Przydatność roztworów hydroksyetyloskrobi w leczeniu chorych poddawanych operacjom serca z użyciem krążenia pozaustrojowego

Ryzyko przeniesienia chorób wirusowych (wszczepienne zapalenie wątroby, AIDS) oraz reakcje immunologiczne w wyniku przetaczania krwi i jej preparatów zmusiły świat lekarski do zmian strategii leczenia chorych wymagających uzupełniania objętości płynów wewnątrznaczyniowych i zastąpienia krwi roztworami krystaloidów i syntetycznych koloidów. Stało się to możliwe dzięki badaniom, które udowodniły, że umiarkowane obniżenie hematokrytu nie jest szkodliwe, gwarantuje dostateczny transport tlenu i prawidłowe utlenowanie tkanek. Leczenie preparatami krwi pozostaje działaniem z wyboru w szczególnych przypadkach niedokrwistości czy zaburzeń krzepnięcia.

Bez odpowiedzi pozostaje w dalszym ciągu pytanie: jak prowadzić terapie płynami? Dylemat dotyczy nie tylko kwestii: koloidy czy krystaloidy? Problemem jest także wybór koloidu. Roztwory te istotnie różnią się miedzy sobą pod względem cech farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Przetoczony płyn powinien długo pozostawać w układzie naczyniowym, będąc równocześnie w równowadze z pozostałymi przestrzeniami płynowymi ustroju, których skład i objętość kontrolują złożone mechanizmy neurohumoralne (hormon antydiuretyczny, układ renina-angionensyna-aldosteron, układ wegetatywny). Uwalnianie hormonu antydiuretycznego spowodowane jest spadkiem osmolalności osocza, natomiast aktywację reniny najsilniej stymuluje obniżenie objętości płynów krążących. Wymienione mechanizmy kompensacyjne powodują zatrzymanie wody i sodu w ustroju oraz obkurczenie naczyń. Wzmożona aktywność reniny, hormonu antydiuretycznego i układu współczulnego mają miejsce w warunkach stresu, czyli urazu lub operacji. Wyrównanie objętości płynów krążących powoduje zahamowanie aktywności hormonów stojących na straży homeostazy płynowej. Podejmowano liczne próby ograniczenie negatywnego działania wymienionych mechanizmów kompensacyjnych poprzez przetaczanie płynów. Podawanie samych krystaloidów okazało się nieefektywne, ponieważ tylko 25% podanej objętości zatrzymuje się w kładzie krążenia. Wzrost objętości osocza o jeden litr uzyskujemy po przetoczeniu 10 l 5% glukozy lub 4,7 l roztworu Ringera. Leczenie krystaloidami jest szczególnie ryzykowne u starych ludzi. U 70% pacjentów w podeszłym wieku, z niedoborami płynowymi wyrównywanymi przetaczaniem tylko krystaloidów, rozwija się obrzęk płuc. Uzupełnienie wlewów o roztwory koloidów zmniejsza częstość występowania tego dramatycznego powikłania do 20% [1].

Zasada Starlinga dotycząca wymiany płynów przez błony biologiczne podkreśla znaczenie ciśnienia koloidoosmotycznego, jako istotnego czynnika wpływającego na przechodzenie płynów pomiędzy przestrzenią wewnątrznaczyniową i międzykomórkową. Manipulacja ciśnienia koloidoosmotycznym jest jedną ze skutecznych metod utrzymania prawidłowej objętości płynów krążących. Przetoczenie 250 ml 25% albumin zwiększa tę objętość o 1 litr [1].

Leczenie płynami chorych poddawanych operacjom serca jest szczególnie trudne. 42% chorych już przed operacją wykazuje deficyt płynów wynikający z patofizjologii choroby podstawowej, stosowanej przed operacją farmakoterapii oraz ewentualnych schorzeń dodatkowych. Hipowolemia w tej grupie chorych dodatkowo upośledza rzut minutowy serca i nasila zaburzenia perfuzji tkanek. Uzupełnienie łożyska naczyniowego zwiększa obciążenie wstępne, rzut serca i chroni narządy przed niedokrwieniem. Znalezienie stanu równowagi pomiędzy wypełnieniem łożyska naczyniowego w stopniu zapewniającym prawidłową perfuzję tkanek, a możliwościami uszkodzonego procesem chorobowym serca może być niezwykle trudne.

Środki znieczulenia, silnie działające leki naczyniowe, hipotermia a potem dość szybkie ogrzewanie a także krwawienie śródoperacyjne nasilają dodatkowo niedobory płynowe. Krążenie pozaustrojowe, które jest integralną częścią operacji serca, porównuje się do pierwszej fazy wstrząsu. Wywołuje ono uogólnioną reakcję zapalną, która jest wynikiem kontaktu krwi z niefizjologicznymi powierzchniami drenów i oksygenatora. W ten sposób dochodzi do aktywacji dopełniacza, układu krzepnięcia i fibrynolizy, syntezy cytokin, aktywacji neutrofili z uwalnianiem enzymów proteolitycznych i produkcji aktywnych postaci, co wywołuje wzrost przepuszczalności śródbłonka i ucieczkę płynów z przestrzeni wewnątrznaczyniowej [2]. Krew po krążeniu pozaustrojowym staje się „the stew of powerful enzymes and chemicals” [3]. Sytuację komplikuje dodatkowo fakt przechodzenia cząsteczek koloidu przez uszkodzony śródbłonek.

Nie ma jednoznacznych wytycznych co do sposobu leczenia płynami chorych po operacjach serca. Nie łatwe jest także monitorowanie efektów tej terapii. Ciśnienia uzyskiwane przy pomocy cewnika Swan-Ganza nie korelują z objętością płynu wewnątrznaczyniowego. Echokardiografia przezprzełykowa jest bardziej wiarygodną, ale niestety nie zawsze dostępną metodą monitorowania wypełnienia łożyska naczyniowego.

Złotym standardem wśród płynów koloidowych są bardzo drogie albuminy. Wyliczono, że gdyby w Stanach zjednoczonych używano wyłącznie HES (roztwór hydroksyetylowej skrobi), rezygnując z albumin, można by zaoszczędzić w ciągu roku 50 milionów dolarów [4].

Koloidy syntetyczne są tanie i łatwo dostępne. Roztwory żelatyny mają stosunkowo małą wielkość cząsteczki (35000 D), krótki czas utrzymywania się we krwi (2-3 godz.), są więc najmniej efektywnymi koloidami syntetycznymi. Wpływają one negatywnie na stan krzepliwości krwi poprzez hamowanie agregacji płytek, a powstały skrzep jest niepełnowartościowy [5]. Kolejnym koloidem, który traci na popularności szczególnie w terapii okołooperacyjnej jest dekstran. Dekstran o cząsteczce 40000 D poprawia istotnie przepływ w mikrokrążeniu poprzez redukcję lepkości krwi, powoduje wzrost objętości krwi krążącej oraz zmianę właściwości reologicznych krwinek. Niestety najczęściej spośród koloidów wywołuje on reakcje anafilaktyczne, często o ciężkim przebiegu oraz utrudnia przeprowadzenie próby krzyżowej. Powoduje także zaburzenia krzepliwości krwi hamując agregację płytek i obniżając poziom czynnika von Willebranda. Polimeryzacja fibrynogenu w obecności dekstranu następuje szybko, struktura fibryny jest nieprawidłowa, a skrzep niestabilny. Dekstran nasila także fibrynolizę przez wpływ na aktywność inhibitora plazminogenu. Stężenie samego inhibitora nie ulega zmianie [6].

Najpopularniejszymi obecnie koloidami syntetycznymi są roztwory skrobi. Hydroksyetyloskrobia (HES) jest syntezowana z amylopektyny. U ludzi i zwierząt amylopektyna jest szybko hydrolizowana przez alfa-amylazę i wydalana przez nerki. Aby spowolnić rozkład amylopektyny, cząsteczki glukozy zostały zastąpione grupami hydroksylowymi, najczęściej podstawionymi w pozycji C₂ i C₆. Każdy roztwór hydroksyetyloskrobi ma swoją charakterystykę: stężenie (3%; 6%; 10%), wielkość cząsteczki (niska-70000; średnia-200000; duża-450000), stopień podstawienia, czyli stosunek grup hydroksylowych do jednostek glukozy (0,5; 0,7). Są to roztwory polidyspersyjne, co oznacza, że ciężar cząsteczkowy wchodzących w jego skład elementów mieści się w pewnym zakresie wartości. Albuminy w przeciwieństwie do HES są roztworami monodyspersyjnymi zawierającymi cząsteczki o jednakowej masie. Eliminacja HES z układu krążenia występuje w dwóch mechanizmach – wydalania przez nerki i redystrybucji. Trzecia droga eliminacji, przez układ pokarmowy, ma minimalne znaczenie. Wydalanie przez nerki zachodzi w dwóch fazach, pierwsza faza następuje prawie natychmiast po podaniu. Cząsteczki o niskim ciężarze są szybko eliminowane drogą filtracji nerkowej. Druga faza zachodzi dopiero po zmetabolizowaniu cząsteczek HES przez amylazę. Redystrybucja polega na czasowym gromadzeniu cząsteczek HES w tkankach. HES zachowuje swoje właściwości, jako płyn osmotycznie czynny maksymalnie przez 24 godziny. W tym czasie stwierdzono w naczyniach objętość 29–38% podanego koloidu [2,4].

Poszczególne roztwory hydroksyetylowanej skrobi różnią sią między sobą wpływem na właściwości reologicyne krwi, jej krzepliwość, ciśnienie koloidoosmotyczne i czas półtrwania w naczyniach [4]. Doniesienia dotyczące zaburzeń krzepliwości krwi po przetoczeniu HES dotyczyły przede wszystkim pierwszej generacji tego preparatu (450000; 0,7). Notowano tendencje do krwawień, wydłużony PT i APTT oraz obniżenie poziomu czynnika VIII i von Willebranda. Wytłumaczenie dla zaburzeń krzepliwości po podaniu roztworu HES stanowi hipoteza zakładająca utratę aktywności czynników krzepnięcia poprzez tworzenie kompleksów z polisacharydami. HES może tworzyć kompleksy z czynnikiem VIII i fibrynogenem. Po podaniu większej ilości preparatu krwinki płytkowe ulegają obrzękowi i ich adhezja jest upośledzona. Doniesienia dotyczące roztworów skrobi o masie 200000 i stopniu podstawienia 0,5 nie potwierdzają indukowania przez nie zaburzeń krzepliwości krwi. Po podaniu roztworu następuje tylko rozcieńczenie czynników krzepnięcia stosownie do przetoczonej objętości [1].

Wpływ stosowanych roztworów koloidowych na układ krzepnięcia ma szczególne znaczenie u chorych po zabiegach z użyciem krążenia pozaustrojowego. Dzieje się tak dlatego, że krążenie pozaustrojowe istotnie wpływa na hemostazę poprzez hemodilucję, zużycie płytek krwi i czynników krzepnięcia, oraz pełną heparynizację a potem zużycie siarczanu protaminy. Śród- i pooperacyjne krwawienia pozostają ważnym problemem chirurgii serca. Badanie Boldta i wsp. dowiodło, że albuminy preferowane w wielu centrach kardiochirurgicnych nie mają przewagi nad niskocząsteczkowym HES pod względem wpływu na funkcję płytek, wielkość krwawień pooperacyjnych oraz ilość przetaczanej krwi [7]. Trwają obecnie badania nad HES najnowszej generacji (130000; 0,4). Ustalono wstępnie, że pod względem wpływu na funkcję układu krążenia nie różni się on od swego poprzednika, popularnego w naszym kraju HES 200000 [8].

Reakcje anafilaktoidalne po podaniu HES występują w 0,085% przypadków i znakomita większość z nich sklasyfikowana została jako łagodne i średnie. Przetaczanie HES powoduje wzrost poziomu amylazy w surowicy średnio do 201 U/l. Wzrost ten nie jest wynikiem zwiększenia produkcji amylazy przez trzustkę, lecz obniżenia wydalania tego enzymu przez nerki. Amylaza łączy się w kompleks z cząsteczkami HES i jej eliminacja ulega zwolnieniu. Podwyższony poziom amylazy utrzymuje się przez kilkadziesiąt godzin i nie powinien on być w tym czasie uznawany za diagnostyczny marker uszkodzenia trzustki [9]. HES powoduje występowanie świądu skóry. Częstość pojawiania się tego nieprzyjemnego objawu jest różna i waha się w granicach 11-50%. Uznano że występowanie świądu jest wprost proporcjonalne do dawki, chociaż obserwowano objawy świądu u chorych po podaniu 500-1000 ml HES. Makrocząsteczki HES nie są wydalane, lecz gromadzą się w układzie siateczkowo-śródbłonkowym różnych narządów i dopiero wtedy są powoli hydrolizowane. Obecność tych cząsteczek w skórze powoduje świąd [10].

HES i albuminy uzupełniają łożysko naczyniowe z podobną efektywnością. Nie można ich jednak porównywać pod innymi względami. Albuminy są nośnikami leków. Ich poziom jest także ważnym wskaźnikiem odżywienia. Niskie stężenie albumin powinno być wskazaniem do ich podania. Należy jednak podkreślić, że w tej sprawie nie ma jednomyślności [2]. Dwie sytuacje kliniczne uniemożliwiają zastosowanie albumin: 1) brak ich dostępności, co może się zdarzać okresowo, w przypadku ograniczenia ilości dawców krwi, 2) brak zgody pacjenta (świadkowie Jehowy).

Krążenie pozaustrojowe, zasadnicza część operacji serca, indukuje różnorodne zmiany w układzie krzepnięcia krwi. Najważniejszą przyczyną krwawień pooperacyjnych jest dysfunkcja płytek krwi. Pierwszy etapem zmiany funkcji płytek jest ich adhezja do obcych powierzchni. Przyleganie płytek do sztucznych tworzyw układu krążenia pozaustrojowego i do siebie nawzajem zapoczątkowuje ich agregację. Właściwości receptorów płytkowych ulegają zmianie i przestaje być możliwe wiązanie fibrynogenu. Płytki tracą swoje właściwości. Z tego powodu 10-20% operowanych pacjentów wykazuje zaburzenia hemostazy o różnym nasileniu. Ta grupa chorych wymaga przetaczania krwi i preparatów krwiopodobnych. Chirurgiczna rewizja rany przynosi efekt w zaledwie 3% przypadków [11].

Stosowane w różnych szpitalach roztwory do wypełnienia układu do krążenia pozaustrojowego różnią się między sobą w istotny sposób. Nie ma zgody co do składu idealnego roztworu wypełniającego. Przedłużony czas utrzymywania się HES w naczyniach oraz zachowanie ciśnienia koloidoosmotycznego teoretycznie czyni go przydatnym do wykorzystywania jako składowej płynu służącego do wypełnienia układu do krążenia pozaustrojowego [12].

Od czasu pierwszego zastosowania krążenia pozaustrojowego skład płynu wypełniającego układ ulegał istotnym zmianom. Jednoznacznie udowodniono, że zastosowanie krwi było zasadniczą przyczyną „zespołu płuca poperfuzyjnego”. Zastąpienie krwi hypo lub isoosmotycznymi roztworami znacznie poprawiło wyniki operacyjne. Niestety, płyn o niskim ciśnieniu onkotycznym ulega przemieszczeniu do przestrzeni pozanaczyniowej i staje się przyczyną obrzęków. Rozcieńczenie krwi objętością 1,5 do 2 l płynu obniża ciśnienie koloidoosmotyczne o około 50%. Podany litr lub więcej roztworu kardioplegii dodatkowo zmniejsza wartość tego ciśnienia. Utley i Stephens udowodnili w swojej pracy, że około 800 ml m^-2 płynu odkłada się w tkankach w ciągu każdej godziny trwania krążenia pozaustrojowego [13]. Obrzęk mięśnia sercowego, przekonywująco przedstawiony w pracy eksperymentalnej Lee i współpracowników, powoduje upośledzenie podatności i funkcji skurczowej serca [14].

Dużą liczbę prac klinicznych poświęcono funkcji płuc podczas i po zakończeniu krążenia pozaustrojowego. Większość z nich wykazała tylko niewielki lub nawet brak wzrostu zawartości wody w tkance płucnej. Istotny wzrost zawartości wody obserwowano w warunkach wysokiego ciśnienia w tętnicy płucnej w czasie krążenia pozaustrojowego. Powszechnie uznano, że jeśli ciśnienie w lewym przedsionku jest niskie, to nawet istotny spadek ciśnienia koloidoosmotycznego jest dobrze tolerowany i nie pojawiają się objawy obrzęku płuc [15].

Obrzękowi skóry i poszczególnych elementów układu pokarmowego nie poświęca się zbyt wiele uwagi, a mogą one być przyczyną nieprawidłowego gojenia ran, powikłań infekcyjnych i zaburzeń wchłaniania we wczesnym okresie po operacji [16].

Można z dużym prawdopodobieństwem stwierdzić, że koloidy używane w czasie krążenia pozaustrojowego nie są szkodliwe, ale nie udowodniono jednoznacznie korzyści z ich stosowania. W kardiochirurgii dzieci, szczególnie jeśli chodzi o pacjentów o masie ciała poniżej 10 kg, dodanie koloidu do roztworu wypełniającego układ do krążenia pozaustrojowego redukuje ilość powikłań i zwiększa przeżywalność [17]. W populacji dorosłych pacjentów korzyści ze stosowania koloidów w czasie krążenia odnoszą chorzy, u których przewidujemy w okresie pooperacyjnym możliwość wystąpienia niewydolności lewokomorowej, którzy nie wyrażają zgody na przetaczanie krwi i jej preparatów oraz chorzy ze zwiększoną zawartością wody w tkance płucnej już w okresie przedoperacyjnym [16]. Albuminy zostały zastąpione HES ze względu na jego dostępność i cenę oraz dlatego, że nie udowodniono korzyści klinicznych wynikających z ich powszechnego stosowania [18]. HES w porównaniu z krystaloidami i 5% albuminami powoduje istotnie statystycznie mniejszą retencję płynów w tkankach. W badaniach z użyciem HES do primingu odnotowano większy spadek liczby płytek krwi niż przy stosowaniu albumin, ale nie miało to konsekwencji klinicznych w postaci nasilenia krwawienia. Pokrycie powierzchni składowych krążenia pozaustrojowego albuminami powoduje zmniejszenie adhezji płytek na tych powierzchniach [16].

HES jest bezpiecznym roztworem koloidowym, który może być używany do wypełnienia układu krążenia pozaustrojowego i przetaczany w okresie pooperacyjnym. Do tego celu polecany jest HES o niskiej masie cząsteczkowej. Jego przewaga nad albuminami polega na braku możliwości przenoszenia chorób wirusowych, ograniczeniu kosztów leczenia i pełnej dostępności [19].

Korzyści ekonomiczne wynikające z ograniczenia stosowania albumin obserwujemy również w warunkach polskich. Cena 50 ml 20% albumin wynosi 95 zł, a 500 ml 6% HES 29 zł. Dekstran 40 000 D kosztuje u nas 22 zł. Mimo istotnie niższej ceny dekstranu zrezygnowaliśmy z jego stosowania jako składowej wypełnienia układu do krążenia pozaustrojowego. Decyzję taką podjęliśmy na podstawie analizy wpływu HES i dekstranu na układ krzepnięcia krwi. Takie porównanie jasno wskazuje na przewagę HES. Braliśmy także pod uwagę częstość występowania reakcji anafilaktycznych.

Nie zdecydowaliśmy się na priming składający się tylko z roztworów krystaloidów. Część chorych trafia na stół operacyjny z niedoborami białkowymi, część z istotnie upośledzoną funkcją serca i te cechy kliniczne predysponują do utrzymania wyższego ciśnienia koloidosmotycznego w czasie krążenia, a więc wzbogacenie primingu koloidem. Ta sama sytuacja dotyczy chorych, u których przeprowadzamy autotransfuzję. Zdarza się, że czas krążenia wydłuża się z powodu trudnych warunków technicznych, lub chory wymaga podania dużej ilości kardioplegii. Ponieważ sytuacje te trudno przewidzieć, niejako zabezpieczając się przed ich konsekwencjami, do wypełnienia układu do krążenia pozaustrojowego dodajemy zawsze 500 ml 6% HES (200; 0,5).

Istnieje jeszcze jeden kontrowersyjny, ale prawdopodobny aspekt terapii płynami w okresie okołooperacyjnym. Migotanie przedsionków pojawia się w drugiej do piątej dobie po operacji u 20 – 30% pacjentów, częściej u chorych po korekcji wad niż po pomstowaniu tętnic wieńcowych. Migotanie przedsionków powstaje w mechanizmie reentry, który jest wynikiem różnego czasu refrakcji w poszczególnych częściach przedsionka. Przedsionek reaguje w ten sposób na manipulacje chirurgiczne i wzmożone napięcie układu sympatycznego. Wystąpienie migotania przedsionków przedłuża pobyt chorego w szpitalu i podnosi koszty leczenia. Tego rodzaju zaburzenia rytmu występują częściej u chorych w zaawansowanym wieku, z arytmią nadkomorową w wywiadzie, z niewydolnością serca przed operacją i przedłużonym czasie zakleszczenia aorty podczas zabiegu [20]. Ta grupa chorych jest szczególnie narażona na zatrzymywanie wody w ustroju. Czas od drugiej do piątej doby po operacji jest okresem intensywnego odwadniania i co się z tym wiąże dyselektrolitemii. Zaburzenia elektrolitowe zwiększają gotowość do wystąpienia zaburzeń rytmu. Jeżeli nasze wysiłki skoncentrują się na utrzymaniu prawidłowego ciśnienia koloidoosmotycznego krwi w okresie okołooperacyjnym i ograniczeniu gromadzeniu wody w przestrzeni pozanaczyniowej, to być może uda się nam zredukować częstość występowania migotania przedsionków. Przeprowadzone rozważania pozwalają autorom na stwierdzenie, że stosowanie terapii płynami zgodnie z obecnym stanem wiedzy może ograniczyć czas hospitalizacji i tym samym obniżyć koszty leczenia.