Nadmierne krwawienie w połogu – przypadek hemofilii nabytej

We present a case of post-partum massive bleeding in a 28-yr old woman that could not be managed despite several curettages and subsequent hysterectomy. Serum concentrations of the factor VIII were 0.5% (reference values 70 – 120), factor IX – 43% (reference values 70 – 120). The presence of the inhibitor of factor VIII was detected in circulation. Concentrations of antithrombin III, platelets and fibrinogen were in normal ranges. Patient was bleeding despite fresh frozen plasma and coagulation factors concentrate transfusions.
The acquired hemophilia had been diagnosed that may occur during pregnancy and in the peripartum period resulting from antibodies against factor VIII formation and 160 mcg kg^-1 of the active recombinant factor VII (NovoSeven, NovoNordisc) was given, resulting in an immediate diminishing of bleeding. All other coagulation factors and blood preparations were discontinued in order to avoid further immunization of the patient. We regard the drug safe and effective.

U 28-letniej kobiety po fizjologicznym porodzie wystąpiło długotrwałe krwawienie z dróg rodnych. Wykonano kilkukrotne wyłyżeczkowanie jamy macicy a następnie amputację macicy, jednak nadal utrzymywało się krwawienie z pochwy, rany pooperacyjnej, pozostawionych drenów. W badaniach laboratoryjnych stężenie czynników krzepnięcia było znacząco obniżone: czynnik VIII – 0,5% (norma 70-120%), czynnik IX – 43% (norma 70-120%); stwierdzono również obecność inhibitora czynnika VIII. Stężenie antytrombiny III, fibrynogenu i liczby krwinek płytkowych pozostawały w normie, co pozwoliło wyeliminować z różnicowania DIC.
U pacjentki rozpoznano hemofilię nabytą. U kobiet schorzenie to rozpoznawane bywa najczęściej w okresie okołoporodowym, polega na immunizacji przeciwko własnemu czynnikowi VIII i tworzeniu przeciwciał. Po nieskutecznym leczeniu koncentratami czynników krzepnięcia krwi i nasileniu krwawienia podano rekombinowany aktywny czynnik VII (NovoSeven, Novo Nordisk, D). Już po podaniu pierwszej uderzeniowej dawki krwawienie zupełnie ustało. Preparat stosowano jeszcze kilkakrotnie w wydłużających się odstępach czasu. Zaprzestano podawać inne czynniki krzepnięcia, aby nie nasilać immunizacji chorej.
Z naszych obserwacji wynika, że rekombinowany czynnik VIIa jest preparatem doskonale działajacym.

Nadmierne krwawienie po porodzie jest bardzo niebezpiecznym powikłaniem wymagającym natychmiastowej diagnostyki i leczenia. W lipcu 2001 r. w Klinice Ginekologii i Położnictwa CMUJ w Krakowie obserwowano interesujący przypadek nabytej hemofilii o dramatycznym przebiegu zakończony wyleczeniem pacjentki.

Pacjentka 28-letnia w dniu 20 czerwca 2001 r. urodziła syna siłami i drogami natury. Był to jej drugi poród, przebieg dotychczasowych ciąż i porodów był fizjologiczny. Pacjentka do tego momentu nie chorowała, negatywny był również wywiad rodzinny. Ze względu na nadmierne krwawienie po porodzie wykonano instrumentalną kontrolę jamy macicy. W kolejnych dniach utrzymywało się różnie nasilone krwawienie i plamienie, co skłoniło do wykonania zabiegu wyłyżeczkowania jeszcze dwukrotnie. Krwawienie jednak nie ustępowało pomimo wdrożonego leczenia, wręcz przeciwnie, stopniowo się nasilało. W dniu 12 lipca przeprowadzono amputację macicy, co jest rutynowym postępowaniem położniczym w przypadku krwotoków spowodowanych atonią poporodową. Do tego czasu przetoczono 6 j masy erytrocytarnej (ME) i 5 j świeżo mrożonego osocza (FFP). Po operacji pacjentka została przewieziona do Oddziału Intensywnej Terapii.

Po zabiegu krwawienie z dróg rodnych, linii cięcia i przez dwa pozostawione dreny bardzo się nasiliło, chora wymagała przetoczenia 2-4 j ME i 2 j FFP dziennie. Od 17 lipca stan ogólny bardzo się pogorszył. Pojawiła się niewydolność krążenia i niewydolność nerek. Zastosowano odpowiednie leczenie farmakologiczne, żywienie pozajelitowe i rozszerzone monitorowanie funkcji życiowych. Zgodnie z konsultacją hematologiczną podano dożylnie czynnik von Willebranda – 3 dawki po 500 j w odstępach dwudniowych, czynnik VIII – 1000 j dwukrotnie i czynnik VIIa – 7 x 40 mcg kg ^-1 w ciągu dwóch dni.

Po zastosowanym leczeniu i podaniu czynników krzepnięcia oraz ciągłym przetaczaniu ME, FFP i krioprecypitatu (CPAG) stan ogólny poprawił się, minęły objawy niewydolności krążenia, diureza wróciła do wartości prawidłowych; przez dwa dni pacjentka wyraźnie mniej krwawiła. Po tych dwóch dniach poprawy krwawienie powróciło, tym razem znacznie nasilone. Podawano 3-6 j ME, 2-4 j FFP i 4-6 j CPAG dziennie oraz wzrastające dawki koncentratów czynników VIII i IX.

W badaniach laboratoryjnych stwierdzano: Hb 4,8-7,2 mmol^-1 w zależności od ilości przetoczonej i utraconej krwi, APTT – systematyczny wzrost od 40 do wartości nieoznaczalnych, FDP najczęściej> 20, D-dimery>3; pozostałe wartości były prawidłowe, również stężenie antytrombiny III (AT III), krwinek płytkowych i fibrynogenu, co pozwoliło wyeliminować z różnicowania DIC. Pacjentka krwawiła z pochwy, całej długości rany pooperacyjnej, drenów i miejsc po wkłuciach dożylnych na rękach. Kilkukrotnie rozważano potrzebę laparotomii i usunięcia skrzepów widocznych w badaniu ultrasonograficznym, jednak ze względu na ciężkie zaburzenia krzepnięcia krwi odstąpiono od zabiegu. Wykonano badanie stężenia czynników krzepnięcia krwi: czynnik VIII – 0,5% (norma 70-120%), czynnik IX – 43% (norma 70-120%) oraz wykryto krążący antykoagulant – inhibitor czynnika VIII.

W dniu 31 lipca nastąpiło dramatyczne nasilenie krwawienia. Zdecydowano się na zmianę dotychczasowego leczenia. Zastosowano rekombinowany czynnik VIIa (NovoSeven, Novo Nordisk, D) w dawce 160 mcg kg ^-1 w jednorazowej dawce dożylnie, po której krwawienie zatrzymało się. Efekt był natychmiastowy i spektakularny: od tego momentu nie obserwowano żadnego śladu krwawienia.

Oznaczone w Instytucie Hematologii w Warszawie stężenie inhibitora czynnika VIII wynosiło 115 j Bethesda a aktywność czynnika VIII – 0%. Stosowano nadal w leczeniu NovoSeven po 80 mcg kg ^-1 w wydłużających się odstępach czasu: 6, 6, 9 i 12 godzin. Jako leczenie przyczynowe zastosowano prednizon 1 mg kg ^-1 dziennie. Odstawiono wszystkie czynniki krzepnięcia poza rekombinowanym czynnikiem VIIa i preparaty krwiopochodne, aby nie nasilać immunizacji pacjentki wprowadzaniem czynnika VIII.

W ciągu leczenia przetoczono 65 j ME, 60 j FFP, 60 j CPAG, 3 x 500 j czynnika von Willebranda, 30 x 1068 j czynnika VIII, 26 x 600 j czynnika IX, 18 g sandoglobuliny i 30 ampułek NovoSeven 60 zawierających po 1,2 mg czynnika VIIa.

Hemofilia nabyta jest rzadką jednostką chorobową. W wyniku reakcji immunologicznej organizm zaczyna produkować przeciwciała przeciwko własnym czynnikom krzepnięcia, najczęściej VIII. Są to immunoglobuliny G, podklasy IgG4 łańcuchów ciężkich i klasy kappa łańcuchów lekkich. Etiologia hemofilii nabytej jest niejasna, chociaż najczęściej występuje u ludzi z chorobami z autoagresji jak toczeń trzewny, reumatoidalne zapalenie stawów czy nużliwość mięśni. Ponad 10% jest związane z ciążą. Hemofilia nabyta pojawia się także przy chorobach nowotworowych i po zastosowaniu niektórych leków [1,2]. Częstość występowania wynosi około 1 przypadek na milion osób na rok. Niestety wykrywalność jest dziesięciokrotnie mniejsza. Nieco inny jest obraz kliniczny niż przy hemofilii wrodzonej. Wylewy do stawów zdarzają się rzadko, dominują krwawienia do tkanek miękkich, wylewy podskórne oraz ze wszystkich uszkodzonych naczyń, np. po zabiegu chirurgicznym. U 5-30% pacjentów przeciwciała znikają samoistnie w przeciągu kilku miesięcy [3].

W diagnostyce laboratoryjnej charakterystyczne jest wydłużenie APTT przy prawidłowym czasie protrombinowym, stężeniu fibrynogenu i liczbie krwinek płytkowych. W bardziej zaawansowanych badaniach można wykryć obecność krążącego inhibitora czynnika VIII oraz zmniejszoną aktywność czynnika VIII.

Leczenie hemofilii nabytej jest trudne i skoncentrowane na dwóch problemach; leczeniu krwawień, często zagrażających życiu oraz eliminacji inhibitora czynnika VIII. Dla zapewnienia prawidłowej hemostazy nie jest wskazane przetaczanie koncentratów czynników krzepnięcia zawierających czynnik VIII, gdyż nasila to produkcję przeciwciał i paradoksalnie może pogorszyć stan chorego i nasilić krwawienie. W hemofilii nabytej lekiem z wyboru stosowanym już od ponad 10 lat jest rekombinowany aktywny czynnik VII, który omija tor wewnątrzpochodny kaskady krzepnięcia i zapewnia tworzenie skrzepliny dzięki bezpośredniej aktywacji czynnika X. Czynnik VIIa uzyskuje aktywność enzymatyczną dopiero po połączeniu z czynnikiem tkankowym, znajdującym się w miejscu uszkodzenia naczynia krwionośnego. Zapobiega to uogólnionej aktywacji krzepnięcia krwi i ogranicza działanie czynnika VIIa do krwawiących miejsc [4].

Wskazania do stosowania rekombinowanego czynnika VIIa z roku na rok rozszerzają się o inne skazy osoczowe, płytkowe, krwawienia na tle marskości wątroby, przedawkowania doustnych antykoagulantów, przy transplantacjach wątroby a nawet przy urazach wielonarządowych [4]. Z własnych obserwacji wynika, że jest to środek nie tylko doskonale działający ale zupełnie bezpieczny i dobrze tolerowany.