Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Medycyna Rodzinna » 6/2003 » Rola statyn, ze szczególnym uwzględnieniem simwastatyny, w farmakoterapii chorób układu krążenia
- reklama -
Babuszka.pl
rosyjski online
z lektorem
Profesjonalny, stricte ręczny serwis narciarski Warszawa


- reklama -
Pobierz odtwarzacz Adobe Flash Player
© Borgis - Medycyna Rodzinna 6/2003, s. 204-207
Krystyna Knypl

Rola statyn, ze szczególnym uwzględnieniem simwastatyny, w farmakoterapii chorób układu krążenia

The role of statins, particularly simvastatin, in modern pharmacotherapy of cardiovascular diseases
Specjalista European Society of Hypertension
Summary
The role of statins, particularly simvastatin, in modern pharmacotherapy of cardiovascular diseases was presented. Since the results of a historical Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) were announced in 1994, statins have had a firm position both in primary and secondary prevention of coronary heart disease, myocardial infarction and stroke. High preventive effectiveness of simvastatin in 40 mg/day dose among high cardiovascular risk patients´ was revealed in Heart Protection Study in 2002.
WSTĘP
Współczesne poglądy dotyczące leczenia hiperlipidemii, choć obecnie uznawane za ugruntowane, liczą niespełna 10 lat. Historyczne znaczenie dla ich powstania odegrały wyniki Scandinavian Simvastatin Survival Study. Ta jedna z ważniejszych prób klinicznych po raz pierwszy w historii udokumentowała, zgodnie z wymogami „evidence based medicine”, korzyści kliniczne wynikające z leczenia hiperlipidemii. Korzyści te wyrażają się zmniejszeniem liczby zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz innych przyczyn, zmniejszeniem częstości występowania zawałów serca, mniejszą liczbą przeprowadzanych zabiegów rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, rzadziej występującymi udarami mózgu i mniejszym zagrożeniem miażdżycą tętnic obwodowych. Pierwsze doniesienie naukowe nt. wyników leczenia simwastatyną, zatytułowane „Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study” było opublikowane w The Lancet 1994, Nov 19;344 (8934):1383-9. Autorzy doniesienia pisali: „Farmakoterapia hipercholesterolemii pozostawała (dotychczas) kontrowersyjna, głównie z powodu niemożności udokumentowania zgodnie z wymogami badań klinicznych wpływu na przedłużenie życia leczonych osób”. Dostarczenie naukowych dowodów skuteczności leczenia hipercholesterolemii za pomocą simwastatyny było przełomowym wydarzeniem w medycynie. We wnioskach autorzy doniesienia stwierdzili: „Badanie to wykazało, że leczenie simwastatyną jest bezpieczne oraz przedłuża życie u pacjentów z chorobą wieńcową”. Jak dalece wyniki próby 4S były poruszające i nowatorskie, może świadczyć między innymi fakt, że w następnym numerze The Lancet 1994, Dec 24-31;344 opublikowano aż siedem głosów dyskusji na temat opublikowanych wyników leczenia simwastatyną. Również następne numery pisma zawierały częste komentarze na temat wyników badania Scandinavian Sim-vastatin Survival Study.
CHARAKTERYSTYKA STATYN
Statyny, czyli inhibitory reduktazy HMG-CoA, należą do grupy leków najskuteczniej obniżających stężenie lipidów. Obecnie dostępne są następujące statyny: simwastatyna, lowastatyna, prawastatyna, fluwastatyna oraz atorwastatyna (1). Simwastatyna jest dostępna w tabletkach 5, 10, 20, 40, 80 mg. Lowastatyna jest dostępna w tabletkach 10, 20, 40 mg. Prawastatyna jest dostępna w tabletkach 10, 20, 40 mg. Fluwastatyna jest dostępna w kapsułkach 20, 40 mg oraz w kapsułkach 80 mg o przedłużonym działaniu. Atorwastatyna jest dostępna w tabletkach 10, 20, 40, 80 mg (1).
Mechanizm działania leków z tej grupy polega na hamowaniu reduktazy HMG-CoA, która reguluje szybkość syntezy cholesterolu w komórkach. Zmniejszenie syntezy cholesterolu powoduje obniżenie jego zawartości w wątrobie, a w następstwie tego procesu dochodzi do zwiększenia ekspresji receptora dla LDL, co z kolei powoduje obniżenie stężenia frakcji LDL cholesterolu w surowicy. Leczenie statynami, poza obniżeniem cholesterolu LDL, powoduje także obniżenie frakcji HDL oraz trójglicerydów.
