Wpływ wybranych inhibitorów peroksydacji kwasu arachidonowego na przebieg doświadczalnego zapalenia otrzewnej*

Badania nad przebiegiem reakcji zapalnej i roli jaką pełnią w niej molekularne mediatory przyczyniają się do bliższego poznania patogenezy posocznicy. Uważa się, że to właśnie mediatory reakcji zapalnej są odpowiedzialne za kliniczny obraz i rokowanie w rozlanym zapaleniu otrzewnej (RZO) [1,2]. Miejscem ich wydzielania i komórkami efektorowymi tej reakcji w głównej mierze są makrofagi i komórki śródbłonka naczyń [3,4,5]. Początkowo miejscowa reakcja zapalna mobilizuje mechanizmy obronne i wykazuje działanie korzystne dla ustroju. Jednak jej niekontrolowany rozwój prowadzi do nasilenia się procesów autodestrukcyjnych.

Pod wpływem czynników powodujących aktywację neutrofilów granulocyty wędrują do ogniska zakażenia, ulegają agregacji i tworzą nacieki w przestrzeni pozanaczyniowej [6,7]. Kompleks adhezji leukocytów (CD11/CD18) oraz integryna są pierwotnymi mediatorami adherencji neutrofilów do śródbłonka naczyń [8]. Do mediatorów tych należą również składnik C5a dopełniacza oraz leukotrieny (LTB) i tromboksany (TXA). Uwalniane substancje aktywne biologicznie powodują na drodze bezpośredniej i pośredniej uszkodzenie śródbłonka naczyń krwionośnych. Śródbłonek ten pod wpływem drażniących czynników mechanicznych, chemicznych, hormonalnych i neurogennych uwalnia kolejne mediatory i transmitery. Obserwowany jest wzrost ekspresji międzykomórkowych białek adhezyjnych (ICAM-1 i ICAM-2) oraz ich receptorów [8]. Wzrasta również stężenie śródbłonkowej molekuły adhezji krwinek białych ELAM-1, która ułatwia wiązanie neutrofilów ze śródbłonkiem naczyń [9]. W procesie tym biorą również udział perforyny i grasymy [5,10]. Jednocześnie wzbudzone leukocyty tworzą pseudopodia i zwiększają ekspresję molekuł adhezyjnych. Strumień krwi umożliwia zachowanie osiowego ułożenia elementów morfotycznych i zmniejszając lepkość krwi ogranicza oddziaływanie krwinek na śródbłonek naczyń. Natomiast leukocyty zepchnięte na obwód strumienia krwi znajdują szczególne warunki umożliwiające oddziaływanie na śródbłonki naczyń i sprzyjające przemieszczaniu ich poza ścianę naczynia. Więźnięcie krwinek białych w kapilarach osłabia funkcje immunologiczne ustroju i zmniejsza jego możliwości obronne. Zjawisko to nazywane jest pułapką leukocytarną. Leukocyty uwięźnięte w mikrokrążeniu wydzielają w wyniku wybuchu oddechowego ogromne ilości aktywnych postaci tlenu [11,12]. W następstwie dochodzi do wzrostu przepuszczalności śródbłonka i przemieszczenia osocza poza światło naczynia. Obrzęk przestrzeni okołonaczyniowej sprzyja dalszemu spowolnieniu prądu krwi. Ma to szczególne znaczenie dla procesów dyfuzyjnych zachodzących w mikrokrążeniu pomiędzy krwią a pozanaczyniową przestrzenią wodną. Opisane zjawiska przyczyniają się do agregacji płytek i erytrocytów oraz do odkładania się fibrynogenu, co w konsekwencji ułatwia powstawanie zakrzepów przyściennych. W okresie tym dochodzi do istotnych zaburzeń hemodynamicznych, zaburzeń hemostazy, śmierci komórek (apoptosis), niewydolności narządów wewnętrznych (multiorgan dysfunctions) i supresji układu immunologicznego [10,13,14,15,16].

Pod wpływem oddziaływania endotoksyn, a zwłaszcza lipopolisacharydów (LPS) na makrofagi dochodzi do przemiany dehydrogenazy ksantyny w jej oksydazę, a w efekcie do gwałtownego tworzenia wolnych rodników tlenu (WRT). Molekularny tlen zostaje uwolniony w mitochondriach komórkowych przy współudziale oksydazy cytochromowej. Działanie tych biologicznych utleniaczy polega między innymi na peroksydacji lipidów, w tym wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (WNKT) pochodzących z błony komórkowej bakterii. W konsekwencji WRT przyczyniają się przez degradację kwasów nukleinowych do zmiany potencjału oksydoredukcyjnego [2,17,18]. Z kolei uwalniane metabolity kwasu arachidonowego przyczyniają się do aktywacji oksydoreduktazy O₂ i nasilenia wybuchu tlenowego. Aktywują one w nadmiarze fosfolipazę A2 i przyczyniają się do supresji dehydrogenazy glicerofosforanowej i karboksylazy acetylo-CoA, a następnie do uwolnienia WNKT będących substratem do produkcji rodników hydroksylowych. Procesy te wyzwalają lawinową peroksydację WNKT z wytwarzaniem metabolitów kwasu arachidonowego [3,8]. Opisane zmiany uznano za podstawowy element rozwoju zespołu niedokrwienie-reperfuzja w przebiegu zespołu septycznego (ZS). O istotnej roli tromboksanu, prostaglandyn (PGE) i eikosanoidów w rozwoju ZS pisze wielu autorów (19,20). Powstające leukotrieny sprzyjają tworzeniu się nacieków granulocytarnych. Proces peroksydacji lipidów z błon komórkowych prowadzi do zmian w ich strukturze i cytozolu. Opisane zjawiska prowadzą do wzrostu zapotrzebowania tkankowego na tlen i substraty odżywcze. W czasie trwania reakcji zapalnej gwałtownie narastają stężenia produkowanych przez wątrobę białek ostrej fazy, a zwłaszcza białka C-reaktywnego (CRP). Stężenie tego białka wykazuje korelację ze stężeniem IL-6 [1].

Aby zrozumieć miejsce i rolę działania inhibitorów cyklooksygenazy kwasu arachidonowego należy przypomnieć zjawiska zachodzące w procesie utleniania wielo-nienasyconych kwasów tłuszczowych, a wśród nich kwasu arachidonowego. W procesie peroksydacji lipidów aktywny udział biorą liczne cytokiny. Narastanie ich stężeń w krążeniu wyzwala zaburzenia równowagi mechanizmów obronnych. Aktywowana kaskada sieci cytokin zaburza integralność mikrokrążenia i prowadzi do upośledzenia czynności, a następnie niewydolności narządów wewnętrznych.

Regulująca rola TNF-alfa w aktywacji kaskady cytokin prozapalnych była dotychczas niepodważalna, natomiast nadal mało wiadomo o jego roli w metabolizmie kwasu arachidonowego. W procesie powstawania cząsteczki TNF-alfa istotną rolę odgrywa fosfodiesteraza. Jest ona enzymem katalizującym wewnątrzkomórkowe powstawanie AMP przez rozerwanie pierścienia cAMP i redukcję związku do AMP. W procesie tym bierze też udział cyklaza adenylowa. Z kolei prostaglandyna G2 aktywuje cyklazę adenylową w osoczu i prowadzi do wzrostu stężenia cyklicznego AMP [2,9,22]. W efekcie prostaglandyna G2 unieczynnia produkcję TNF-alfa w makrofagach. Tłumaczy to obniżenie stężenia wewnątrzkomórkowego AMP w trakcie wybuchu tlenowego. Nie ulega wątpliwości, że TNF-alfa wspólnie z wolnymi rodnikami tlenu stymuluje in vitro metabolizm wolnych kwasów tłuszczowych. W ten sposób TNF-alfa przyczynia się w istotny sposób do wydzielania eikosanoidów w procesie przemian kwasu arachidonowego. Uważa się, że eikosanoidy wpływając na stan mikrokrążenia przyczyniają się do upośledzenia ukrwienia i niedotlenienia tkanek. Rozwijająca się hipoksja prowadzi do spadku stężenia ATP-azy komórkowej i zwiększonego rozpadu bogatych energetycznie połączeń fosforowych [14].

W procesie peroksydacji kwasu arachidonowego niezwykle aktywne są dwa enzymy: cyklooksygenaza i lipooksygenaza. W rozwoju procesów zapalnych główna rola przypada cyklooksygenazie (COX). Enzym ten stanowi składową syntetazy prostaglandyny H, która katalizuje przemianę kwasu arachidonowego do prostaglandyn oraz przyczynia się do powstania toksycznych eikosanoidów, leukotrienów i tromboksanów [2,20,22]. Wtórnie wydzielany jest również tlenek azotu (NO), liczne proteazy jak katepsyna czy elastaza oraz czynniki aktywujące krwinki płytkowe (PAF) [22]. Pod ich wpływem dochodzi do rozszerzenia kapilarów ze wzrostem przepuszczalności ścian.

W 1992 r. Simmonds opisał dwie formy izoformiczne cyklooksygenazy jako COX-1 i COX-2. Postać COX-1 wpływa bezpośrednio na wytwarzanie tromboksanu w płytkach krwi i prostacykliny w komórkach śródbłonka naczyniowego. Natomiast COX-2 jest indukowana w przebiegu procesów zapalnych. Wykazano jej aktywną rolę w procesach zapalnych nerek, układu nerwowego, narządu rodnego a ponadto w kontroli apoptozy. Udokumentowano również hamujący wpływ inhibitorów cyklooksygenazy na wybuch tlenowy neutrofilów [23]. Przesłanki te stały się podstawą do podjęcia badań nad rolą niesteroidowych leków przeciwzapalnych (indometacyna) w terapii posocznicy w przebiegu RZO. W wielu pracach, doświadczalnych i klinicznych opisywane są próby zastosowania szeregu czynników biologicznych mających na celu modyfikację przebiegu uogólnionej reakcji zapalnej w rozlanym zapaleniu otrzewnej [1,23,24,25,26,27,28,29,30]. Jedną z dróg poprawy jest próba farmakologicznego hamowania wydzielania metabolitów kwasu arachidonowego przez inhibicję cyklooksygenazy i fosfolipazy A2. Znając rolę eikosanoidów i prostaglandyn wytwarzanych w czasie peroksydacji kwasu arachidonowego zwrócono uwagę na możliwości blokowania tego procesu zarówno na poziomie powstawania cząsteczki TNF-alfa jak i bezpośredniego oddziaływania na cyklooksygenazę.

Opisano dwie drogi blokowania metabolizmu kwasu arachidonowego z wykorzystaniem inhibitorów cyklooksygenazy. Pierwsza polega na farmakologicznym ograniczeniu wytwarzania TNF-alfa. Jednym z leków wykazujących te właściwości jest pentoksyfilina (PTX; 3,7 dwumetylo-1-(5-oksoheksyl) ksantyna). Własności PTX jako leku zmniejszającego lepkość krwi znano od dawna [26,31]. PTX jest antagonistą molekuł adhezyjnych uwalnianych ze śródbłonka naczyń. Aktywność tego leku polega na zmniejszaniu wydzielania TNF-alfa, jak również na hamowaniu migracji granulocytów do śródbłonków naczyniowych i zapobieganiu ich adhezji z uwalnianiem toksycznych mediatorów. Szczególną właściwością PTX jest zdolność unieczynniania fosfodiesterazy. W ten sposób odgrywa ona rolę podobną do prostaglandyny w syntezie TNF-alfa i blokuje wydzielanie TNF-alfa na poziomie transkrypcji mRNA [21,30]. Uważa się, że unieczynnienie fosfodiesterazy przyczynia się do opisanego powyżej wzrostu stężenia AMP, a wtórnie obniżenia stężenia TNF-alfa. PTX przez hamowanie sekrecji TNF-alfa wtórnie prowadzi do zmniejszenia stężenia uwalnianych eikosanoidów. Zmniejsza się więc cytotoksyczne działanie TNF-alfa. Wpływ PTX na powstawanie cząsteczki TNF-alfa ma charakter selektywny, bowiem nie wpływa ona bezpośrednio na metabolity kwasu arachidonowego a zwłaszcza na aktywność tromboksanu. PTX nie wykazuje również wyraźnego wpływu na uwalnianie innych cytokin [30] a zatem nie w pełni blokuje odpowiedź zapalną ustroju na LPS.

W badaniach na zwierzętach z doświadczalnym RZO stwierdzono, że podanie PTX bez względu na czas zastosowania i wielkość dawki skutkuje porównywalnym obniżeniem stężenia TNF-alfa, z jednoczesnym istotnym obniżeniem stężenia CRP [21]. W znacznej części przypadków powoduje złagodzenie objawów posocznicy, ale nie zawsze znajduje to odzwierciedlenie w wydłużeniu czasu przeżycia zwierząt. Nie w pełni jest więc zasadna opinia, że obniżenie stężenia czy zablokowanie czynności cytokin prozapalnych powinno poprawić stan kliniczny w przebiegu posocznicy. Co więcej stwierdzono, że podanie TNF-alfa anty-IgG w doświadczalnym zapaleniu otrzewnej jest nieskuteczne, a zatem to nie TNF-alfa jest odpowiedzialny za zgon chorego. Próbą wytłumaczenia jest przesłanka, że efekt biologiczny działania TNF-alfa zależy od połączenia się jego cząsteczki ze swoistym receptorem na powierzchni komórki oraz od dalszego przekazania sygnału do jądra komórkowego. Okazuje się, że podobnie do TNF-alfa działa czynnik jądrowy kappa B (nuklear factor kappaB – NF kappaB), będący białkiem wątrobowym ostrej fazy. Dane z piśmiennictwa wskazują, że wykazuje ono wiodącą rolę w procesie przekazywania sygnału do jądra komórkowego [14,32,33,34,35]. Jednocześnie udokumentowano hamujący wpływ, jaki wykazuje PTX w stosunku do powstawania NF kappaB [30]. Faktem tym można tłumaczyć zjawisko pozytywnego wpływu PTX na przebieg zakażenia.

Podobna tendencja chociaż słabiej wyrażona, dotyczy również rozpuszczalnych receptorów TNF. W ZS dochodzi do zachwiania proporcji pomiędzy ligandowym wiązaniem TNF-alfa a jego receptorami. Pod wpływem PTX ulega nie tylko istotnemu obniżeniu stężenie TNF-alfa, ale również obserwuje się obniżenie stężenia rozpuszczalnych jego receptorów, aczkolwiek zmiany te są nieznamienne. Dowodzi to, że albo TNF-alfa nie odgrywa szczególnej roli w generowaniu rozpuszczalnych receptorów, albo dla ich wydzielania wystarczają niewielkie ilości tej cytokiny w krążeniu. W bardzo wczesnym okresie zakażenia stężenie TNF-alfa wzrasta przejściowo, na krótki czas, natomiast rozpuszczalne receptory utrzymują się przez cały czas obserwacji i są zamiennie wyższe w grupie zwierząt dobrze rokujących. Początkowo niskie stężenia sTNF-R p55 i p75 przyczyniają się do wzmocnienia aktywności TNF-alfa. Dochodzi do tego zapewne nie tylko przez stabilizację jego struktury w kompleksie immunologicznym, ale również drogą zapobiegania dysocjacji trimeru kachektyny na nieczynne postacie monomeryczne [21]. Można sądzić, że PTX jest nieskuteczna w blokowaniu cytotoksycznego działania TNF-alfa, ponieważ w ciężkich posocznicach matrycowy TNF już po kilku minutach od zadziałania czynnika toksycznego na makrofagi jest gwałtownie powielany. Natomiast rozpuszczalne receptory będąc naturalnymi czynnikami antytoksycznymi wykazują działanie agonistyczne i antagonistyczne w stosunku do TNF-alfa. Rozpuszczalne receptory oddziałują na receptory transmembranowe na powierzchni komórek efektorowych i są czynnikiem upośledzającym biologiczne działanie TNF-alfa na komórkę. Wzrost stężenia rozpuszczalnych receptorów jest wyrazem zmniejszenia ekspresji receptorów powierzchniowych dla TNF-alfa, a przez to ograniczenia cytotoksyczności TNF-alfa.

Dynamika narastania stężeń rozpuszczalnych receptorów TNF-alfa – p55 i p75 jest zróżnicowana. Może to wynikać z opisywanej przez wielu autorów odmiennej roli, jaką pełnią poszczególne receptory w uogólnionej reakcji zapalnej. Powszechnie przyjęta jest teza, że rozpuszczalny receptor p55 łącząc się z TNF-alfa pełni rolę swoistego magazynu dla tej cytokiny [21]. Inną rolę przypisuje się rozpuszczalnemu receptorowi TNF p75. Ma on stanowić czynnik ochronny dla organizmu, hamując cytotoksyczne działanie TNF-alfa przez wiązanie go. Dane z piśmiennictwa dowodzą związku pomiędzy utrzymującymi się wyższymi stężeniami sTNF-R p75, a czasem przeżycia chorych [1,13,36,37,38,39]. U zwierząt, które w zespole septycznym otrzymują PTX, niezależnie od czasu podania i wielkości zastosowanej dawki, stężenia TNF-alfa są co prawda niskie i zbliżone do grupy nieleczonej, ale stężenia sTNF-R p55 i sTNF-R p75 również pozostają na niskim poziomie. Wysokie stężenie sTNF-R p75 w grupie zwierząt, które przeżyły RZO dowodzi silniejszych własności inaktywujących cytotoksyczność TNF-alfa przez blokowanie jego ligandowych wiązań z receptorem powierzchniowym komórki efektorowej w porównaniu z postacią p55. Natomiast wysokie relacje stężeń TNF-alfa do obu form sTNF-R a zwłaszcza jego postaci p75, są dowodem niekorzystnych zaburzeń równowagi pomiędzy ilością wiązań ligandowych TNF-alfa, a stężeniem jego inhibitorów i wskazują zazwyczaj na złe rokowanie w ZS i jego nieskuteczne leczenie. Można więc przyjąć, że podanie PTX nie wpływa bezpośrednio na stężenia rozpuszczalnych receptorów, których powstawanie początkowo jest stymulowane przez sam TNF-alfa i proporcjonalne do jego stężenia w osoczu. Natomiast PTX blokując wydzielanie TNF-alfa w makrofagach zmniejsza aktywność eikosanoidów na wcześniejszym etapie metabolizmu kwasu arachidonowego. Zatem PTX przyczynia się do obniżenia stężenia TNF-alfa, a dopiero wtórnie do hamowania aktywności eikosanoidów [40].

Można więc przyjąć, że jednym z mechanizmów cytotoksyczności TNF-alfa jest uczynnienie eikosanoidów jako produktów peroksydacji kwasu arachidonowego. Obserwacje dotyczące sposobu działania PTX można podsumować stwierdzeniem, że podobnie jak steroidy zmniejszają one objawy zakażenia, ale nie poprawiają czasu przeżycia zwierząt.

Drogą alternatywną hamowania peroksydacji lipidów jest działanie inhibitorów farmakologicznych bezpośrednio na etapie unieczynniania aktywności cyklooksygenazy. Lekiem o powyższych własnościach jest indometacyna (INDM). INDM jest pochodną kwasu indolooctowego o silnym działaniu przeciwbólowym, przeciwzapalnym i słabo przeciwgorączkowym. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga ona w 30-120 minut po podaniu. INDM w 90% wiąże się z białkami osocza a jest wydalana poprzez układ moczowy i pokarmowy. W końcowym efekcie powoduje zablokowanie syntezy prostaglandyn, tromboksanów i prostacykliny. Udowodniono, że INDM w dramatyczny sposób zmniejsza aktywność cyklooksygenaz i prostaglandyn przy jednoczesnym braku oddziaływania na lipooksygenazy [23].

Droga działania INDM w porównaniu z PTX jest krótsza, ponieważ utrudnia ona bezpośrednio powstawanie cząsteczki eikosanoidów, a zwłaszcza prostaglandyn. Również mechanizm i punkt zaczepienia indometacyny w procesie peroksydacji kwasu arachidonowego jest odmienny niż PTX. INDM jest sensu stricto inhibitorem cyklooksygenazy.

W pracach doświadczalnych zauważono, że w grupach zwierząt otrzymujących indometacynę stężenia TNF-alfa były najwyższe, a odsetek przeżycia zwierząt ulegał znamiennej poprawie [41]. Potwierdza to hipotezę, że to nie wyłącznie TNF-alfa decyduje o toksycznym wpływie LPS na komórki ustroju, co jest sugerowane przez niektórych autorów [10,42,43,44].

Efekt działania INDM polega na zmniejszeniu stężenia i aktywności eikosanoidów przy zachowanym bądź nawet wzrastającym stężeniu TNF-alfa. Ponieważ prostaglandyny obniżają stężenie TNF-alfa, to zablokowanie powstawania PGE przez hamowanie cyklooksygenaz tłumaczy obserwowane narastanie stężenia TNF-alfa. W tej sytuacji zrozumiałe staje się zjawisko nadprodukcji TNF-alfa pod wpływem inhibitorów cyklooksygenazy. Klinicznie objawia się to wyraźną poprawą przeżywalności zwierząt. Z drugiej strony eikosanoidy wtórnie działają stymulująco na wydzielanie TNF-alfa i w ten sposób uruchamiają mechanizm „błędnego koła”. Z powyższego wywodu wynika, że obniżenie stężenia eikosanoidów pośrednio prowadzi do zmniejszenia stężenia TNF-alfa. INDM poza tym, że jest inhibitorem cyklooksygenazy, to również bezpośrednio inaktywuje eikosanoidy.

U zwierząt otrzymujących INDM stwierdza się również wzrost stężenia rozpuszczalnych receptorów TNF zarówno w postaci p55 jak i p75. Wysokie stężenia omawianych receptorów są zbieżne z poprawą czasu przeżycia badanych zwierząt [41].

W rozwoju ZS niezwykle aktywną rolę odgrywa również IL-1-beta. Antygen LPS przyczynia się nie tylko do wydzielania TNF-alfa, ale również i IL-1-beta. IL-1-beta działa synergistycznie z TNF-alfa przez aktywację fosfolipazy A2, a wtórnie stymulację kaskady kwasu arachidonowego. Z drugiej strony aktywność IL-1-beta jest blokowana przez inhibitory cyklooksygenazy. U zwierząt otrzymujących PTX stwierdza się narastanie stężenia IL-1-beta w porównaniu do zwierząt, które nie otrzymywały tego inhibitora, ale różnice są nieznamienne. PTX nie wpływa zatem na stężenie IL-1-beta ani IL-6, nie blokuje syntezy interleukin i jej znaczenie w odpowiedzi septycznej jest drugorzędne [13]. PTX prawdopodobnie zwiększa ekspresję receptorów dla IL-1-beta, a jednocześnie przyczynia się do delecji receptorów powierzchniowych TNF-alfa. Relatywnie wysokie stężenia IL-1-beta tłumaczą wysoki odsetek zgonów zwierząt występujący pomimo niskiego stężenia TNF-alfa. Natomiast u zwierząt, którym podano INDM obserwuje się znamienne obniżanie się stężenia. Gwałtowny spadek stężenia IL-1-beta jest zbieżny ze wzrostem czasu przeżycia zwierząt otrzymujących INDM. W wysokich stężeniach IL-1-beta dopatruje się stosunkowo wysokiego odsetka zgonów zwierząt pomimo wyraźnego zmniejszenia u nich stężenia TNF-alfa. Analizując współdziałanie TNF-alfa i IL-1-beta należy pamiętać o zjawisku tzw. krzyżowego współzawodnictwa, gdy związanie jednej cytokiny ze swoistym receptorem hamuje wiązanie innej cytokiny z tym receptorem. Cytokiny oddziałują na białka transmembranowe zlokalizowane na powierzchni komórki receptorowej. Ekspresja tych receptorów w dużym stopniu, o ile nie w decydującym odpowiada za biologiczną czynność cytokiny, tym bardziej, że biologiczna rola cytokin jest plejotropowa, a ta sama interleukina w zależności od ekspresji receptorów może wykazywać różnorodne, a nie rzadko przeciwstawne własności.

Opisane zjawiska tłumaczą wzajemne powiązanie mechanizmów działania pentoksyfiliny i indometacyny w jednym wspólnym łańcuchu utleniania WNKT. Mechanizm ten jest tym bardziej złożony, że badane leki oddziałują na odmienne miejsca w kaskadzie zjawisk związanych z peroksydacją kwasu arachidonowego.

Reasumując można stwierdzić, podanie PTX zwierzętom z RZO powoduje obniżenie stężenia TNF-alfa osoczu, ale nie poprawia w istotny sposób czasu ich przeżycia. Natomiast indometacyna pomimo, że przyczynia się do wzrostu stężenia TNF-alfa w osoczu, wydłuża czas przeżycia zwierząt z RZO. Czas podania i wielkości dawki leków hamujących procesy utleniania kwasu arachidonowego w niewielkim stopniu wpływają na przebieg doświadczalnego zapalenia otrzewnej.

Do tej pory nie ustalono w sposób jednoznaczny, czy zastosowanie inhibitorów peroksydacji kwasu arachidonowego w warunkach klinicznych może przynieść pozytywne efekty. Przedstawione rozważania pozwolą jednak w inny sposób spojrzeć na poszukiwanie nowych metod w leczeniu stanów septycznych. Należy zatem mieć nadzieję, że dalsze poznanie patogenezy posocznicy i zespołu septycznego oraz roli jaką pełnią cytokiny w ich rozwoju doprowadzi w przyszłości do poprawy rokowania w stanach septycznych.

Ryc. 1 przedstawia etapy przemiany kwasu arachidonowego i miejsce działania zarówno PTX jak INDM.