farmaceutów i studentów uniwersytetów medycznych
Dostęp do działu Nowa Medycyna otwarty dzięki: |  |
Diagnostyka i klinika zaburzeń metabolizmu kostnego w przewlekłej niewydolnoci nerek
Jolanta Małyszko1, Stanisław Sierakowski2, Karol Kita2, Piotr Klimiuk2, Bogdan Lewandowski2, Jan Łšcki3
1z Kliniki Nefrologii i Transplantologii Akademii Medycznej w Białymstoku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Michał Myliwiec
2z Kliniki Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Białymstoku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Stanisław Sierakowski
3z Kliniki Reumatologii i Immunologii Klinicznej Akademii Medycznej w Poznaniu
Kierownik: prof. dr hab. Jan Łšcki
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Michał Myliwiec
2z Kliniki Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Białymstoku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. Stanisław Sierakowski
3z Kliniki Reumatologii i Immunologii Klinicznej Akademii Medycznej w Poznaniu
Kierownik: prof. dr hab. Jan Łšcki
Bone turnover disturbances in chronic renal failure
summary
Chronic renal failure is associated with a cascade of events that adversely affect mineral metabolism, leading to renal osteodystrophy: phosphate retention, secondary hyperparathyroidism, decreased synthesis of calcitriol, accumulation of b2-microglobulin and aluminum. Renal osteodystrophy encompasses a wide spectrum of bone disorders that may occur in patients with chronic renal failure. Renal osteodystrophy may be present in the form of: high turnover renal osteodystrophy (osteitis fibrosa), low turnover renal osteodystrophy (adynamic bone disease, osteomalacia, aluminum-related bone disease), mixed osteodystrophy, dialysis-related amyloidosis induced by ?2-microglobulin. Diagnosis of renal osteodystrophy is made by invasive methods like bone biopsy- the „golden standard”. Imaging methods: plain film radiography, densitometry, ultrasonography are used to assess the risk of fractures or to visualize the parathyroid gland. Bone turnover may be also evaluated by studying in serum and/or urine markers of bone formation and resorption. After successful kidney transplantation many abnormalities of bone metabolism resolves, but „de novo” new disturbaces of bone turnover may develop: painful leg syndrome, osteonecrosis, osteopenia - immunosuppression-related bone disease.
Chronic renal failure is associated with a cascade of events that adversely affect mineral metabolism, leading to renal osteodystrophy: phosphate retention, secondary hyperparathyroidism, decreased synthesis of calcitriol, accumulation of b2-microglobulin and aluminum. Renal osteodystrophy encompasses a wide spectrum of bone disorders that may occur in patients with chronic renal failure. Renal osteodystrophy may be present in the form of: high turnover renal osteodystrophy (osteitis fibrosa), low turnover renal osteodystrophy (adynamic bone disease, osteomalacia, aluminum-related bone disease), mixed osteodystrophy, dialysis-related amyloidosis induced by ?2-microglobulin. Diagnosis of renal osteodystrophy is made by invasive methods like bone biopsy- the „golden standard”. Imaging methods: plain film radiography, densitometry, ultrasonography are used to assess the risk of fractures or to visualize the parathyroid gland. Bone turnover may be also evaluated by studying in serum and/or urine markers of bone formation and resorption. After successful kidney transplantation many abnormalities of bone metabolism resolves, but „de novo” new disturbaces of bone turnover may develop: painful leg syndrome, osteonecrosis, osteopenia - immunosuppression-related bone disease.
Key words: dialysis, renal transplantation, bone formation markers, bone resorption markers, renal osteodystrophy
Virchow już w XIX wieku (1877) stwierdził istnienie zależnoci pomiędzy nerkami a zmianami kostnymi, za w 1933 roku wysunięto hipotezę, że przewlekła niewydolnoć nerek jest przyczynš powiększenia przytarczyc. Nerki sš ważnym narzšdem majšcym swój udział w przemianach kostnych. Upoledzone wydalanie fosforanów, zmniejszona synteza aktywnej postaci witaminy D, hipokalcemia oraz niedostateczna odpowied koci na parathormon (PTH) to tylko niektóre czynniki odpowiedzialne za rozwój zaburzeń kostnych u chorych na przewlekłš niewydolnoć nerek (PNN) (31). Smith i wsp. (59) już w 1986 roku zaobserwowali występowanie zmian w strukturze koci u ok. 50% chorych, u których filtracja kłębuszkowa zmniejsza się o 50%, a Hutchison i wsp. (26) udowodnili, iż niemal wszyscy pacjenci leczeni dializami cierpiš na zaburzenia metabolizmu kostnego. Pacjenci, którzy wymagajš leczenia nerkozastępczego z powodu schyłkowej niewydolnoci nerek, cierpiš z powodu zaburzeń kostnych wywołanych chorobš podstawowš, lecz także z powodu powikłań kostnych spowodowanych leczeniem tej choroby (dializy otrzewnowe, hemodializy czy transplantacja nerki). Patogeneza chorób układu kostno-stawowego zwišzanych z przewlekłš niewydolnociš nerek jest złożona i wieloczynnikowa, ponadto ulegała ona zmianom na przestrzeni ostatnich 20-30 lat. W przeszłoci cechy niedoboru aktywnych postaci witaminy D czy wtórna nadczynnoć przytarczyc dominowały, za w chwili obecnej, dzięki poprawie w leczeniu osteodystrofii nerkowej spotykamy się coraz częciej z adynamicznš chorobš koci czy zwapnieniami przerzutowymi jako powikłaniami bšd choroby (retencja fosforanów) bšd terapii (leki wišżšce fosforany w przewodzie pokarmowym). Występowanie złogów amyloidu, nieinfekcyjna spondyloatropatia, martwica koci (osteonecrosis), czy zmniejszenie gęstoci koci (osteopenia) stwierdzane obecnie, sš najprawdopodobniej wyrazem wieloletniego programu przewlekłych hemodializ, czy długoterminowych powikłań po transplantacji nerki.
Przewlekła niewydolnoć nerek jest zwišzana z kaskadš wydarzeń, które prowadzš do zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej i rozwoju osteodystrofii nerkowej; retencja fosforanów, wtórna nadczynnoć przytarczyc, zmniejszenie syntezy kalcytriolu oraz gromadzenie beta2 mikroglobuliny i glinu (3, 5, 13, 25, 30, 33, 45, 52, 64, 69). Ponadto, na rozwój osteodystrofii nerkowej wpływa obecnoć kwasicy metabolicznej, typ i czas trwania leczenia nerkozastępczego (31) oraz stosowane leczenie farmakologiczne (25). Schyłkowa niewydolnoć nerek, będšca przewlekłym procesem zapalnym, wišże się z obecnociš podwyższonego stężenia czynnika martwicy guza (tumor necrosis factor, TNF-a) i interleukiny-1 (IL-1). Cytokiny te, podobnie jak PTH, pobudzajš proliferację osteoklastów, przez co mogš mieć swój udział w patogenezie osteodystrofii nerkowej (3). Istniejš również doniesienia na temat zmniejszonej syntezy insulinopodobnego czynnika wzrostowego-1 (IGF-1) oraz zwiększenia produkcji białek wišżšcych IGF-1 u pacjentów z PNN, które biorš udział w patogenezie zmian kostnych (54). Do karboksylacji białek macierzy kostnej np. ostokalcyny konieczna jest witamina K.
PODZIAŁ OSTEODYSTROFII NERKOWEJ
Wpływ wielu czynników patologicznych na rozwój osteodystrofii nerkowej sprawia, iż nie jest to jednolita jednostka chorobowa. W zależnoci od typu i nasilenia zmian kostnych wyróżnia się:
– adynamicznš chorobę koci,
– osteomalację,
– osteopatię (osteomalację) glinowš,
CHARAKTERYSTYKA POSZCZEGÓLNYCH POSTACI OSTEODYSTROFII NERKOWEJ (OSTEITIS FIBROSA)
Jest to zaburzenie o charakterze zwiększonego obrotu kostnego. Iloć i aktywnoć zarówno osteoklastów jak i osteoblastów ulegajš zwiększeniu, czego następstwem jest wzrost resorpcji i tworzenia koci (25, 26). Obecnie jest to coraz rzadziej stwierdzana postać osteodystrofii nerkowej.
Czynniki patologiczne prowadzšce do rozwoju wtórnej nadczynnoci przytarczyc to:
ADYNAMICZNA CHOROBA KOCI (ABD – Adynamic Bone Disease)
Jest zaburzeniem metabolizmu kostnego należšcym, obok osteomalacji, do grupy patologii charakteryzujšcych się niskim obrotem kostnym. Dochodzi do redukcji liczby osteoblastów, liczba osteoklastów ulega obniżeniu lub pozostaje w granicach normy, natomiast, co jest cechš odróżniajšcš ABD od osteomalacji, proces mineralizacji nie ulega zmianom, a więc gruboć osteoidu nie zmienia się (11). Adynamicznš chorobę koci pierwszy opisał w 1983 roku Sherrard (56) u pacjentów poddawanych przewlekłym hemodializom. Stanowiła ona wówczas 7-30% zaburzeń kostnych występujšcych w powyższej grupie chorych i była zwišzana głównie z kumulacjš glinu w tkance kostnej (3). W latach 90. obserwuje się systematyczny wzrost tej postaci osteodystrofii nerkowej, zwłaszcza u pacjentów dializowanych otrzewnowo (25, 27, 37).
Wród czynników prowadzšcych do rozwoju adynamicznej choroby koci wymienia się:
– prawidłowej wrażliwoci i odpowiedzi komórek przytarczyc na stężenia wapnia zjonizowanego w surowicy (w odróżnieniu od osteitis fibrosa, gdzie obserwuje się osłabienie tejże odpowiedzi),
– tzw. regulacji w dół receptorów dla PTH obecnych na powierzchni osteoblastów wobec tendencji do wyższych stężeń parathormonu, jaka charakteryzuje przewlekłš niewydolnoć nerek, a także jako następstwo stosowania aktywnych metabolitów witaminy D3 (11),
– hiperkalcemii, która wpływa bezporednio hamujšco na wydzielanie gruczołów przytarczycznych oraz porednio poprzez niskie stężenie fosforanów, a jest następstwem: „naturalnej” skłonnoci pacjentów z ABD do wysokich stężeń wapnia, szczególnie po podaniu Calcium Carbonicum, niekontrolowanego stosowania preparatów witaminy D, czy wreszcie zwiększonej podaży wapnia w diecie (10, 26); a u pacjentów leczonych metodš CADO wchłaniania wapnia z płynu dializacyjnego (25),
– hipofosfatemii, która wpływa hamujšco na sekrecję PTH (6), a jest następstwem przedawkowania preparatów wišżšcych fosforany w przewodzie pokarmowym, czy wspomnianego wyżej niekontrolowanego stosowania witaminy D,
– obecnoci cukrzycy, jednostki predysponujšcej do rozwoju patologii naczyń, w tym również naczyń przytarczyc oraz do innych zaburzeń metabolicznych zwišzanych z hiperglikemiš i niedoborem insuliny, które prowadzš do zaburzeń funkcji gruczołów przytarczycznych (60),
– przewlekłej hiermagnezemii, co zostało opisane przez Navarro i wsp. (41),
– nadmiernej kumulacji żelaza w kociach, co stwierdzili Velasquez Forero i wsp. (68),
– niedoboru żelaza u pacjentów leczonych erytropoetynš, który prowadzi do kompensujšcej „regulacji w górę” receptorów transferyny, co z kolei ułatwia wychwyt występujšcego nawet w niewielkim stężeniu glinu (58),
– starszego wieku, w którym dochodzi do osłabienia wydzielania PTH (11),
– wczesnej paratyreoidektomii (48),
– cukrzyca (37, 55),
– starszy wiek (37, 55),
– płeć męska, zwłaszcza wród chorych dializowanych otrzewnowo (9),
– krótki czas dializ (37),
– cišgłe pobudzenie podczas dializy układu immunologicznego, czego następstwem jest produkcja czynników hamujšcych aktywnoć osteoblastów, m. in. IL-11 i IL-4 (25),
– niedobór czynników wzrostowych osteoblastów, głównie osteogennego białka-1 (ang. osteogenic protein-1 lub bone morphogenic protein-7) (25),
OSTEOMALACJA (OM)
Jest kolejnym rodzajem osteodystrofii nerkowej przejawiajšcym się niskim obrotem kostnym, jednak odwrotnie niż adynamiczna choroba koci obecnie spotykanym coraz rzadziej, głównie w krajach rozwijajšcych się (6). Osteomalacja jest efektem zaburzeń metabolizmu kostnego głównie na poziomie mineralizacji, co prowadzi do wzrostu objętoci osteoidu, a także obserwuje się tu spadek aktywnoci osteotoblastów (6, 10, 25). Kumulacja osteoidu oraz spadek masy kostnej sprawiajš, iż koć staje się niezwykle miękka i podatna na deformacje i złamania (25, 61).
Czynnikami prowadzšcymi do powstania osteomalacji u chorych na przewlekłš niewydolnoć nerek sš:
– uwalniania przez tkankę kostnš buforów, głównie dwuwęglanów oraz wapnia,
– zahamowania aktywnoci osteoblastów i stymulacji osteoklastów,
– działania hamujšcego aktywnoć nerkowego enzymu 1a-hydroksylazy, czego następstwem jest niedobór kalcytriolu (27, 36),
– stront, co ma miejsce głównie w krajach mniej rozwiniętych, a wišże się ze stosowaniem dializatu zawierajšcego powyższy metal (11),
– żelazo – zarówno pojedynczo, jak i w połšczeniu z glinem może prowadzić do zaburzeń mineralizacji koci (25)
OSTEOPATIA (OSTEOMALACJA) GLINOWA
Jest postaciš osteodystrofii nerkowej zwišzanš z zatruciem glinem i odkładaniem się tego pierwiastka w kociach, czego następstwem jest:
Zatrucie glinem obecnie, w dobie niestosowania zwišzków glinu jako preparatów wišżšcych fosforany oraz rozpowszechnienia uzdatniaczy wody do dializ, jest obserwowane niezmiernie rzadko, głównie u chorych z wieloletnim wywiadem schyłkowej niewydolnoci nerek uprzednio leczonych preparatami glinu (11). Do czynników, które u pacjentów aktualnie poddawanych leczeniu dializami mogš powodować kumulację glinu należš:
– niskie pH soku żołšdkowego oraz przyjmowanie zwišzków glinu w połšczeniu z cytrynianem, np. wraz z sokiem grejfrutowym, znacznie zwiększa absorpcję tego pierwiastka,
– niedobór witaminy D,
– niedobór żelaza, w obecnoci którego dochodzi do wzrostu toksycznoci glinu, dlatego też prawidłowe zapasy żelaza stanowiš czynnik ochronny przed odkładaniem się glinu; powyższa zależnoć zwišzana jest ze wspólnym dla obu metali szlakiem absorpcji w jelicie, transportu w surowicy i wreszcie wychwytu komórkowego; vice versa przeładowanie glinem prowadzi do opornej na żelazo i erytropoetynę niedokrwistoci (22, 27),
POSTAĆ MIESZANA OSTEODYSTROFII NERKOWEJ
Charakteryzuje się współistnieniem cech wysokiego i niskiego obrotu kostnego. Obserwuje się tu zmiany wynikajšce z nadmiaru PTH oraz zwiększonš objętoć osteoidu, który nie podlega prawidłowej mineralizacji. Powyższy rodzaj zaburzeń metabolizmu kostnego u chorych z PNN jest najczęciej następstwem zbyt intensywnego leczenia wtórnej nadczynnoci przytarczyc preparatami witaminy D i przeprowadzenia osteodystrofii nerkowej wysokoobrotowej w niskoobrotowš (17, 43).
AMYLOIDOZA DIALIZACYJNA
Jest zaburzeniem metabolizmu kostnego obserwowanym u chorych na schyłkowš niewydolnoć nerek poddawanych długotrwałym, ponad 10-letnim, hemodializom (14, 17, 43). b2-mikroglobulina (b2M) jest polipeptydem o masie 11 810 Da, będšcym składnikiem amyloidu. Głównym miejscem katabolizmu b2M sš nerki, dlatego obserwuje się znaczny wzrost jego stężenia w surowicy chorych na schyłkowš niewydolnoć nerek, zwłaszcza nie oddajšcych moczu (14, 17). Ponadto powszechnie stosowane w hemodializie dializatory kuprofanowe w sposób niedostateczny usuwajš powyższy peptyd, co prowadzi do kumulacji b2M w kociach, zaburzenia ich struktury i metabolizmu (14, 27). Objawiało się to przewlekłš symetrycznš poliartropatiš u ok. 30% chorych hemodializowanych. Zmiany dotyczyły głównie ramion, bioder, ršk, kolan i nadgarstków, za ponad połowa chorych wykazywała objawy zespołu cieni nadgarstka. Zaobserwowano również, iż wysokie stężenie b2-mikroglobuliny pobudza, w sposób niezależny od PTH, osteoklasty, a tym samym proces resorpcji koci (17, 27). Leczenie tej postaci amyloidozy ograniczało się do leczenia chirurgicznego zespołu cieni nadgarstka, za zastosowanie dializatorów typu „high-flux” może spowalniać postęp amylodozy dializacyjnej.
Destrukcyjna, nieinfekcyjna spondyloartropatia (DSA)
Jest to szczególna postać amyloidozy dializacyjnej. Najczęciej dotyczy kręgosłupa szyjnego, rzadziej piersiowego i lędwiowego. Poprzednio uważano, iż jej przyczynš jest wtórna nadczynnoć przytarczyc, choroba depozytowa, wiotkoć więzadeł, neuropatia cukrzycowa, jednak okazało się, iż u jej podłoża leży odkładanie się złogów b2-mikroglobuliny u osób dializowanych ponad 10 lat. Nadżerki brzegów kręgów sš znajdowane aż u 25% chorych hemodializowanych i mogš być traktowane jako pierwsze objawy DSA. Ponadto, obserwuje się zmniejszenie czy zaronięcie kršżków międzykręgowych połšczone ze zniszczeniem/zwłóknieniem przylegajšcych płytek. Mogš też towarzyszyć tym zmianom masy tkanek miękkich, co w rezultacie może prowadzić do ucisku rdzenia kręgowego, niekiedy fatalnego w skutkach. Zazwyczaj zmiany te postępujš doć szybko, dlatego należy zawsze różnicować je z infekcyjnym zapaleniem kręgów kręgosłupa. Pomocny w diagnostyce jest NMR. W diagnostyce należy też wzišć pod uwagę chorobę Potta (grulicę kręgosłupa). Pacjenci z cechami radiologicznymi DSA mogš też by bezobjawowi, za zmiany te mogš się cofać po zmianie formy dializy na dializę otrzewnowš.
Szczególnš postaciš zaburzeń kostnych sš zwapnienia przerzutowe. Powstajš one z wyniku precypitacji bezpostaciowego fosforanu wapnia w tkankach miękkich i cianach naczyń tętniczych oraz hydroksyapatytu wapnia w narzšdach wewnętrznych, takich jak serce, żołšdek, nerki, płuca czy mięniach szkieletowych. Zwapnienia takie sš niekiedy trudne do wykrycia w badaniach radiologicznych szczególnie te obecne w mięniach. Klinicznie zmiany objawiajš się jako uczucie piasku w oczach, zespół „czerwonych oczu”, wišd skóry czy nawet w postaci kalcyfilaksji (martwica niedokrwienna). Zwapnienia cian naczyń i przestrzeni okołostawowych sš widoczne na zdjęciach rentgenowskich. Zwapnienia mogš dotyczyć kaletek maziowych, ale także torebek stawowych czy cięgien. Zwapniałe masy mogš powodować ból i obrzęk, za ich gwałtowny wzrost może być czasami diagnozowany jako zmiana nowotworowa. Należy o tym pamiętać i najpierw przeprowadzić dokładnš diagnostykę biochemicznš metabolizmu kostnego, a nie leczyć „guz” chirurgicznie. Duże „guzopodobne” masy mogš powodować ubytki kostne. Podczas gdy obecnie zmiany typu osteomalacji, wtórnej nadczynnoci przytarczyc czy krzywicy sš coraz rzadsze w cišgu ostatnich 30 lat u chorych z przewlekłš niewydolnociš nerek, to wzrasta częstoć zwapnień przerzutowych. Prawdopodobnie jest to wynikiem nadmiaru fosforanów, nieefektywnie usuwanego przez zabieg dializy jak też stosowania dużych dawek węglanu wapnia jako leku wišżšcego fosfor i coraz częstszego występowania adynamicznej choroby koci. Wraz z obniżeniem stężenia fosforanów w surowicy, okołostawowe zwapnienia tkanek miękkich zmniejszajš się z upływem czasu, za zwapnienia naczyń bardzo rzadko ulegajš regresji. Podwyższone stężenie magnezu u chorych ze schyłkowš niewydolnociš nerek ma zapobiegać rozwojowi zwapnień w naczyniach tętniczych.
OBJAWY KLINICZNE OSTEODYSTROFII NERKOWEJ
Objawy osteodystrofii sš podobne w każdej postaci. Pojawiajš się one dopiero przy znacznym zaawansowaniu choroby, objawami klinicznymi. Zaliczamy do nich:
Obok dolegliwoci z zakresu układu kostno-stawowego w niektórych postaciach osteodystrofii nerkowej występujš inne objawy kliniczne, jak:
DIAGNOSTYKA OSTEODYSTROFII NERKOWEJ
Jedynš metodš, która jest w stanie precyzyjnie okrelić statyczny i dynamiczny metabolizm kostny jest biopsja koci wykonywana po 2-krotnym podaniu tetracyklin (69), inne pomocnicze metody obrazowe to tomografia komputerowa, densytometria, usg, scyntygrafia, badania izotopowe ze znakowanym wapniem i bisfosfonianami (34). Iloć wykonywanych biopsji uległa w ostatnich latach ogromnemu ograniczeniu, ze względu na koszt, inwazyjnoć i brak zgody pacjenta.
Metody obrazowe
Charakterystyczny obraz rtg dla poszczególnych rodzajów osteodystrofii nerkowej to:
– ogniska resorpcji podokostnowej – to zmiany obserwowane we wtórnej nadczynnoci przytarczyc, zlokalizowane najczęciej w obrębie paliczków rodkowych i dystalnych dłoni (1, 43), aczkolwiek w kwitnšcej postaci wtórnej nadczynnoci przytarczyc zmiany te mogš być w każdym miejscu,
– obecnoć jam w kociach, zwanych torbielami czy „guzami bršzowymi”– obraz również charakterystyczny dla osteodystrofii nerkowej ze zwiększonym obrotem kostnym, okrelanej często jako osteitis fibrosa cystica. Mogš wystepować w każdym miejscu szkieletu i powodować rozdęcie koci,
– osteoskleroza – nadmierna akumulacja słabo zmineralizowanego osteoidu, który radiograficznie ma większš gęstoć niż prawidłowa koć lub też z powodu nadmiernej odpowiedzi osteoblastów następujšcej po resorpcji koci przez osteoklasty. Zazwyczaj obserwuje się to zjawisko w szkielecie osiowym, gdzie częć rodkowa kręgu jest prawidłowa ze stwardnieniem częci brzeżnych („koszulka rugbysty”),
– strefy Looser'a – patognomiczne dla osteomalacji, odpowiadajšce miejscom nagromadzonego osteoidu nie podlegajšcego mineralizacji, obejmujšce korę koci, na ogół nie rozcišgajšce się na całš szerokoć koci, jedynie w przypadkach złamań; powyższe strefy występujš w całym szkielecie, a najczęciej w obrębie szyjki koci udowej, koci łonowej, łopatce i żebrach,
– torbiele okołostawowe – odpowiadajšce nagromadzeniu b2-mikroglobuliny, przede wszystkim zlokalizowane wokół dużych stawów (biodra, ramiona, nadgarstki) (1).
Badania densytometryczne – polegajšce na pomiarze gęstoci i mineralizacji koci; najczęciej stosowanš metodš (ze względu na dużš dokładnoć, krótki czas nawietlania i małš dawkę promieniowania) jest absorpcjometria podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego (DEXA); badania przeprowadzone u chorych ze schyłkowš niewydolnociš nerek wykazały obniżenie gęstoci mineralnej koci (BMD) we wszystkich postaciach osteodystrofii nerkowej, nie jest to więc metoda pozwalajšca na różnicowanie zaburzeń metabolizmu kostnego w powyższej grupie pacjentów, jej przydatnoć polega przede wszystkim na możliwoci oceny ryzyka złamań, monitorowaniu progresji zmian czy wreszcie oceny skutecznoci leczenia np. wtórnej nadczynnoci przytarczyc (1, 18, 47, 62, 63) Badanie densytometryczne jest wprawdzie metodš referencyjnš dla oceny masy kostnej w różnych miejscach szkieletu, jak też ryzyka złamań, jednakże ma mniejsze znaczenie dla całociowej oceny osteodystrofii nerkowej, ze względu na jej złożonoć i wpływ różnych czynników modyfikujšcych. Ponadto, biochemiczne parametry obrotu kostnego zazwyczaj w niewielkim stopniu korelujš z gęstociš mineralnš koci. U chorych z przewlekłš niewydolnociš nerek powszechnym problemem jest zmniejszenie gęstoci tkanki kostnej (BMD – bone mineral density). Ponadto, jest to istotny czynnik ryzyka złamań koci, co ma poważne odległe implikacje kliniczne. W odniesieniu do chorych dializowanych niewiele wiadomo o gęstoci masy kostnej w zależnoci od sposobu dializowania. Ponadto, wyniki badań densytometrycznych u chorych dializowanych sš fragmentaryczne, niejednoznaczne i zatem trudne do porównania. Wynika to głównie ze stosowania różnych technik densytometrycznych, miejsc pomiaru i sposobów interpretacji otrzymanych wyników.
Biopsja koci – pozostaje nadal „złotym standardem”. Wskazana do wykonania w następujšcych przypadkach:
– pacjenci z utrzymujšcš się hiperkalcemiš z niewyjanionych przyczyn,
– pacjenci z utrzymujšcš się hiperfosfatemiš z niewyjanionych przyczyn,
– niewyjanione bóle kostne i złamania,
– umiarkowana wtórna nadczynnoć przytarczyc (PTH w tzw. szarej strefie pomiędzy 100 a 400 pg/ml, możliwoć każdej formy osteodystrofii nerkowej),
– podejrzenie zmian kostnych wywołanych kumulacjš glinu,
– podejrzenie osteomalacji,
– przed paratyreidektomiš (by wykluczyć nagromadzenie glinu i potwierdzić nadmiernš aktywnoć PTH).
Metody biochemiczne
Do tej pory diagnostyka biochemiczna opierała się na pojedynczych oznaczeniach PTH ze względu na jego dobrš korelację ze wskanikami histomorfometrycznymi koci (20, 55). Jednakże w mocznicy nie zawsze ta korelacja jest zachowana (66). Od 1992 roku uważa się, że stężenie PTH powinno wynosić 120-400 pg/ml, przy normie poniżej 65 pg/ml, aby zapewnić właciwy poziom przebudowy koci (46). Obecnie 150-300 pg/ml wg DOQI Guidelines z 2003 roku Quarles i wsp. (46) i Cohen-Solal i wsp. (8) wykazali obniżony metabolizm kostny u chorych dializowanych z prawidłowym poziomem PTH. Ponadto, obecne metody mogš zawyżać stężenie PTH do 1,5 raza (35). W chwili obecnej możliwa jest ocena stopnia przebudowy koci (BFR) poprzez ocenę stężenia osteokalcyny, frakcji kostnej fosfatazy zasadowej lub propeptydów prokolagenu typu I (PICP). Kosowicz i wsp. (32) badajšc wyłšcznie chorych hemodializowanych, nie zaobserwowali przypadków podwyższonego PTH z obniżonym stężeniem osteokalcyny. Ponadto, stwierdzili istnienie dodatniej korelacji pomiędzy osteokalcynš a PTH. Według Charhona i wsp. (7) stężenie osteokalcyny koreluje istotnie z komórkowymi i dynamicznymi parametrami kociotworzenia, zatem pozwala to odróżnić chorych z wysokim i niskim metabolizmem kostnym.
Osteitis fibrosa jest zwišzana z wysokim stężeniem PTH i fosfatazy zasadowej, za w adynamicznej chorobie koci stwierdza się niewielkie podwyższenie fosfatazy alkalicznej względnie prawidłowe stężenie PTH i zwiększonš częstoć hiperkalcemii. Wydawać by się mogło, że poziom PTH może różnicować te 2 podtypy osteodystrofii nerkowej, jednakże w przypadku stosowania kalcytriolu zmiany kostne mogš nie być odzwierciedlane przez stężenie PTH we krwi. Dlatego też od wielu lat trwajš poszukiwania nowych biochemicznych markerów obrotu kostnego i możliwoci klinicznego ich zastosowania, nie tylko w nefrologii ale także w endokrynologii, ginekologii (leczenie schorzeń okołomenopauzalnych) czy reumatologii.
Markery tworzenia koci (19,20,43, 50,51)
Markery resorpcji koci (19,20,43,50,51)
Większoć markerów resorpcji koci jest oznaczana w moczu, nieliczne za w surowicy. Teoretycznie największš wartoć klinicznš majš dobowe zbiórki moczu, jednakże niezależnie od rodzaju zbiórki moczu, wyniki powinny być przeliczone w stosunku do wydalania kreatyniny. Większoć pacjentów dializowanych, szczególnie hemodializowanych nie oddaje moczu, a resztkowa funkcja nerek, mimo iż większa i wolniej zmniejszajšca się z biegiem czasu u pacjentów leczonych CADO, nie pozwala na wykorzystanie do celów klinicznych większoci markerów resorpcji koci wydalanych z moczem (wapń, hydroksyprolina, glikozydy hydroksylizyny, pirydynolina, dezoksypirydynolina, Ntx, Ctx) u chorych dializowanych. Można te markery z powodzeniem zastosować u pacjentów po zabiegu przeszczepienia nerki do oceny obrotu kostnego. Dlatego też od lat trwały poszukiwania markerów resorpcji koci, które można byłoby oznaczać w surowicy. Należš do nich:
– ICTP – (carboxyterminal telopeptide of type I collagen) zawiera wišzanie sieciujšce i jest produktem degradacji koci ludzkiej. Badania kliniczne sugerujš, że stanowi on raczej nieswoisty dla procesu resorpcji marker obrotu kolagenu, a na jego stężenie w surowicy może też wpływać kociotworzenie.
– Serum CrossLaps – fragmenty powstałe z degradacji C-telopeptydu łańcucha a1 kolagenu typu I, składajšce się z 2 oktapeptydów o sekwencji aminokwasów Glu-Lys-Ala-His-Asp-b-Gli Gli Arg, sprzężone wišzaniem sieciujšcym przez zmodyfikowane reszty lizyny i wykazujšce b-izomeryzację wišzania peptydowego w pozycji Asp-Gly. Jest to swoisty marker resorpcji kostnej. Zaletš oznaczania CrossLaps w surowicy jest również eliminacja koniecznoci przeliczania wyników na wydalanie kreatyniny, mniejsza zmiennoć dobowa i wewnštrzosobnicza. W przeciwieństwie do moczu, surowica jest ponadto rodowiskiem doć stałym, zapewniajšc lepszš standaryzację warunków oznaczania.
Zaburzenia metabolizmu kostnego u pacjentów po przeszczepieniu nerki
Uwieńczona sukcesem transplantacja nerki, poprzez normalizację wydalania fosforanów oraz b2mikroglobuliny i wzrost syntezy kalcytriolu, odwraca częciowo zaburzenia metabolizmu kostnego (4, 29, 39). Zmniejsza się stężenie fosforanów w surowicy, PTH, fosfatazy alkalicznej, osteokalcyny, mobilizowane sš złogi wapnia z tkanek miękkich i zahamowany jest postęp osteodystrofii spowodowanej gromadzeniem się beta2mikroglobuliny czy glinu (4, 29, 39). Wymienione wyżej zmiany wiadczšce o poprawie metabolizmu kostnego u chorych po transplantacji nerki nie zawsze sš wystarczajšce, by przywrócić prawidłowy stan tkanki kostnej. Ponadto na obrót kostny u pacjentów przeszczepionych wpływajš inne, zwišzane z transplantacjš czynniki powodujšce rozwój zmian w kociach. Dlatego zaburzenia metabolizmu kostnego obserwowane w grupie chorych po zabiegu przeszczepienia nerki można podzielić, bioršc pod uwagę patogenezę i moment ich pojawienia się na: (a) zmiany przetrwałe po zabiegu, zwišzane z obecnš przed transplantacjš osteodystrofiš nerkowš, takie jak wtórna nadczynnoć przytarczyc, cukrzycowa choroba koci czy amyloidoza dializacyjna (29), oraz (b) zaburzenia powstałe de novo, na skutek m. in. stosowanej immunosupresji, takie jak: zespół bolesnych nóg, aseptyczna martwica koci, i osteoporoza (29, 39). Powodujš je: przetrwałe mocznicowe zaburzenia gospodarki Ca-P oraz zaburzenia spowodowane immunosupresjš, głównie podawaniem steroidów. Leczenie inhibitorami kalcineuryny czy innymi lekami immmunosupresyjnymi może zmniejszyć ryzyko tych powikłań, w częci poprzez możliwoć zmniejszenia dawki steroidów (29).
Przetrwała nadczynnoć przytarczyc, okrelana przez niektórych autorów jako trzeciorzędowa nadczynnoć przytarczyc jest zaburzeniem kostnym obserwowanym u ok. jednej trzeciej pacjentów po przeszczepieniu nerki. Zaobserwowano istnienie dodatniej korelacji pomiędzy hiperkalcemiš (markerem powyższej patologii u pacjentów po przeszczepie nerki), a długociš okresu dializ i wielkociš gruczołów przytarczycznych. Za przyczynę przetrwania nadczynnoci przytarczyc, pomimo prawidłowej funkcji nerki przeszczepionej uważa się przerost przytarczyc, a w niektórych przypadkach nawet rozwój gruczolaka przytarczyc. Hiperplastyczne tkanki wykazujš mniejszš wrażliwoć na stężenie w surowicy wapnia i witaminy D3, ze względu na mniejszš gęstoć ich receptorów. Najważniejszym biochemicznym markerem nadczynnoci przytarczyc u osób po przeszczepie nerki jest hiperkalcemia. Na zwiększone stężenie wapnia w powyższej grupie chorych wpływa również normalizacja wydzielania kalcytriolu, który potęguje działanie PTH na koci oraz bezporednio zwiększa jelitowš absorpcję wapnia. W większoci przypadków dochodzi do samoistnej inwolucji przerosłych gruczołów w okresie od 6 miesięcy do kilku lat po zabiegu. Przedłużajšce się wysokie stężenie wapnia zjonizowanego w surowicy chorych po przeszczepieniu nerki i przerost przytarczyc jest wskazaniem do paratyreoidektomii lub ostrzyknięcia ich etanolem.
Przetrwała nadczynnoć przytarczyc u pacjentów po transplantacji nerki może objawiać się także hipofosfatemiš. Jednak stwierdzono, iż na obniżone stężenie fosforanów w surowicy pacjentów poddanych transplantacji nerki wpływa też niezależna od PTH fosfaturia oraz stosowanie glikokortykosteroidów. Hipofosfatemia może prowadzić do rozwoju osteomalacji oraz, częciej, osłabienia siły mięniowej w przebiegu miopatii.
Osteopatia glinowa zwišzana z gromadzeniem się glinu w kociach chorych dializowanych jest zaburzeniem kostnym, które ustępuje w krótkim czasie po zabiegu przeszczepienia nerki. Wykazano, iż zarówno zawartoć glinu w surowicy, jak i w kociach obniża się w większym stopniu po przeszczepie nerki niż na skutek podawania desferoksaminy. Przetrwałe zatrucie glinem zwiększa też ryzyko infekcyjnych powikłań u pacjentów po transplantacji nerki.
Amyloidoza dializacyjna objawia się tworzeniem torbieli okołostawowych powodujšcych dolegliwoci bólowe zajętych stawów. Po przeszczepie nerki obserwuje się gwałtownš poprawę klinicznš, natomiast radiologiczny obraz koci zwišzany z nagromadzeniem w nich b2-mikroglobuliny utrzymuje się przez wiele lat po zabiegu.
Wród zaburzeń metabolizmu kostnego pojawiajšcych się de novo u chorych poddanych transplantacji nerki wymienia się: zespół bolesnych nóg, osteonekrozę i osteopenię.
Zespół bolesnych nóg, opisywany w ostatnich latach, polega na występowaniu dolegliwoci bólowych wzdłuż koci długich, bez objawów zapalenia. Ból umiejscawia się głównie w kolanach i kostkach, na ogół symetrycznie, chodzenie nasila dolegliwoci, jednak odpoczynek nie zawsze daje poprawę. U niektórych pacjentów objawy występujš również nocš. Zespół bolesnych nóg dotyczy chorych w pierwszym i drugim miesišcu po przeszczepie nerki i w większoci przypadków ustępuje samoistnie po kilku tygodniach; sporadycznie utrzymuje się dłużej niż rok po przeszczepieniu nerki. Przyczyna powyższej patologii nie jest znana, nie obserwuje się tu korelacji z markerami nadczynnoci przytarczyc. Większoć autorów wišże pojawienie się objawów zespołu bolesnych nóg z przyjmowaniem cyklosporyny. W tych przypadkach blokery kanału wapniowego mogš przynosić ulgę. Klasyczne metody radiologiczne nie sš przydatne w diagnostyce powyższego zaburzenia, jedynie rezonans magnetyczny może wykazać obecnoć zmian strukturalnych w postaci powierzchownych pęknięć.
Osteonekroza, zwana też nekrozš niedokrwiennš, jest najbardziej destrukcyjnym zaburzeniem układu kostno-stawowego obserwowanym u pacjentów po zabiegu przeszczepienia nerki. Polega na nieinfekcyjnej mierci komórek szpiku kostnego i zwišzanych z nimi beleczek i osteocytów. Zmiany dotyczš najczęciej koci długich, a w szczególnoci głowy koci udowej. Dlatego dominujšcym objawem klinicznym powyższej patologii jest ból bioder uniemożliwiajšcy chodzenie. Poza stawami biodrowymi dolegliwoci zwišzane z obecnociš niedokrwiennej nekrozy koci lokalizujš się w kolanach i barkach. Osteonekroza rozwija się pomiędzy szóstym miesišcem a drugim rokiem po transplantacji, najczęciej w pierwszym roku. Patogeneza niedokrwiennej nekrozy koci nadal pozostaje przedmiotem wielu badań. Wydaje się, że glikokortykosteroidy stanowiš główny czynnik patologiczny prowadzšcy do rozwoju osteonekrozy. Wspomina się również o innych, jak nadczynnoć przytarczyc, zbyt długi czas unieruchomienia, cytokiny. W diagnostyce powyższego zaburzenia największe znaczenie ma rezonans magnetyczny uwidoczniajšcy ubytki w częci rodkowej głowy koci udowej z obwodowym zagęszczeniem struktury kostnej. Leczenie potransplantacyjnej osteonekrozy polega przede wszystkim na interwencji chirurgicznej i wstawianiu protez stawowych. Stosowanie bisfosfonianów czy redukcja dawki glikokortykosteroidów w przypadkach rozwiniętej niedokrwiennej nekrozy koci dajš niewielki efekt terapeutyczny.
Osteopenia, zwana też chorobš koci zwišzanš z immunosupresjš (IRBD) jest zaburzeniem dotykajšcym większoci pacjentów po przeszczepieniu nerki, niosšcym za sobš wysokie ryzyko złamań. Badaniem diagnostycznym pozwalajšcym na ocenę potransplantacyjnej utraty masy kostnej jest densytometria. Przeprowadzone przez różnych autorów badania wykazały obniżenie BMD u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Stwierdzono, iż w cišgu pierwszych pięciu miesięcy po zabiegu dochodzi do utraty ok. 1,6% masy kostnej na miesišc, a następnie ok. 1,7% na rok. Istnieje dodatnia korelacja pomiędzy wartociš BMD a długociš czasu po przeszczepie (91, 92, 96). Za głównš przyczynę prowadzšcš do powstania osteopenii u chorych po transplantacji jest stosowanie immunosupresji.
Powyższe przykłady zaburzeń metabolizmu kostnego u pacjentów po zabiegu transplantacji nerki wiadczš o istotnoci problemu i koniecznoci monitorowania obrotu kostnego w tejże grupie chorych. Zalecane jest wykonanie badania densytometrycznego w okresie dializacyjnym, a następnie trzy miesišce po przeszczepieniu nerki. Inne wskazania dotyczšce postępowania zapobiegajšcego rozwojowi zaburzeń kostnych w grupie chorych po transplantacji to: możliwie mała dawka glikokortykosteroidów, rozważenie suplementacji wapnia (w przypadkach bez hiperkalcemii) czy stosowanie preparatów kalcytriolu, podawanie kalcytoniny lub bisfosfonianów, zalecanych szczególnie w cišgu pierwszych szeciu miesięcy po zabiegu.
Pimiennictwo
1. Adams J. E.: Renal bone disease: radiological investigation. Kidney Int. 1999, 56 (Suppl 73):S-38. 2. Almaden Y., et al.: High phosphate level directly stimulates parathyroid hormone secretion and synthesis by human parathyroid tissue in vitro. J. Am. Soc. Nephrol. 1998, 9:1845. 3. Andress D., et al.: Osteomalacia and aplastic bone disease in aluminium-related osteodystrophy. J. Clin. Endocrin. Metab. 1987, 65:11. 4. Bonarek H., et al.: Reduced parathyroid functional mass after successful kidney transplantation. Kidney Int. 1999, 56:642. 5. Bushinsky D.A.: The contribution of acidosis to renal osteodystrophy. Kidney Int. 1995, 47:1816. 6. Cannata-Andia J.: Pathogenesis, prevention and management of low-bone turnover. Nephrol. Dial. Transplant. 2000, 15 (Suppl 5):15. 7. Charhon S.A., et al.: Serum GLA protein in renal osteodystrophy: comparison with bone histomorphometry. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986, 63:892. 8. Cohen-Solal. M. E., et al.: Comparison of intact, midregion, and caroboxy terminal assays of parathyroid hormone for the diagnosis of bone disease in hemodialyzed patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991, 73:516. 9. Couttenye M., et al.: High prevalence of adynamic bone disease diagnosed by biochemical markers in a wide samples of the European CAPD population. Nephrol. Dial. Transplant. 1997, 12:2144. 10. Couttenye M.M., D'Haese P.C., et al.: Low serum levels of alkaline phosphatase of bone origin: a good marker of adynamic bone disease in haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 1996, 11:1065. 11. Couttenye M., et al.: Low bone turnover in patients with renal failure. Kidney Int. 1999, 56, (Suppl 73):S-7. 12. Delaisse J., et al.: Mechanism of mineral solublization and matrix degradation in osteoclasitc bone resorption bone resorption. Rifkin, B.R. Gay, C.V. eds. Biology and physiology of the osteoclast. Boca Raton, Fla: CRC Press 1992, 289. 13. Drueke T. Beta-2-microglobulin amyloidosis and renal bone disease. Miner. Electrolyte Metab. 1991, 17:261. 14. Drueke T.: Extraskeletal problems and amyloid. Kidney Int. 1999, 56 (Suppl 73):S-89. 15. Drueke T.: New pathogenetic aspects of the secondary hyperparathyroidism of chronic renal failure. Kidney Blood Press. Res. 1999, 22:189. 16. Drueke T.: Renal osteodystrophy: management of hyperphosphataemia. Nephrol. Dial. Transplant. 2000, 15 (Suppl 5):32. 17. Ferreira M.: Diagnosis of renal osteodystrophy: when and how to use biochemical markers and non-invasive methods; when bone biopsy is needed. Nephrol. Dial. Transplant. 2000, 15 (Suppl 5):8. 18. Fletcher S., et al.: Assessment of renal osteodystrophy in dialysis patients: use of bone alkaline phosphatase, bone mineral density and parathyroid ultrasound in comparison with bone histology. Nephron 1997, 75:412. 19. Garnero P., Delmas P.: Biochemical markers of bone turnover. Applications for osteoporosis. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1998, 27:303. 20. Gerakis A., et al.: Biochemical markers for non-invasive diagnosis of hyperparathyroid bone disease and adynamic bone in patients on hemodialysis. Nephrol. Dial. Transplant. 1996, 11:2430. 21. Ghazalli A., et al.: Is low plasma 25-(OH) vitamin D a major risk factor for hyperparathyroidism and Looser's zones independent of calcitriol? Kidney Int. 1999, 55:2169. 22. Goioecha M., et al.: Intravenous calcitriol improves anaemia and reduces the need for erythropoietin in haemodialysis patients. Nephron 1998, 78:23. 23. Gogusev J., Duchambon P., Hory B.: Depressed expression of calcium receptor in parathyroid gland tissue of patients with hyperparathyroidism. Kidney Int. 1997, 51:328. 24. Hoyland J. A., Picton M. L.: Cellular mechanisms of renal osteodystrophy. Kidney Int. 1999, 56 (Suppl 73):S-8. 25. Hruska K.A, Teitelbaum S.L.: Renal osteodystrophy. N. Engl. J. Med. 1995, 333:166. 26. Hutchison A., Whitehouse R., et al.: Correlation of bone histology with parathyroid hormone, vitamin D3, and radiology in end-stage renal disease. Kidney Int. 1993, 44:1071. 27. Jehle P.M., et al: Renal osteodystrophy: New insight in pathophysiology and treatment modalities with special emphsasis on insulin-like growth factor system. Nephron 1998, 79:249. 28. Joffe P., et al.: Bisphosphonate kinetics in patients undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis: Relation to dynamic bone histomorphometry, osteocalcin, and parathyroid hormone. Am. J. Nephrol. 1992, 12:419. 29. Julian B.A., et al.: Bone loss after organ transplantation. Transplant. Rev. 1993, 7:82. 30. Koenig K.G., et al.: Free and total 1, 25-dihydroxyvitamin D levels in subjects with renal disease. Kidney Int. 1992, 41:161. 31. Kokot F.: Wybrane zagadnienia z zakresu zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej u chorych z przewlekłš niewydolnociš nerek leczonych zachowawczo i nerkozastępczo. Nefrol. Dial. Pol. 1998, 2:198. 32. Kosowicz J. i wsp.: Wpływ czynnoci nerek na wskaniki metabolizmu koci u dializowanych chorych na przewlekłš niewydolnoć nerek. Nefrol. Dial. Pol. 1998, 2:239. 33. Kurz P., et al.: Differences in calcium kinetic pattern between CAPD and HD patients. Clin. Nephrol. 1995, 44:255. 34. Ibrahim S., et al.: Pyridinium crosslinks in patients on haemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis. Nephrol. Dial. Transplant. 1995, 10:2290. 35. Lepage R., et al.: A non-(1-84) circulating parathyroid hormone (PTH) fragment interferes significantly with intact PTH commercial assay measurements in uremic samples. Clin. Chem. 1998, 44:805. 36. Louden J., et al.: Acidosis and nutrition. Kidney Int. 1999, 56 (Suppl 73):S-85. 37. Malluche H., et al.: Risk of adynamic bone disease in dialyzed patients. Kidney Int. 1992, 38 (Suppl):S-62. 38. Marie P., et al.: Relationships between histomorphometric features of bone formation and bone cell characteristics in vitro in renal osteodystrophy. J. Clin. Endocrinol. Metabl. 1989, 69:1166. 39. Massari P.: Disorders of bone and mineral metabolism after renal transplantation. Kidney Int. 1997, 52:1412. 40. Mittal S., et al.: Bone histology in patients with nephrotic syndrome and normal renal function. Kidney Int. 1999, 55:1912. 41. Navarro J., et al.: Serum magnesium concentration and PTH-levels. Is long-term chronic hypermagnesemia a risk factor for adynamic bone disease? Scand. J. Urol. Nephrol. 1997, 31:275. 42. Naveh-Many T., et al.: Parathyroid cell proliferation in normal and chronic renal failure rats. The effects of calcium, phosphorus, and vitamin D. J. Clin. Invest. 1995, 96:1786. 43. Nowak Z.: Postępy diagnostyki klinicznej osteodystrofii wikłajšcej przewlekłš niewydolnoć nerek. Pol. Merk. Lek. 1998, 5:313. 44. Onischi S., et al.: Beta2-microglobulin deposition in bone in chronic renal failure. Kidney Int. 1991, 39, 990. 45. Pei Y., et al.: Risk factors for renal osteodystrophy: A multivariant analysis. J. Bone Miner. Res. 1995, 10:149. 46. Quarles L.D, et al.: Intact parathyroid hormone overestimates the presence and severity of parathyroid-mediated osseous abnormalities in uremia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992, 75:154. 47. Rix M., et al.: Bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in patients with predialysis chronic renal function. Kidney Int. 1999, 56:1084. 48. Rodriguez M., et al.: Calcemic response to parathyroid hormone in renal failure: Role of calcitriol and effect of parathyroidectomy. Kidney Int. 1991, 40:1063. 49. Rodriquez-Perez J., et al.: Low turnover bone disease is the more common form of bone disease in CAPD patients. Adv. Perit. Dial. 1992, 8:98. 50. Roe S., Cassidy J. D.: Diagnosis of renal osteodystrophy. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2000, 9:675. 51. Rosen N. H., Rosenblatt M.: Bone physiological and biochemical markers of bone turnover. UpToDate 2001, 3. 52. Sanchez M., et al.: Parathormone secretion in peritoneal dialysis patients with adynamic bone disease. Am. J. Kidney Dis. 2000, 36:953. 53. Schmitt C., Schaefer F.: Calcium sensitivity of the parathyroid in renal failure: another look with new methodology. Nephrol. Dial. Transplant. 1999, 14:2815. 54. Shamir E., et al.: Effect of insulin-like growth factor 1 on nitrogen balance in malnourished CAPD patients (abstrakt) J. Am. Soc. Nephrol. 1995, 6:587. 55. Sherrard D. J., et al.: The spectrum of bone disease in end-stage renal failure. An evolving disorder. Kidney Int. 1993, 43:436. 56. Sherrard D., et al.: Uremic osteodystrophy: classification, cause, and treatment. Clinical Disorder of Bone and Mineral Metabolism. Amsterdam, Excepta Medica. Frame B, Potts J.T. Jr. ed. 1983, 254. 57. Slatopolsky E., et al.: Pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 1999, 56 (Suppl 73):S-14. 58. Smans K., et al.: Aluminium transferrin but not A1 citrate uptake by thr parathyroid gland may contribute to development of hypoparathyroidism associated with adynamic bone disease. J. Am. Soc. Nephrol. 1995, 6:940. 59. Smith A., Faugere M., Abrero K.: Aluminium associated bone disease in renal failure. A study on prevalence, histopathology, etiology and diagnosis in 197 patients. Am. J. Nrphrol. 1986, 6:275. 60. Sugimoto T., et al.: Effects of high concentrations of glucose on PTH secretion in parathyroid cells. Kidney Int. 1990, 37:1522. 61. Sułowicz W., i wsp.: Osteodystrofia nerkowa z niskim obrotem kostnym. Nefrol. Dial. Pol. 1998, 2:212. 62. Taal M.W., et al.: Usefulness of quantitative heel ultrasound compared with dual-energy X-ray absorptiometry in determining bone mineral density in chronic haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 1999, 14:1929. 63. Taal M. W., et al.: Risk factors for reduced bone density in haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 1999, 14:1922. 64. Tsukamoto Y.: Pathophysiology and treatment of secondary hyperparathyroidism in patients with chronic renal failure. Nephrol. Dial. Transplant. 1995, 10:22. 65. Turner C., et al.: High fluoride intakes cause osteomalacia and diminish bone strength in rats with renal deficiency. Bone 1996, 9:595. 66. Urena P., et al.: Plasma total versus bone alkaline phosphatase as a marker of bone turnover in hemodialysis patients. J. Am. Soc. Nephrol. 1996, 7:506. 67. Urena P., de Vernejoul M. C.: Circulating biochemical markers of bone remodeling in uremic patients. Kidney Int. 1999, 55:2141. 68. Velasquez Forero F., et al.: High frequency of iron bone deposits in a Mexican population with renal osteodystrophy. Nephrol. Dial. Transplant. 1998, 13:46. 69. de Vernejoul M.C., et al.: Bone histomorphometry in hemodialyzed patients. Metab. Bone Dis. Relat. Res. 1981, 3:175.