W następstwie leczenia statynami dochodzi do obniżenia LDL cholesterolu o 18-55%, podwyższenia HDL cholesterolu o 5-15% oraz zmniejszenia stężenia trójglicerydów o 7-30% (1). Badania Pedersena i wsp. (2) wykazały, że im większe jest obniżenie LDL cholesterolu w następstwie leczenia simwastatyną, tym mniejsze jest zagrożenie powikłaniami choroby wieńcowej (2).
Statyny należy podawać podczas wieczornego posiłku lub przed snem.
Bezwzględnym przeciwwskazaniem do leczenia statynami jest czynna lub przewlekła choroba wątroby, względnymi zaś przeciwwskazaniami: jednoczesne stosowanie cyklosporyny, antybiotyków makrolidowych, leków przeciwgrzybiczych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania fibratów, kwasu nikotynowego i statyn (1). Wśród objawów ubocznych podczas leczenia statynami jednym z najgroźniejszych jest możliwość wystąpienia miopatii. Podejrzenie takiego powikłania mogą nasuwać bóle mięśni pojawiające się podczas leczenia statynami. W razie wystąpienia bólów mięśni oraz ich osłabienia niezbędne jest oznaczenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) w surowicy. W wypadku miopatii aktywność kinazy kreatynowej jest podwyższona, zwykle ponad 10-krotnie ponad normę. Uzasadnione podejrzenie miopatii wymaga natychmiastowego odstawienia statyny.
CHARAKTERYSTYKA SIMWASTATYNY
Simwastatyna, związek wyizolowany z grzybów Aspergillus terreus, w tabletce jest w postaci nieczynnej, dopiero po wchłonięciu z przewodu pokarmowego przekształca się w wątrobie w postać terapeutycznie czynną. Podczas pierwszego przejścia przez wątrobę blisko 80% leku zostaje w niej zatrzymane i przetworzone w postać czynną. Simwastatyna jest w 60% wydalana przez przewód pokarmowy, a w 13% z moczem (3).
Rezultaty stosowania simwastatyny mogą być odnotowane po około 2 tygodniach stosowania leku, a maksymalna reakcja następuje po 4-6 tygodniach leczenia. Stopień obniżenia cholesterolu zależy od dawki leku. Dane na ten temat przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1. Zakres obniżenia wskaźników lipidogramu u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią w zależności od dawki simwastatyny (wg 3, zmodyfikowane).
LeczenieLiczba chorychCholesterol całkowityLDL cholesterolHDL cholesterolTrójglicerydy
simwastatyna 5 mg109-19%-26%+10%-12%
simwastatyna 10 mg110-23%-30%+12%-15%
simwastatyna 40 mg433-31%-41%+9%-18%
simwastatyna 80 mg664-36%-47%+8%-24%
simwastatyna 20 mg (4S)2221-28%-38%+8%-19%
placebo (4S)2223-1%-1%brak danych-2%
Uzyskane obniżenie cholesterolu utrzymuje się podczas przewlekłego leczenia na zbliżonym poziomie. Potwierdzają to obserwacje z badania 4S, które prowadzone było przez średnio 5,4 lat (2).
Przedstawiony w tabeli 1 zakres obniżenia wskaźników lipidogramu dotyczył pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią. Wyniki leczenia hiperlipidemii mieszanej w zależności od dawki simwastatyny przedstawiono w tabeli 2 (wg 3).
Tabela 2. Zakres obniżenia wskaźników lipidogramu u pacjentów z mieszaną hiperlipidemią w zależności od dawki simwastatyny (wg 3, zmodyfikowane).
LeczenieLiczba chorychCholesterol całkowityLDL cholesterolHDL cholesterolTrójglicerydy
placebo125+1%+2%+3%-4%
simwastatyna 40 mg123-25%-29%+13%-28%
simwastatyna 80 mg124-31%-36%+16%-33%
Przeprowadzono ponadto kontrolowane badania kliniczne, oceniające skuteczność leczenia simwastatyną homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii (3). Badania prowadzone były u 12 osób w wieku od 15 do 39 lat, a stosowane dawki simwastatyny wynosiły 40 lub 80 mg leku. U 11 pacjentów uzyskano obniżenie frakcji LDL cholesterolu. U pacjentów otrzymujących 40 mg simwastatyny na dobę uzyskano obniżenie frakcji LDL cholesterolu średnio o 14% (od 8 do 23%), a u pacjentów otrzymujących 80 mg simwastatyny na dobę uzyskano obniżenie średnio o 30% (od 14 do 46%). Jak wynika z przedstawionych danych, w tym typie zaburzeń lipidowych konieczne było stosowanie większych dawek simwastatyny, aby uzyskany efekt był zbliżony do wyników jakie osiągano w pierwotnej hipercholesterolemii lub mieszanej hiperlipidemii.
Ważnym efektem leczenia simwastatyną w badaniu 4S było nie tylko obniżenie wskaźników lipidogramu, ale przede wszystkim obniżenie śmiertelności. Odnotowano obniżenie śmiertelności ogólnej o 30% (p = 0,0003, 182 zgony w grupie otrzymującej simwastatynę v. 256 zgonów w grupie placebo). Śmiertelność z powodu choroby wieńcowej uległa obniżeniu o 42% w grupie otrzymującej simwastatynę i miała wysoką znamienność statystyczną (p = 0,00001, 11 zgonów w grupie otrzymującej simwastatynę v. 189 zgonów w grupie placebo). Ryzyko zawałów serca w grupie otrzymującej simwastatynę uległa obniżeniu o 37% w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Także o 37% uległo zmniejszeniu ryzyko wykonywania angioplastyki w następstwie świeżego zawału serca (p <0,00001, 252 pacjentów w grupie otrzymującej simwastatynę v. 383 pacjentów w grupie placebo). Poza redukcją powikłań kardiologicznych odnotowano także obniżenie zagrożenia udarem mózgu. W grupie otrzymującej simwastatynę stwierdzono obniżenie ryzyka wystąpienia udaru mózgu o 28% (p = 0,033, 75 pacjentów w grupie otrzymującej simwastatynę v.102 pacjentów w grupie placebo).
Simwastatyna jest lekiem o dobrej tolerancji. Przed rozpoczęciem leczenia simwastatyną lub innymi statynami wskazane jest wykonanie (poza lipidogramem) oznaczenia aktywności transaminaz oraz kreatyniny. Zaleca się okresową kontrolę tych wskaźników podczas przewlekłego leczenia. Trwale podwyższona aktywność transaminaz stwierdzona przed rozpoczęciem leczenia jest przeciwwskazaniem do stosowania statyn. Jeżeli w trakcie leczenia uprzednio prawidłowa aktywność transaminaz ulegnie trzykrotnemu podwyższeniu, będzie to wskazaniem do odstawienia leku. Do najczęściej spotykanych objawów niepożądanych w przebiegu leczenia simwastatyną należą: bóle brzucha, biegunka, wzdęcia, nudności oraz mialgia. Szczegółowe dane na temat częstości występowania objawów niepożądanych u pacjentów uczestniczących w badaniu 4S przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3. Częstość występowania objawów niepożądanych u pacjentów uczestniczących w Scandinavian Simvastatin Survival Study (wg 3, zmodyfikowane).
Objaw niepożądanySimwastatyna (n = 2221)Placebo (n = 2223)
bóle brzucha0,9%0,9%
biegunka0,5%0,3%
dyspepsja0,6%0,5%
wzdęcia0,9%0,7%
nudności0,4%0,6%
mialgia1,2%1,3%
egzema0,8%0,8%
świąd skóry0,5%0,4%
wysypka0,6%0,6%
Ze względu na metabolizm statyn istotnym elementem bezpieczeństwa kuracji jest jednoczesne stosowanie innych leków. Nie wolno stosować jednocześnie simwastatyny oraz mibefradilu (bloker wapniowy, kanałów T). Ponieważ simwastatyna jest metabolizowana przez układ enzymatyczny cytochromu P 450 (izoforma 3A4), nie należy stosować jednocześnie innych leków o tej samej drodze metabolizmu. Do leków tych należą: cyklosporyny, pochodne kwasu fibrynowego, niacyna, erytromycyna, klarytromycyna, ketkonazol, itrakonazol, nefazodon. Łączenie tych leków z simwastatyną grozi wystąpieniem poważnych powikłań, takich jak miopatia z rabdomiolizą oraz niewydolność nerek. Jednoczesne stosowanie simwastatyny z warfaryną zwiększa zagrożenie wystąpienia krwotoków. Jeżeli istnieje konieczność łączenia statyny oraz warfaryny, niezbędne jest odpowiednio częste kontrolowanie wskaźnika protrombinowego. Należy też pamiętać, że jednoczesne podawanie simwastatyny oraz digoksyny może powodować zwiększenie stężenia digoksyny w surowicy. Z tego względu konieczne jest obniżenie dawki digoksyny. Nie odnotowano istotnych klinicznie interakcji simwastatyny z lekami blokującymi receptory adrenergiczne beta, blokerami kanałów wapniowych, inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę, lekami odwadniającymi oraz niesterydowymi przeciwzapalnymi.
OD SCANDINAVIAN SIMVASTATIN SURVIVAL STUDY DO HEART PROTECTION STUDY
Po 8 latach od ogłoszenia wyników próby Scandinavian Simvastatin Study simwastatyna pojawiła się ponownie w głównej i wywołującej dyskusję naukową roli na łamach pisma The Lancet, w związku z ogłoszeniem wyników próby Heart Protection Study (4). W badaniu tym, przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii, uczestniczyło 20 535 osób w wieku od 40 do 80 lat. Byli to pacjenci z wysokim ogólnym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, przy czym poziom cholesterolu całkowitego lub frakcji LDL był u nich prawidłowy lub umiarkowanie podwyższony. Pacjenci otrzymywali przez 8-10 tygodni witaminy przeciwutleniające i jednocześnie placebo przez pierwsze 4 tygodnie, a przez następne 4-6 tygodni simwastatynę w dawce 40 mg na dobę. Grupa pacjentów otrzymujących placebo wynosiła 10 267 osób, a otrzymująca simwastatynę 10 269 osób. Podczas 5 lat obserwacji w grupie otrzymującej simwastatynę zmarło znamiennie mniej osób w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (12,9% v. 14,7%). Różnica ta była spowodowana głównie mniejszą częstością zgonów z powodów naczyniowych (7,6% v. 9,1%). W grupie otrzymującej simwastatynę, w porównaniu z grupą otrzymujacą placebo, stwierdzono znamiennie mniejsze ryzyko wystąpienia poważnych incydentów naczyniowych (19,8% v. 25,2%), zawału serca, udaru mózgu oraz rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (5,0% v. 7,1%) lub innych tętnic (4,4% v.5,2%). Badanie Heart Protection Study wykazało, że leczenie 1000 pacjentów przez 5 lat powoduje uniknięcie 70-100 incydentów naczyniowych.
Wyniki badania Heart Protection Study wykazały, że istnieje ciągła zależność pomiędzy ryzykiem choroby wieńcowej a stężeniem LDL cholesterolu, bez określenia progowej wartości stężenia, poniżej której ryzyko maleje.
PODSUMOWANIE
Podsumowując należy stwierdzić, że wprowadzenie statyn w farmakoterapii hiperlipidemii było przełomowym wydarzeniem. Terapia statynami powoduje znamienne obniżenie zagrożenia zawałem serca, udarem mózgu oraz konieczności wykonywania zabiegów rewaskularyzacji naczyń wieńcowych lub obwodowych. Uzyskiwanie wymienionych korzyści u chorych z podwyższonym stężeniem cholesterolu lub wysokim ogólnym ryzykiem powikłań naczyniowych zostało udokumentowane w dwóch historycznych badaniach klinicznych: Scadinavian Simvastatin Survival Study oraz Heart Protection Study.
Piśmiennictwo
1. Wykrywanie, ocena i leczenie hipercholesterolemii u dorosłych – cz.III. III Raport Zespołu Ekspertów National Cholesterol Education Program (USA). www.mp.pl/wytyczne. 2. Perersen T.R. et al.: Lipoprotein changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Circulation 1998; 97:1453. 3. Simvastatin. www.rxlist.com/cgi/generic/simva.htm. 4. Heart Protection Study Collaborative Group: Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7.
Medycyna Rodzinna 6/2003
Strona internetowa czasopisma Medycyna Rodzinna

Zamów prenumeratę

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2014 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku
polityka cookies