© Borgis - Nowa Pediatria 1/2007, s. 2-4
*Elżbieta Maciorkowska1, Maciej Kaczmarski2, Ewa Ryszczuk2, Ryszard Jabłoński2
Apoptoza w błonie śluzowej żołądka u dzieci zakażonych Helicobacter pylori – możliwe mechanizmy patogenetyczne
Apoptosis in gastric mucosa of children infected with Helicobacter pylori – possible pathogenic mechanisms
1Zakład Pielęgniarstwa Pediatrycznego Akademii Medycznej w Białymstoku
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. n. med. Elżbieta Maciorkowska
2III Klinika Chorób Dzieci Akademii Medycznej w Białymstoku
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Maciej Kaczmarski
Streszczenie
Apoptosis is a physiological process of programmed cell death necessary for maintaining intracellular homeostasis. In H pylori infection, apoptotic cell incidence increases from 3 to 16%. The factors causing apoptosis processes in H pylori infection are: virulence factors – VacA, CagA, liposaccharides LPS, monocyte activating peptide, ammonia, ureasis and proinflammatory cytokines.
There are numerous pathogenic router through which H. pylori bacterium induces apoptosis process in the gastric mucosa. In the course of the mitochondria pathway, which is one of them mitochondria proteins bcl-2/x are activated.
Another pathogenic router is a receptor mechanizm supported by EGFR receptor or a family of tumor necrosis factor receptors – TNFr including a membrane receptor CD95. The mechanisms of apoptosis should be taken into consideration in pediatric patients infected with H. pylori, because apoptosis in the inflammation of gastric mucosa may have important clinical implications.
Apoptoza jest naturalną, fizjologiczną, zaprogramowaną śmiercią komórki, niezbędną do prawidłowego funkcjonowania organizmu i utrzymania wewnątrzkomórkowej homeostazy. Proces apoptozy został po raz pierwszy zdefiniowany jako jeden z podstawowych mechanizmów śmierci komórkowej przez Kerrego i współpracowników w 1972 roku. Wprowadzili oni pojęcie apoptozy w odniesieniu do specyficznego, zaprogramowanego, możliwego do odróżnienia od nekrozy, procesu obumierania komórki. Słowo apoptosis wg tłumaczenia z języka greckiego oznacza opadanie, więdnięcie liści. Apoptoza jest procesem aktywnym podlegającym zewnątrz- i wewnątrzkomórkowej regulacji i prowadzi do autodestrukcji komórki. Zjawisko to cechuje kondensacja chromatyny i cytoplazmy, a w przebiegu jej nie dochodzi do wczesnego uszkodzenia organelli komórkowych. Zmiany w błonie komórkowej i fragmentacja jądra prowadzą do tworzenia tzw. ciałek apoptotycznych, a zawartość komórki nie wydostaje się na zewnątrz i nie daje reakcji zapalnej ze strony otaczających komórek (1).
W błonie śluzowej żołądka fizjologiczna degeneracja i odnowa komórek zachodzi co 3-5 dni, w tym 2-3% komórek błony śluzowej żołądka fizjologicznie podlega procesom apoptozy. W zakażeniu Helicobacter pylori częstość występowania komórek apoptotycznych wzrasta od 3 do 16% (średnio 8%). Istniejące różnice wynikają ze zróżnicowanej zjadliwości szczepów Helicobacter pylori, jak też ze zmiennego nasilenia zjawisk apoptozy w poszczególnych warstwach błony śluzowej żołądka (2).
Zostało dotychczas opisanych szereg czynników wzbudzających procesy apoptozy w zakażeniu Helicobacter pylori. Są to bądź składowe bakterii, do których należą: czynnik zjadliwości VacA (3), czynnik zjadliwości CagA (4), lipopolisacharyd LPS (5), peptyd aktywujący monocyty (6), bądź też czynniki wydzielane w wyniku zakażenia Helicobacter pylori, jak amoniak (7), ureaza (8) oraz szereg prozapalnych cytokin (9).
U pacjentów dorosłych zaburzenie równowagi pomiędzy procesami proliferacji, a apoptozy w przebiegu zakażenia Helicobacter pylori prowadzi do rozwoju zaniku śluzówki żołądka, a następnie procesów metaplazji (10).
Według Steininger i wsp. zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka może być skutkiem procesów apoptozy w śluzówce żołądka (11). Lee i wsp. podkreślają, że w przebiegu zakażenia Helicobacter pylori zaburzenie fizjologicznej równowagi pomiędzy procesami apoptozy a proliferacji w błonie śluzowej żołądka prowadzi do rozwoju procesów nowotworowych (12). Z kolei Anti i wsp. uważają, iż w przebiegu procesów metaplazji, dysplazji oraz karcynogenezy dochodzi do upośledzenia zjawiska apoptozy (13).
Ważnym czynnikiem sprawczym jest tu wiek pacjenta. U dzieci przebieg przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka ma nieco odmienny charakter, lecz sekwencja występowania zmian patologicznych jest podobna, a utrzymywanie się zakażenia od wczesnego wieku daje większe prawdopodobieństwo przemiany nowotworowej w wieku późniejszym.
W literaturze istnieją jedynie pojedyncze doniesienia na temat procesów apoptozy w błonie śluzowej żołądka u pacjentów pediatrycznych zakażonych bakterią Helicobacter pylori.
Ozawa i wsp. podkreślają, że infekcja Helicobacter pylori indukuje zapalenie błony śluzowej żołądka w przebiegu procesów apoptozy i proliferacji u dzieci. Co więcej eradykacja zakażenia Helicobacter pylori w dzieciństwie może zapobiegać rozwojowi procesów nowotworowych w późniejszym okresie życia (14).
Dotychczas twierdzono, iż procesy zaniku śluzówki żołądka oraz rozwoju jelitowej metaplazji są widoczne jedynie u pacjentów dorosłych. Guarner i wsp. w swoich badaniach wskazują na to, że nasilone procesy apoptozy u pacjentów pediatrycznych zakażonych Helicobacter pylori prowadzą również do rozwoju atrofii i jelitowej metaplazji (15).
Istnieje szereg szlaków patogenetycznych poprzez które bakteria Helicobacter pylori indukuje proces apoptozy w błonie śluzowej żołądka. Jednym z nich jest szlak mitochondrialny. Kluczową rolę odgrywają tu białka należące do rodziny białek mitochondrialnych (bcl-2) będących zarówno stymulatorami, jak też inhibitorami procesów apoptozy (16, 17). Białka te są obecne we wszystkich typach komórek prawidłowej śluzówki żołądka, a ich ekspresja jest najbardziej wyrażona w okolicy szyi gruczołów żołądkowych. Białka mitochondrialne należące do rodziny białek bcl-2 oddziałują ze sobą tworząc homo- i heterodimery.
Białka bcl-x z rodziny białek bcl-2 hamują procesy apoptozy poprzez inhibicję aktywacji kaskady kaspaz. Białka Bax, Bak, Bad, Bid należące również do rodziny białek bcl-2 aktywują procesy apoptozy na drodze aktywacji kaskady kaspaz (18).
Ekspresja poszczególnych białek z rodziny bcl-2 odpowiada zatem za zróżnicowaną wrażliwość komórek na sygnały apoptyczne. Chen i wsp. podkreślają iż obecność bakterii Helicobacter pylori w błonie śluzowej żołądka jest związana z nasileniem procesów apoptozy i ma ogromne znaczenie w rozwoju procesów zapalnych błony śluzowej żołądka, wrzodu trawiennego i procesów neoplastycznych, zachodzących za pośrednictwem białek mitochondrialnych rodziny bcl-2 (19). Według Zhang i wsp. bakteria Helicobacter pylori poprzez aktywację białek mitochondrialnych Bax i Bid może prowadzić do rozwoju procesów nowotworowych w błonie śluzowej żołądka (20). Konturek i wsp. dowodzą, że dysregulacja zachodząca pomiędzy białkami mitochondrialnymi Bax/Bcl-2 predysponuje do rozwoju procesów karcynogenezy w błonie śluzowej żołądka u chorych zakażonych Helicobacter pylori (21).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Shirin H., Moss S.F.: Helicobacter pylori induced apoptosis. Gut., 1998; 43: 592-594. 2.von Herbay A., Rudi J.: Role of apoptosis in gastric epithelial turnover. Microsc. Res. Tech., 2000; 1, 48, 5: 303-311. 3.Kuck D., et al.: Vacuolating cytotoxin of Helicobacter pylori induces apoptosis in the human gastric epithelial cell line AGS. Infect. Immun., 2001; 69: 5080-87. 4.Moss S.F., et al.: Increased gastric epithelial apoptosis associated with colonization with cag A+ Helicobacter pylori strains. Cancer Res., 2001; 15, 61: 1406-11. 5.Piotrowski J., I wsp.: Helicobacter pylori lipopolisacharide induces gastric epithelial cells apoptosis. Biochem. Mol. Biol. Int., 1996; 40: 597-602. 6. Betten A., et al.: proinflammatory peptide from Helicobacter pylori Invest. activates monocytes to induce lymphocyte dysfunction and apoptosis. J. Clin., 2001; 108: 1221-28. 7.Kubota Y., et al.: Contribution of glutamine synthetase to ammonia - induced apoptosis in gastric mucosal cells. Digestion 2004; 69: 140-48. 8.Igarashi M., et al.: Ammonia as an accelerator of tumor necrosis factor alpha - induced apoptosis of gastric epithelial cell in Helicobacter pylori infection. Infect. Immun., 2001; 69: 816-21. 9.Xia H.H., Talley N.J.: Apoptosis in gastric epithelium induced by Helicobacter pylori infection: implications in gastric carcinogenesis. AM J. Gastroenterol., 2001; 96: 16-26. 10.Leung W.K., et al.: Apoptosis and proliferation in Helicobacter pylori -associated gastric intestinal metaplasia. Aliment. Pharmacol. Ther., 2001; 15: 1467-72. 11. Steininger H., et al.: Apoptosis in chronic gastritis: correlation of glandular apoptosis with antigastric autoantibodies. Verh. Dtsch. Ges. Pathol., 1996; 80:185-90.12. Lee K.M., et al.: Effect of Helicobacter pylori on gastric epithelial cell kinetics and expression of apoptosis-related proteins in gastric carcinogenesis. Korean J. Gastroenterol., 2003; 42: 12-19.13. Anti M., et al.: Epithelial cell turnover and apoptosis. Ital. J. Gastroenterol. Hepatol., 1998; 30, 3: 276-78.14. Ozawa K., et al.: Gastric epithelial cell turnover and mucosal protection in Japanese children with Helicobacter pylori infection. J. Gastroenterology 2005; 40: 236-46. 15.Guarner J., et al.: Can pre-neoplastic lesions be detected in gastric biopsies of children with Helicobacter pylori infecton? J. Pediatric Gastroenterology Nutr., 2004; 38: 548. 16.Chu S.H., et al.: NF-kappaB and Bcl-2 in Helicobacter pylori - induced apoptosis in gastric epithelial cells. Ann. NY Acad. Sci., 2003;1010: 568.17. Maeda S., et al.: Analysis of apoptotic and antiapoptotic signalling pathways induced by Helicobacter pylori. Mol. Pathol., 2002; 55: 286-93. 18. Ashktorab H., et al.: Bax translocation and mitochondrial fragmentation induced by Helicobacter pylori. Gut., 2004; 53:805-13. 19.Chen G., et al.: Apoptosis in gastric epithelial cells is induced by Helicobacter pylori and accompanied by increased expression of BAK. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997; 20:239, 626-32. 20.Zhang H., et al.: Effect of Helicobacter pylori infection on expression of Bcl-2 family members in gastric adenocarcinoma. World J. Gastroenterol., 2004; 15,10: 227-30. 21.Konturek P.C., et al.: Helicobacter pylori induces apoptosis in gastric mucosa through an upregulation of Bax expression in humans. Scand. J. Gastroenterol., 1999; 34: 375-83. 22.Zarrilli R., et al.: Molecular response of gastric epithelial cells to Helicobacter pylori - induced cell damage. Cell. Microbiol., 1999; 1: 93-99. 23.Janas B., et al.: Proliferative activity of gastric epithelial cells in Helicobacter pylori infected children. Folia Histochem. Cytobiol., 2000; 38: 91-6. 24. Hasumi K., et al.: Roles of tumor necrosis factor-alpha-receptor type 1 and Fas in the Helicobacter pylori - induced apoptosis of gastric epithelial cells. J. Gastroenterol. Hepatol., 2002; 17: 651-58. 25.Martin J.H., et al.: Effect of H. pylori on the expression of TRAIL, FasL and their receptor subtypes in human gastric epithelial cells and their role in apoptosis. Helicobacter 2004; 9: 371-86. 26.Rudi J., et al.: Involvement of the CD95 (APO-1/Fas) receptor and ligand system in Helicobacter pylori -induced gastric epithelial apoptosis. J. Clin. Invest., 1998; 15: 1506-14. 27.Le Negrate G., et al.: Epithelial intestinal cell apoptosis induced by Helicobacter pylori depends on expression of the cag pathogenicity island phenotype. Infect Immun., 2001; 69: 5001-19. 28.Shibayama K., et al.: Apoptotic signaling pathway activated by Helicobacter pylori infection and increase of apoptosis-inducing activity under serum-starved conditions. Infect Immun., 2001; 69: 3181-89. 29.Szabo I., Tarnawski A.S.: Apoptosis in the gastric mucosa: molecular mechanisms, basic and clinical implications. J. Physiol. Pharmacol., 2000; 51: 3-15. 30.Varro A., et al.: Helicobacter pylori induces plasminogen activator inhibitor 2 in gastric epithelial cells through nuclear factor-kappaB and RhoA: implications for invasion and apoptosis. Cancer Res., 2004; 1, 64: 1695-702.
