© Borgis - Medycyna Rodzinna 5/2003, s. 134-137
Lidia Gorzelińska, Jacek Łuczak
Zespół wyniszczenia nowotworowego (kacheksja). Brak łaknienia (anoreksja)
The cancer cachexia syndrome and anorexia
z Kliniki Opieki Paliatywnej, Anestezjologii i Intensywnej Terapii Onkologicznej, Katedry Onkologii, Akademii Medycznej im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jacek Łuczak
Summary
Cachexia is a serious oncological problem. It is responsible for decreasing the life expectancy and seriously influences the quality of life. Cancer cachexia is often accompanied by anorexia which make the patients condition further worse. The mechanism of cancer cachexia is unclear. Greates responsibility is assigned to cytokins relased by the host in answer to cancer growth. Megestrol acetate has a positive effect on cachexia acting by decreasing the level of cytokins. Forced feeding should not be used in patients whith advanced cancer.
Kacheksja (wyniszczenie) jest to brak apetytu i spadek masy ciała towarzyszące nieprawidłowościom metabolicznym. Słowo wywodzi się z greckiego kakos (zły) i hexis (kondycja). Costa określił to jako „postępujący fizyczny zanik organizmu” (3).
Anoreksja (jadłowstręt) jest to obniżenie apetytu powodujące zmniejszenie ilości spożywanych pokarmów.
Do charakterystycznych objawów zespołu wyniszczenia nowotworowego należą: brak apetytu, spadek masy ciała, osłabienie, łatwe męczenie się i osłabienie odporności.
Wyniszczenie najczęściej występuje w przebiegu raka trzustki, żołądka, płuc i chłoniaków nieziarniczych. Ocenia się, że u 33-72% chorych na raka występuje utrata masy ciała, jadłowstręt lub zmniejszenie ilości przyjmowanego pokarmu (10). Około 45% osób hospitalizowanych z powodu raka traci więcej niż 10% wagi sprzed zachorowania, a 25% osób nawet więcej niż 20% wagi (8). Zaobserwowano korelację między utratą masy ciała, a okresem przeżycia. Niekorzystne zmiany w wyglądzie ciała prowadzą u części pacjentów do przewlekłej depresji, ograniczeniu ulega życie seksualne i towarzyskie. Ciało odmawia posłuszeństwa, co prowadzi do coraz większego uzależnienia od pomocy innych i uczucia bycia ciężarem dla rodziny. Te czynniki jeszcze bardziej nasilają niechęć do jedzenia. Rodzi się konflikt między rodziną, która postrzega przygotowywanie wymyślnych potraw i zachęcanie do ich jedzenia jako wyraz miłości i troski, a pacjentem, który „nie docenia” ich wysiłków i nie chce jeść. Często ostatnie dni życia chorego tracone są na bezsensowną „wojnę nad talerzem”. Zrozumienie mechanizmów kacheksji pozwala określić, kiedy leczenie ma szansę powodzenia (zahamowanie spadku masy ciała lub jej zwiększenie), a kiedy należy się poddać i pozwolić choremu spokojnie umrzeć (okres terminalny).
Ryc. 1. Wyniszczenie nowotworowe.
PATOMECHANIZM ZESPOŁU WYNISZCZENIA
Powszechnie uważa się, że za wystąpienie zespołu wyniszczenia nowotworowego odpowiedzialny jest brak apetytu. Tymczasem kacheksja nie jest jedynie efektem zmniejszonego apetytu. Może wyprzedzić stwierdzenie nowotworu, lub wystąpić we wczesnej fazie choroby, kiedy apetyt nie jest jeszcze upośledzony. Głodujące zdrowe osoby tracą głównie tkankę tłuszczową (organizm stara się oszczędzać białko), w przypadku zespołu wyniszczenia nowotworowego tracone jest zarówno białko jak i tłuszcze.
Udowodniono, że w chorobie nowotworowej zwiększony dowóz kalorii nie jest w stanie wyrównać masy ciała u pacjenta ciągle tracącego na wadze. Przyczyną tego faktu wydają się być zaburzenia metaboliczne spowodowane przez cytokiny.
Anorexia występuje u 78% pacjentów w ostatnim roku choroby nowotworowej. W normalnych warunkach apetyt jest stymulowany przez produkowany w podwzgórzu neuropeptyd Y (NPY) łączący się z receptorem Y-5. Istnieją także peptydy hamujące apetyt na drodze połączenia się z tym samym receptorem. Należą do nich leptyna, podobny do glukagonu czynnik 1 oraz urokortina. Przypuszcza się, że u osób chorych na nowotwór dochodzi do zaburzenia równowagi między tymi substancjami (5).
Do w dużej mierze usuwalnych przyczyn anoreksji należy zaliczyć: nudności, wymioty, zmiany w jamie ustnej, zaburzenia smaku i połykania, zaparcie stolca, biegunka, ból, depresja, niektóre leki, chemioterapia i radioterapia.
Dodatkową przyczyną zaburzeń odżywiania może być też miejscowe działanie guza powodujące mechaniczne utrudnienie połykania oraz przyswajania pokarmów i oddawania stolca.
Za wystąpienie kacheksji i tak zwanej „prawdziwej” anoreksji w dużej mierze odpowiedzialne są, produkowane przez komórki nowotworowe substancje, stymulujące organizm gospodarza do produkcji cytokin i limfokin, oraz wywołujące nieprawidłową odpowiedź układu hormonalnego na stres metaboliczny wywołany nowotworem. Substancje te powodują zaburzenia metabolizmu węglowodanów, białek i tłuszczów. Należą do nich:
– uwalniany przez makrofagi w obecności stanu zapalnego, infekcji lub uszkodzenia tkanek czynnik martwicy guza (TNF – tumor necrosis factor) zwany kachektyną. Oddziałuje on zarówno miejscowo, jak i ogólnie wywierając cytotoksyczny wpływ na komórki (12). Czynnik ten zmniejsza aktywność lipazy lipoproteinowej, powodując zmniejszenie produkcji tłuszczów oraz aktywację proteolizy w tkance mięśniowej. W badaniach na zwierzętach wykazano, że TNF podawany w sposób ciągły doprowadza do powstania zespołu wyniszczenia (4),
produkowane przez guz czynniki indukujące lipolizę (LMFs – lipid mobilizing factors) – działają bezpośrednio na tkankę tłuszczową powodując zwiększone uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych i glicerolu (2),
czynniki indukujące proteolizę (PMFs protein mobilizing factors) – powodują spadek masy ciała związany głównie ze zmniejszeniem masy mięśni poprzecznie prążkowanych (9).
Pozostałe to interleukina 1 (IL-1), interleukina 6 (IL-6), interferon g i LIF (leukemia – inhibiting factor).
Na powstanie kacheksji wpływ ma także zachwiana gospodarka hormonalna organizmu, wyrażająca się zwiększeniem poziomu glukagonu, epinefryny, adrenaliny i serotoniny we krwi (1).
Wyżej wymienione substancje przyczyniają się do powstania zaburzeń metabolicznych prowadzących do wyniszczenia organizmu.
Metabolizm węglowodanów: większość guzów litych z powodu słabego unaczynienia i związanego z tym niedotlenienia, czerpie energię głównie z beztlenowego spalania glukozy. Ponieważ proces ten jest mało efektywny energetycznie, komórki guza potrzebują bardzo dużo glukozy. W związku z tym w wątrobie występuje wzmożona produkcja glukozy z mleczanów, glicerolu i alaniny. Proces ten przyczynia się do utraty masy ciała. U części pacjentów występuje hipoglikemia związana ze zdolnością niektórych guzów do produkcji substancji podobnych do insuliny (insulinopodobny czynnik wzrostu – IGF II) (7).
Czynnik ten jest odpowiedzialny za wzmożony wychwyt glukozy na obwodzie.
Metabolizm tłuszczów: zwiększona lipoliza powoduje podwyższenie poziomu trójglicerydów i cholesterolu we krwi. Zmniejszona aktywność lipazy lipoproteinowej spowodowana istnieniem produkowanego przez guz czynnika zwanego kachektyną (TNF) prowadzi do spadku lipogenezy.
Metabolizm białek: nieprawidłowy wzmożony metabolizm polega na mobilizacji białka z tkanki mięśniowej i wzmożonej syntezie w wątrobie nowych białek, głównie białek ostrej fazy. W osoczu obserwuje się zmniejszone stężenie aminokwasów.
LECZENIE
Należy zacząć od wyjaśnienia pacjentowi i jego rodzinie, na czym polega zespół wyniszczenia nowotworowego, ze szczególnym podkreśleniem, że zwiększony dowóz pokarmów nie jest w stanie przywrócić dawnej wagi. Zrozumienie tego zapobiegnie w przyszłości karmieniu „na siłę”, co często zdarza się w ostatnich dniach życia pacjentów chorych na nowotwór. Zachęca się bliskich do częstego podawania małych porcji jedzenia na małych talerzach. Należy uwzględnić gust chorego i często zaburzone poczucie smaku (wskazane są potrawy raczej chłodne i dobrze przyprawione). Ponieważ jedzenie jest czynnością społeczną, zachęca się pacjentów do spożywania posiłków przy stole i w towarzystwie innych osób. Często chorzy czują się przygnębieni i zawstydzeni swoim zmienionym wyglądem, co powoduje niechęć do spotykania innych ludzi. Ważne jest, aby dostosowywać rozmiar ubrań i protez dentystycznych (wymiana co 3 miesiące) do zmienionych warunków fizycznych chorego.
Następnie należy usunąć odwracalne przyczyny braku apetytu do których należą:
– suchość i bolesność w obrębie jamy ustnej,
– uboczne efekty leków (opioidy, leki antycholinergiczne, inhibitory serotoniny, antybiotyki) oraz leczenia onkologicznego,
– zła kontrola bólu i innych objawów np. duszności,
– nudności, wymioty,
– ból podczas połykania,
– szybko występujące uczucie sytości (zespół uciśniętego żołądka),
– zaparcie stolca,
– zmieniony smak,
– strach przed umieraniem,
– depresja,
– bezsenność,
– uczucie osamotnienia,
– problemy rodzinne.
Jeśli istnieje mechaniczna przeszkoda, utrudniająca połykanie, a chory jest w dobrym stanie ogólnym wskazane jest rozważenie gastrostomii.
W przypadku pacjentów będących u kresu życia nie poleca się karmienia przez sondę. Sposób postępowania należy każdorazowo uzgodnić z chorym i jego rodziną.
Leczenie farmakologiczne wdraża się odpowiednio wcześnie, zanim utrata masy ciała będzie zbyt duża.
Stosuje się następujące leki:
Leki pierwszego rzutu w leczeniu wyniszczenia, najlepiej udokumentowane w piśmiennictwie to progestageny. W Polsce jedynym lekiem z grupy gestagenów, który uzyskał rejestrację do leczenia anoreksji i kacheksji w przebiegu nowotworów i AIDS jest octan megestrolu (Megace) w postaci zawiesiny po 240 ml. Lek ten działa popudzając łaknienie poprzez wpływ na neuropeptyd Y, oraz przez co najmniej częściowe zahamowanie wytwarzania i uwalniania cytokin prozapalnych, ma także działanie glikokortykoidowe. Megace u większości pacjentów wykazuje korzystny wpływ na apetyt, przyrost masy ciała, oraz subiektywne uczucie dobrostanu.
Zalecane dawki wahają się wg różnych autorów od 160- 800 mg na dobę. Z naszej praktyki wynika, że optymalna dawka dla większości chorych z zaawansowanym wyniszczeniem wynosi 800 mg na dobę. Po uzyskaniu efektu dawkę można zredukować do dawki podtrzymującej. Zaleca się włączenie leku odpowiednio wcześnie, najpóźniej w momencie stwierdzenia ubytku masy ciała o 10% w stosunku do wartości sprzed choroby. Opóźnienie włączenia leku zmniejsza szansę uzyskania korzystnego wyniku. Objawy uboczne występują stosunkowo rzadko. Należą do nich: zakrzepica, obrzęki, krwawienie z dróg rodnych, nadciśnienie, z. Cushinga i hiperglikemia. U części chorych na cukrzycę zaobserwowaliśmy wzrost poziomu glikemii wymagający zwiększenia dawek leków p/cukrzycowych. Pierwsze efekty działania octanu megestrolu ujawniają się średnio po ok. 1-2 tygodniach, a pełen efekt jest widoczny między 6 a 8 tygodniem leczenia. W związku z powyższym nie podajemy tego leku pacjentom, których oczekiwany czas przeżycia wynosi kilka do kilkunastu dni. Odstawianie leku po dłuższym stosowaniu powinno być stopniowe, ze względu na hamujący wpływ na produkcję kortyzol.
Zauważono, że łączne stosowanie Megace z należącym do niesterydowych leków p/zapalnych Ibuprofenem w dawce 600 mg/ dobę ma korzystniejszy wpływ na przyrost masy ciała i apetyt.
U osób, których czas przeżycia nie przekroczy miesiąca, częściej stosujemy deksametazon w dawce 2-4 mg/d uzyskując poprawę samopoczucia i apetytu, lepszą kontrolę bólu i wymiotów, ale bez przyrostu masy ciała. Pozytywne działanie na apetyt pojawia się już po kilku dniach i utrzymuje się przez około 3 tygodnie. W tak krótkim czasie zwykle nie pojawiają się efekty uboczne leczenia sterydami. Jeżeli po tygodniu stosowania brak efektu, lek należy odstawić.
U pacjentów z zespołem szybkiego nasycenia, u których występują objawy opóźnionego opróżniania żołądka i upośledzenie motoryki przewodu pokarmowego, co prowadzi do występowania przedwczesnego uczucia sytości i niekorzystnie wpływa na ilość przyjmowanych pokarmów korzystny wpływ może mieć Metoclopramid w dawce 30 mg/dobę.
Obiecujące wyniki uzyskano w Wielkiej Brytani stosując EPA (kwas eikozapentaenowy), wielonienasycony kwas tłuszczowy występujący w oleju rybim. Lek działa poprzez hamowanie Il-1, Il-2 i kachektyny. W badaniu obejmującym pacjentów z rakiem trzustki, po 3 miesiącach podawania EPA stwierdzono spadek poziomu białek ostrej fazy i przyrost masy ciała.
Trwają badania nad wpływem melatoniny, antagonistów receptorów b2, tolbutamidu oraz leków o działaniu przeciwutleniającym na zespół wyniszczenia nowotworowego. Dotychczasowe wyniki są obiecujące.
ŻYWIENIE PACJENTÓW Z ZAAWANSOWANĄ CHOROBĄ NOWOTWOROWĄ
Pojawia się pytanie co robić jeśli mimo zastosowanego leczenia, pacjent nadal nie je i traci na wadze. Czy dożywianie to „karmienie”guza? Tak jest u myszy – dieta bogatobiałkowa może powiększyć guz, a ubogobiałkowa go zmniejszyć. Doświadczeń na myszach nie można jednak bezkrytycznie przenosić na ludzi.
Polecamy pacjentom, którzy martwią się utratą wagi, a nie mogą dużo zjeść, aby wzbogacali dietę poprzez stosowanie doustnych odżywek stanowiących dodatkowy dowóz energii i białka. Istotne jest, aby odżywki były tylko uzupełnieniem jedzenia, które pacjent lubi. Należy pamiętać, że celem leczenia jest poprawa jakości życia, a nie ma dowodów, że zwiększony dowóz pokarmów wydłuża przeżycie. Zmniejszenie zapotrzebowania na płyny i jedzenie jest fizjologicznym mechanizmem przygotowującym organizm do śmierci. Głód i pragnienie rzadko są odczuwane w ostatnich dniach życia, a karmienie na siłę męczy chorego.
Żywienie pozajelitowe u pacjentów w zaawansowanym okresie choroby nowotworowej ma niewielkie zastosowanie. Randomizowane badania przeprowadzone na 4000 chorych wykazały brak wpływu na przyrost masy ciała i wydłużenie okresu przeżycia. Odnotowano częstsze występowanie infekcji, niż u osób żywionych drogą fizjologiczną. Zastosowanie żywienia pozajelitowego należy rozważyć w przypadku pacjentów:
– bez aktywnej choroby nowotworowej, ale z wyniszczeniem w wyniku leczenia p/nowotworowego, oraz
– z wyniszczeniem w przebiegu aktywnej choroby nowotworowej reagującej na stosowane leczenie (operacja, rtg-th, chth).
Nie zaleca się żywienia pozajelitowego u chorych umierających z powodu zaawansowanego nowotworu z przerzutami do ważnych dla życia narządów. Decydując się na ten sposób leczenia, lekarz każdorazowo musi rozstrzygnąć, czy przedłuża życie, czy umieranie.
W ostatnich dniach życia pacjenta wystarczające do złagodzenia pragnienia jest systematyczne zwilżanie jamy ustnej. Płyny infuzyjne podłącza się jedynie wtedy, gdy pacjent skarży się na pragnienie, a nie może połykać i samo zwilżanie jamy ustnej nie przynosi mu ulgi.
Walka z wyniszczeniem nowotworowym jest trudna i nierówna. Nasze szanse na powodzenie zwiększa wczesne zdiagnozowanie problemu i odpowiednio wczesne włączenie leczenia przyczynowego, które przerwie błędne koło metabolizmu.
Piśmiennictwo
1. Bartlett D.L. et al.: Reversal of tumor associated hyperglucagonemia as treatment for cancer cachexia. Surgery 1995, 118: 87-91. 2. Costa G., Holand J.F.: Effect of Krebs-2 carcinoma on the lipide metabolism of male Swiss mice. Cancer Res 1962, 22:1081-3. 3. Costa G. Cachexia: The metabolic component of neoplastic diseases. Cancer Research. 1977, 37:2327-2336. 4. Darling G. et al.: Cachectic effects of recombinant human necrosis factor in rats. Cancer Res 1990, 50:4008-13. 5. Gerald C. et al.: A receptor sub-type involved a neuropeptide Y induced food intake. Nature 1996, 382:168-71. 6. Coretz R.L.: Parental nutrition: is it oncologically logical? J. Clin. Oncol. 1984, 2:534-8. 7. Schein P.S. et al.: Cachexia of malignancy. Potential role of insulin in nutritional management. Cancer 1997, 43:2070-6. 8. Shils M.E.: Principles of nutritional therapy. Cancer. 1979, 43:2093-2101. 9. Smith K.L., Tisdale M.J.: Mechanism of muscle degradation in cancer cachexia.Br. J. Cancer 1990, 50:4008-13. 10. Tchekmedyian N.S., et al.: Clinical aspects of nutrition in advanced cancer. Oncology. 1992, 49 (suppl 2):3-7. 11. Twycross R.G., Lack S.A.: Leczenie terminalnej choroby nowotworowej. Warszawa: PZWL, 1991. 12. Tommey D. et al.: Mechanisms mediating cancer cachexia. Cancer 1995, 76:2419-26.
Medycyna Rodzinna 5/2003
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna