, tak jak to było u obserwowanego przez nas chorego. W dostępnej nam literaturze światowej znaleźliśmy opisy tylko dwóch takich przypadków (2, 7).
Opis przypadku
Chory, lat 19, zgłosił się do ambulatorium laryngologicznego Specjalistycznego Szpitala im. W. Biegańskiego w Grudziądzu z powodu silnych bólów gardła i trudności w połykaniu. Z wywiadu wynikało, że dolegliwości pojawiły się przed dwoma dniami, w ok. godzinę po zażyciu jednej kapsułki Doxycycliny, zaleconej przez lekarza rodzinnego w związku z infekcją dolnych dróg oddechowych. W momencie badania w obrębie błony śluzowej jamy ustnej i gardła dolnego stwierdzało się liczne zmiany pęcherzowe oraz rozlegle nadżerki i owrzodzenia pokryte częściowo białawym nalotem. W obrębie błony śluzowej warg również owrzodzenia i silnie trzymające się podłoża bolesne strupy. Dodatkowo zauważalny był różowosiny obrzęk języczka, tkanek miękkich gardła dolnego i okolicy spoidła tylnego krtani. Chory odczuwał umiarkowaną duszność oraz zgłaszał duże trudności w połykaniu, spowodowane głównie odczuwanym bólem. Dodatkowo, na skórze występowała wysypka o charakterze rumienia wielopostaciowego obejmująca wszystkie części ciała, najbardziej nasilona na kończynach dolnych. Największe wykwity osiągały 7 cm średnicy. Analizując cały obraz chorobowy u chorego rozpoznano zespół Stevensa-Johnsona jako odczyn na przyjętą Doxycyclinę. Choremu zaproponowano hospitalizację, na którą w tym dniu nie wyraził zgody. W związku z tym podano mu dożylnie 200 mg Hydrocortisonu, zalecono płukanie jamy ustnej płynem Tantum-verde oraz zakazano dalszych prób przyjmowania Doxycycliny. Zalecono zgłoszenie się w celu leczenia szpitalnego w najszybszym możliwym terminie na co pacjent się zgodził. Chorego przyjęto na oddział w dniu następnym (hist. choroby 17 156/00). Podawał tylko niewielką poprawę (zmniejszenie bolesności). W ponownym badaniu stwierdzono całkowite zniknięcie zmian pęcherzowatych na rzecz nadżerek i owrzodzeń obejmujących nadal całą jamę ustną, wargi, gardło dolne, wejście do krtani. Zmiany skórne utrzymywały się w takim samym nasileniu jak w dniu poprzednim. Po konsultacji dermatologicznej, która potwierdziła wstępne rozpoznanie zespołu Stevensa-Johnsona włączono intensywną doustną kortykosteroidoterapię. Podawano Encorton 1 mg/kg m.c. początkowo w dwóch dawkach rano i w południe, z redukcją 5 mg co 3 dni i przejściem do dawki jednorazowej podawanej wyłącznie rano po osiągnięciu dawki całkowitej 40 mg/d. Dodatkowo, chory otrzymywał doustnie leki przeciwgrzybicze i miejscowe przeciwzapalne, wlewy kroplowe z płynu wieloelektrolitowego, leki mukolityczne, osłonowo Augmentin. Pomimo takiego leczenia zmiany cofały się stosunkowo powoli, co spowodowało, że długość hospitalizacji wyniosła około miesiąca. Przez pierwszych kilka dni leczenia występowały skoki temperatury do 38°C oraz bóle stawów. W chwili wypisu z oddziału nadal w obrębie błony śluzowej utrzymywały się dość duże obrączkowate przebarwienia w miejscu wcześniejszych nadżerek i owrzodzeń. Zmiany skórne praktycznie ustąpiły bez śladu z wyjątkiem kilku miejsc, gdzie ich wstępne nasilenie było największe (podudzia). W przebiegu zespołu nie doszło na szczęście do zajęcia przez proces chorobowy spojówek. W trakcie choroby nie zaobserwowano również jakichkolwiek odchyleń od normy w licznych przeprowadzonych badaniach laboratoryjnych.
Ponowne badanie kontrolne przeprowadzone po miesiącu nie wykazało już jakichkolwiek zmian.
Powyższy przypadek postanowiliśmy przedstawić ze względu na brak podobnych opisów działania ubocznego Doxycycliny w znanej nam literaturze polskiej.
Piśmiennictwo
1. Classen D.C. et al.: Computerizied surveillance of adverse drug events in hospitalized patients, JAMA 1991, 226:2847-2851. 2. Curley R.K., Verbov J.L.: Stevens-Johnson syndrome due to tetracyclines – a case report (doxycycline) and review of the literature, Clin. Exp. Dermatol., 1987 Mar;12(2):124-5. 3. Czarnecka-Operacz M., Silny P.: Osutki polekowe, Alergia Astma Immunologia, 2000, 5(3):165-174. 4. De Swarte R.D. Drag allergy. W: Patterson R., Zeiss C.R., Grammer L.C. et al.: Allergic diseases : diagnosis and treatment, Philadelphia, Lippincott 1993, 4:395-552. 5. Fawcett I.W., Pepys J.: Allergy to a tetracycline preparation – a case report, Clin. Allergy, 1976 May, 6:3, 301-4. 6. Fejgin J. (red.): Leksykon zespołów i objawów chorobowych, PZWL 1959, 220. 7. Gallais V. et al.: Stevens-Johnson syndrome caused by doxycycline, Presse Med. 1997 May 31;26(18):855. 8. Guillén Toledo J. et al.: Stevens-Johnson syndrome caused by allergy to sulfonamides and penicillin. Histological sutdy with the electronic microscope, Alergia, 1967 Aug, 15:1, 8-18. 9. Jäger L, Merk H.F.: Alergie lekowe, Czelej, Lublin 1997. 10. Kakourou T. et al.: Corticosteroid treatment of erythema multiforme major (Stevens-Johnson syndrome) in children, Eur. J. Pediatr. 1997 Feb, 156(2):90-3. 11. Langlais P.R., Miller C.S.: Choroby błony śluzowej jamy ustnej, Urban & Partner, Wrocław, 1997. 12. Limauro D.L. et al.: Amoxicillin/clavulanate-associated hepatic failure with progression to Stevens-Johnson syndrome, Ann. Pharmacother., 1999 May; 33(5):560-4. 13. Noskin G.A., Patterson R.: Outpatient management of Stevens-Johnson syndrome: a report of four cases and management strategy, Allergy Asthma Proc. 1997 Jan, 18(1):29-32. 14. Nyirenda R., Gill G.V.: Stevens-Johnson syndrome due to rifampicin, Br. Med. J. 1977 Nov 5;2(6096):1189. 15. Patkowski J.: Alergia na leki, W: Małolepszy J. (red.), Choroby alergiczne i astma, PZWL, 1996, Volumed-Wrocław, 649-673. 16. Pohl L.R.: The immunological and metabolic basis of drug hypersensivities, Ann. Rev. Pharmacol., 28, 367-387, 1988. 17. Rudzki E., Rebandel P.: Alergia kontaktowa na antybiotyki, Alergia Astma Immunologia, 1998, 3(4), 193-198. 18. Sarkar S.K. et al.: Stevens-Johnson syndrome caused by streptomycin, Tubercle, 1982 Jun;63(2):137-8. 19. Tarchalska-Kryńska B.: Reakcje polekowe, W: Zawisza E., Samoliński B (red.): Choroby alergiczne, PZWL 1998, 273. 20. Tripathi A. et al.: Corticosteroid therapy in an additional 13 cases of Stevens-Johnson syndrome: a total series of 67 cases, Allergy Asthma Proc. 2000 Mar; 21(2):101-5. 21. Weerda H., Brand E.T.: Oesophagitis in Stevens-Johnson syndrome, HNO, 1974 Aug, 22:8, 246-8. 22. Williams D.A.: Stevens-Johnson syndrome after erythromycin therapy while deployed at sea, Mil. Med. 2000 Au, 165(8):636-7. 23. Wrzyszcz M., Mazur K.: Epidemiologia chorób alergicznych : alergiczne choroby skóry, alergia na leki, alergia pokarmowa, alergia na jad owadów żądlących, Alergia Astma Immunologia, 1997, 2(3), 129-135.
Medycyna Rodzinna 5/2002
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna