Ponad 7000 publikacji medycznych!
Statystyki za 2021 rok:
odsłony: 8 805 378
Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu
© Borgis - Anestezjologia Intensywna Terapia 4/2002, s. 281-284
Marcin Gach, Krzysztof Duda
Rola białek czynnika powierzchniowego w patogenezie zespołu ostrej niewydolności oddechowej
Place of surfactant proteins in pathogenesis of adult respiratory distress syndrome
Koło Naukowe; opiekun: prof. dr hab. med. K. Duda
przy Katedrze Anestezjologii i Intensywnej Terapii CM UJ w Krakowie
Key words: surfactant, ARDS.



Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) jest postacią niekardiogennego obrzęku płuc, który powstaje wskutek uszkodzenia pęcherzyków płucnych. Od ostrej niewydolności oddechowej (ALI) różni się wartością oksygenacji PaO2/FiO2 mniejszą lub równą 200 mm Hg (26,7 kPa)[1].
ARDS może wystąpić pośrednio w następstwie urazu, posocznicy, wstrząsu hipowolemicznego oraz bezpośrednio w wyniku uszkodzenia miąższu płucnego przez aspirację treści pokarmowej, zapalenie płuc oraz inhalację toksycznych gazów [2]. Rokowanie u pacjentów z ARDS pozostaje wciąż złe; wg większości doniesień śmiertelność wynosi około 50% [2,3]. Za wystąpienie zespołu ostrej niewydolności oddechowej odpowiada wieloprzyczynowe upośledzenie czynności surfaktantu [2]. Surfaktant będący kompleksem fosfolipidów i białek tworzy warstwę oddzielającą pęcherzykowy gaz od płynów na powierzchni komórek pęcherzyków płucnych. Pozwala to na redukcję napięcia powierzchniowego niemal do zera i utrzymanie końcowo-wydechowej objętości płuc, uniemożliwiając zapadanie się pęcherzyków. Obniżenie napięcia powierzchniowego na granicy powietrze-płyn jest warunkiem oddychania po urodzeniu. Brak lub niedobór surfaktantu powoduje niewydolność oddechową u niedojrzałych – przedwcześnie urodzonych noworodków (RDS). Współdziałanie pomiędzy fosfolipidami i białkami jest konieczne do utrzymania aktywności surfaktantu [2].
Fosfolipidy i białka surfaktantu
Skład fosfolipidów surfaktantu jest zbliżony u wszystkich ssaków. Stanowią one 80-90 % masy czynnika powierzchniowego. W dojrzałych płucach fosfatydylocholina (70-80 %) i fosfatydyloglicerol (10 %) stanowią największą frakcję. W znacznie mniejszych ilościach obecne też są: fosfatydyloseryna, fosfatydyloetanoloamina, sfingomielina, tłuszcze obojętne i glikolipidy [4].
Białka stanowią 5-15 % masy surfaktantu. Składają się one z białek osoczowych i specyficznych białek surfaktantu (2-5%) nazywanych wg kolejności odkrycia: SP-A, SP-B, SP-C i SP-D. Każde z nich pełni szczególną rolę w utrzymaniu homeostazy surfaktantu i obronie organizmu [2].
Wyizolowanie tych białek z popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych (bronchalveolar lavage – BAL) pozwoliło na stosunkowo dobre poznanie i opisanie struktury samych białek jak i ich genów [5]. Białka te są produkowane przez pneumocyty typu II i wydzielane do przestrzeni pęcherzykowej, gdzie wpływają na strukturę, metabolizm i funkcję surfaktantu.
Wyodrębniono dwie klasy białek na podstawie ich morfologii. SP-A i SP-D są to stosunkowo liczne, hydrofilne, strukturalnie pokrewne białka należące do rodziny wapniowo-zależnych lektyn. Molekuły te mają zdolność do wiązania węglowodanów na powierzchni bakterii, wirusów i innych patogenów płucnych. Tak więc działają jak opsoniny oraz aktywują pęcherzykowe makrofagi, odgrywając istotną rolę w mechanizmach obronnych organizmu na poziomie płuc. W odróżnieniu od nich, SP-B i SP-C są małymi hydrofobowymi białkami, które pełnią kluczową rolę w zwiększeniu stabilności filmu fosfolipidowego surfaktantu [2].
SP-A
Jest 26 kDa glikoproteiną kodowaną przez gen w chromosomie 10. SP-A występuje w błonach śluzowych przewodu pokarmowego, w gruczołach podśluzówkowych dróg oddechowych, ale głównie w pneumocytach typu II [6,7]. Bierze udział w mechanizmach obronnych, regulacji odpowiedzi zapalnej oraz regulacji wychwytu i wydzielania lipidów surfaktantu. Opierając się na badaniach genomowego DNA wykazano strukturalne podobieństwo pomiędzy SP-A a białkami ostrej fazy, jak: białko wiążące mannozę (MBP) i C1q [8,9].
Przy braku SP-B i SP-C, SP-A wzmaga tworzenie filmu powierzchniowego, chociaż jej działanie jest znacznie mniej efektywne od hydrofobowych białek surfaktantu. SP-A ma zdolność do wiązania się z izolowanymi pneumocytami typu II, przez co hamuje wydzielanie fosfolipidów [2].
SP-D
Jest strukturalnie spokrewnione z SP-A, kodowane przez gen w chromosomie 10 i syntetyzowane przez pneumocyty typu II. SP-D występuje również w komórkach błony śluzowej przewodu pokarmowego. Podobnie jak SP-A, SP-D odgrywa głównie rolę w mechanizmach obronnych organizmu działając jak opsonina [2,10].
SP-B
Jest 8.8 kDa białkiem powstającym jako produkt pojedynczego genu zlokalizowanego w chromosomie 2. Powstaje wyłącznie w pneumocytach II typu. W połączeniu z lipidami SP-B przywraca powierzchniową aktywność surfaktantu. Po połączeniu z SP-C i SP-A działanie SP-B jest jeszcze bardziej efektywne. SP-B promuje łączenie się liposomów fosfolipidowych z pojedynczą warstwą lipidów. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że powyższe działanie SP-B jest czterokrotnie silniejsze niż SP-C [2].
SP-C
Jest kodowane przez pojedynczy gen w chromosomie 8. Gen ulega ekspresji wyłącznie w pneumocytach II typu. SP-C wzmaga aktywność powierzchniową mieszaniny lipidów przez obniżenie napięcia powierzchniowego i zwiększenie współczynnika adsorpcji filmu lipidowego na granicy powietrze-płyn. Działanie to jest jednak słabsze niż w przypadku SP-B. SP-C łącznie z SP-B obniżają napięcie powierzchniowe filmu lipidowego do niemal zera. SP-C ma także wpływ na rozmiar i kształt pęcherzyka lipidowego – liposomu. Przerywa małe pęcherzyki, promując powstawanie większych o dyskowatym kształcie [2].
Monitorowanie stężenia białek surfaktantu u pacjentów narażonych na rozwój ARDS wskazuje, że nieprawidłowości w zakresie ich stężenia pojawiają się w płucach już przed wystąpieniem klinicznych objawów ARDS i stężenia SP-A, B i D zmieniają się w różnym stopniu u tych chorych [11]. Niskie stężenie SP-A i SP-B w BAL nie wynika w prosty sposób z rozcieńczenia płynu pęcherzykowego przez płyn obrzękowy, ani z toksycznego wpływu na pneumocyty II typu, ponieważ stężenia SP-D nie zmniejszają się równolegle z SP-A i SP-B. Również przeciekanie czynników białkowych do krwi nie wydaje się wystarczającym wytłumaczeniem dla spadku stężeń białek surfaktantu w BAL [11].
Tab. I. Zmiany stężeń poszczególnych białek surfaktantu w BAL i surowicy [11] u pacjentów z ARDS w następstwie sepsy i urazu
  Ryzyko wystąpienia ARDS Początek ARDSZejście ARDS
stężenie w BALSP-Aniskieniskieniskie
SP-Bniskieniskieniskie
SP-Dnormanormanorma
stężenie w surowicy SP-Anormawysokiewysokie
SP-Dnormawysokienorma
Zmiany stężenia białek sulfaktanu a patomechanizm ARDS
Względny niedobór SP-A, który pojawia się przed i w trakcie ARDS może zakłócać funkcjonowanie surfaktantu i osłabia przeciwbakteryjne mechanizmy obronne miąższu płucnego. Niskie stężenie SP-B, jakie pojawia się przed i w trakcie ARDS, może mieć swoje konsekwencje w pogłębieniu zmian stosunku wentylacja/perfuzja i zaburzeniu wymiany gazowej [11].
Spadek stężeń SP-A i SP-B odzwierciedla anomalie w regulacji metabolizmu tych czynników białkowych, a nie ogólne zakłócenie funkcji pneumocytów II typu. Ta interpretacja jest zgodna z eksperymentalnymi danymi wskazującymi, że TNF-alfa i toksyny bakteryjne mają różny wpływ na regulację SP-A, B i D. TNF-alfa zmniejsza ekspresję SP-A i SP-B w linii komórek nabłonkowych. W ludzkim płodowym miąższu płucnym TNF-alfa, lipopolisacharyd bakteryjny (LPS) oraz aktywna kinaza białkowa C redukują ekspresję SP-A, ale nie mają wpływu na SP-D. TNF-alfa i LPS zostały wyizolowane z miąższu płucnego pacjentów z ARDS [12].
Poziom SP-D obniża się, kiedy uszkodzenie płuc jest bardzo rozległe, co jest związane z masywnym uszkodzeniem pneumocytów typu II. Istnieje możliwość prognozowania śmiertelności na podstawie pomiaru stężenia SP-D w BAL u pacjentów z ARDS. Na podstawie badań określono, że wartość stężenia SP-D w BAL poniżej 440 ng l-1 jest rokowniczo niekorzystna. Test ten ma czułość 85% i swoistość 74 % [11].
Różne zachowanie się stężeń SP-A, B i D przed i w trakcie przebiegu ARDS jest zgodne z hipotezą, że spadek SP-A i SP-B jest konsekwencją odpowiedzi zapalnej w środowisku pęcherzykowym, podczas gdy spadek stężenia SP-D jest wynikiem masywnego uszkodzenia pneumocytów typu II w nabłonku pęcherzykowym [11].
Istnieją dowody, że bezpośrednie niszczenie specyficznych białek surfaktantu przyczynia się do zaburzenia funkcji czynnika powierzchniowego przez zwiększenie jego podatności na działanie proteaz wydzielanych przez aktywowane neutrofile [13]. Ta hipoteza jest oparta na kilkunastu obserwacjach in vitro. Po pierwsze, aktywowane neutrofile osłabiają funkcje surfaktantu in vitro. Neutrofile powodują degradację SP-A, generując powstawanie molekuł o nieprawidłowej masie cząsteczkowej. Ten niekorzystny tor przemian jest hamowany przez alfa1-antyproteazę, a nie przez dysmutazę nadtlenkową [14]. Stąd nadrzędna rola wolnych rodników w patogenezie ARDS jest kwestionowana. Po drugie, inkubacja surfaktantu z elastazą neutrofilową in vitro także osłabia jego zdolność do obniżania napięcia powierzchniowego i redukuje wielkość współczynnika powierzchniowej adsorpcji surfaktantu. Te zmiany są powiązane nie tylko z proteolizą SP-A ale także z uszkodzeniem białek SP-B i SP-C. Po trzecie, te trzy białka czynnika powierzchniowego mogą być bezpośrednio rozszczepiane przez elastazę neutrofilową in vitro [13,15].
W zdrowych płucach inhibitor, jakim jest alfa1-antyproteaza inaktywuje wolną elastazę, chociaż próbki popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych mogą zawierać podwyższone ilości aktywowanej elastazy neutrofilowej i wykazywać obniżoną aktywność antypreoteazową. Wskazuje to na możliwość proteolitycznego uszkodzenia surfaktantu, będącego następstwem zaburzenia równowagi pomiędzy proteazą a jej inhibitorem. Inhibitor elastazy może hamować ostrą niedomogę oddechową indukowaną LPS. Dostępność rekombinowanego preparatu alfa1-antyproteazy i innych inhibitorów proteaz stwarza nowe możliwości terapeutyczne.
W płynie pęcherzykowym pacjentów z ARDS stwierdzono podwyższoną liczbę aktywowanych neutrofilów i zwiększoną ilość wolnej elastazy [16,17]. Niekompletna inaktywacja elastazy wydaje się być rezultatem zniszczenia jej głównego inhibitora alfa1-antyproteazy.

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
  • Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
  • Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
  • Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.

Opcja #1

24

Wybieram
  • dostęp do tego artykułu
  • dostęp na 7 dni

uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony

Opcja #2

59

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 30 dni
  • najpopularniejsza opcja

Opcja #3

119

Wybieram
  • dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
  • dostęp na 90 dni
  • oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Bernard GR, Artigas A, Brigham KL,????: The American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial coordination. Am J Resp Crit Care Med 1994; 149: 818-824.
2. Whitsett JA, Horowitz AD: Surfactant and associated proteins; in: Fishman´s Pulmonary Diseases and Disorders, (Ed.: Fishman AP), 3rd Edition, McGraw-Hill Companies, USA 1998, 1, 119-127.
3. Rinaldo JE, Christman JW: Acute respiratory distress syndrome, in: Fishman´s Pulmonary Diseases and Disorders, (Ed.: Fishman A. P.), 3rd Edition, McGraw-Hill Companies, USA 1998, 2, 2537-2548.
4. Whitsett JA: Composition of pulmonary surfactant lipids and proteins, in: Fetal and Neonatal Phisiology (Ed.: Polin R. A., Fox W. W.), Saunders, Philadelphia, 1991, 2, 941-949.
5. Kuroki Y, Voelker DR: Pulmonary surfactant proteins. J Biol Chem 1994; 42: 943-946.
6. Phelps DS, Floros J: Localization of surfactant protein synthesis in human lung by in situ hybridization. Am Rev Resp Dis 1998; 137: 939-942.
7. Floros J: Structure, function and expression of pulmonary surfactant proteins, consideration for use in artificial surfactants. Part I. Introduction. Ped Pathol Molecular Med 2001; 20: iii-iv.
8. Thiel S, Reid KB: Structures and functions associated with the group mammalian lectins containing collagen-like sequences. FEBS Letters 1989; 250: 78-84.
9. Floros J: Human surfactant protein A (SP-A) variants: why so many, why such a complexity? Swiss Med Weekly 2001; 131: 87-90.
10. Kuan S, Rust K, Crouch E: Interactions of surfactant protein D with bacterial lipopolisaccharides: surfactant protein D is an Escherichia coli-binding protein in bronchoalveolar lavage. J Clin Invest 1992; 90: 97-106.
11. Greene KE, Wright JR, Steinberg KP, Ruzinski JT, Caldwell E, Wong WB, Hull W, Whitsett JA, Akino T, Kuroki J, Nagae H, Hudson LD, Martin TR: Serial changes in surfactant-associated proteins in lung and serum before and after onset of ARDS. Am J Resp Crit Care Med 1999; 160: 1843-1850.
12. Suter PM, Suter S, Girardin E, Roux-Lombard P, Grau GE, Dayer JM: High bronchoalveolar levels of tumor necrosis factor and its inhibitors, interleukin-1, and elastase in patients with adult respiratory distress syndrome after trauma, shock or sepsis. Am Rev Resp Dis 1992; 145: 1016-1022.
13. Baker CS, Evans TW, Randle BJ, Haslam PL: Damage to surfactant-specific protein in acute respiratory distress syndrome. Lancet 1999; 353: 1232-1237.
14. Ryan SF, Ghassibi Y, Liau DF: Effects of human polymorphonuclear leukocytes upon pulmonary surfactant in vitro. Am J Resp Cell Molecular Biol 1991; 4: 33-41.
15. Pison U, Tam EK, Caughey GH, Hawgood S: Proteolitic inactivation of dog lung surfactant-associated proteins by neutrophil elastase. Biochem Biophys Acta 1996; 1302: 117-128.
16. Weiland JE, Davis WB, Holter JF, Mohammed JR, Dorinski PM, Gadek JE: Lung neutrophils in adult respiratory distress syndrome: clinical and pathological significance. Am Rev Resp Dis 1986; 133: 218-252.
17. Lee CT, Fein AM, Lippmann M, Holzman H, Kimbel P, Weinbaum G: Elastolytic activity in pulmonary lavage fluid from patients with adult respiratory distress syndrome. New Engl J Med 1981; 304: 192-196.
18. Noggee LM, deMello DE, Dehner LP, Colten HR: Brief report: Deficiency of pulmonary surfactant protein B in congenital alveolar proteinosis. New Engl J Med 1993; 328: 406-410.
19. LeVine AM, Bruno MD, Huelsman KM, Ross GF, Whitsett JA, Korfhagen TR: Surfactant protein A-deficient mice are susceptible to group B streptococcal infection. J Immunol 1997; 158: 4336-4340.
20. Kresch MJ, Lin WH, Thrall RS: Surfactant replacement therapy. Thorax 1996; 51: 1137-1154.
21. Mora R, Arold S, Marzan Y, Suki B, Ingenito EP: Determinants of surfactant function in acute lung injury and early recovery. Am J Physiol – Lung Cellular Molecular Physiol 2000; 279: 342-349.
22. Nicholas TE, Doyle IR, Bersten AD: Surfactant replacement therapy in ARDS: white knight or noise in the system. Thorax 1997; 52: 195-197.
Adres do korespondencji:
Katedra AiIT CM UJ
ul. Kopernika 17
31-501 Kraków

Anestezjologia Intensywna Terapia 4/2002

Pozostałe artykuły z numeru 4/2002: