Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Fitoterapii 1/2006, s. 16-22
*Loretta Pobłocka-Olech, Karina Marcinkowska, Mirosława Krauze-Baranowska
Naryngenina i jej pochodne – flawanony o wielokierunkowej aktywności farmakologicznej*
Naringenin and its derivatives – flavanones with multidirectional pharmacological activity
Katedra i Zakład Farmakognozji z Ogrodem Roślin Leczniczych Akademii Medycznej w Gdańsku
Kierownik Katedry i Zakładu: prof. dr hab. Wojciech Cisowski
Summary
Naringenin and its derivatives are constituents of some fruits (grapefruits, oranges, mandarins) and herbal medicinals (Salicis cortex). Over last years pharmacological activity of flavanones was extensively investigated – including naringenin and its prenyl derivatives (6-PN and 8-PN). The article presents the results of research on estrogenic, antiarteriosclerotic, antiulcer, antioxidant and neuroprotective activities of these compounds
Flawanony należą do grupy związków flawonoidowych rzadko spotykanych w świecie roślinnym, stanowiących jednocześnie składniki codziennej diety człowieka (naryngenina i jej pochodne) oraz leczniczych surowców roślinnych (kora wierzby – Salicis cortex). Dotychczas na tle innych połączeń flawonoidowych – flawonoli oraz flawonów, aktywność farmakologiczna flawanonów pozostawała w dużym stopniu nieznana. Badania ostatnich lat, szczególnie naryngeniny i jej pochodnych, przyniosły wiele interesujących wyników oraz wskazały na nowe możliwości zastosowania w lecznictwie pojedynczych, izolowanych związków, bądź zawierających je surowców roślinnych.
Naryngenina (5,7,4´-trihydroksyflawanon) (rycina 1) jest aglikonem – pochodną uwodornionego flawonu, nie zawierającego podwójnego wiązania między atomami węgli C-2 i C-3 (flawanon). Większość flawanonowych połączeń glikozydowych w świecie roślinnym stanowią O-glikozydy obok rzadko spotykanych form C-glikozydowych (1). Dotychczas wyodrębniono i zidentyfikowano około 100 struktur aglikonów oraz 350 glikozydów flawanonowych, w tym 5 związków o charakterze C – glikozydów. Flawanony występują zazwyczaj w formie rutynozydów z fragmentem cukrowym przyłączonym w pozycji C-7 (2). W przyrodzie bogatym źródłem flawanonów są owoce cytrusowe, przede wszystkim pomarańcze ( Citrus sinensis) i mandarynki ( Citrus reticulata), zawierające narirutynę (7-O-rutynozyd 5,7,4´-trihydroksyflawonu) (ryc. 1) i hesperydynę (7-O-rutynozyd 5,7,3´-trihydroksy-4´-metoksyflawanonu-hesperetyny) (ryc. 1) (2, 3).
Ryc. 1. Wzory strukturalne flawanonów: A – naryngeniny, B – hesperydyny i C – narirutyny (izonarynginy).
Narirutyna i naryngina, nadająca gorzki smak owocom, są obecne w grejpfrutach ( Citrus paradisi) (20% i 70%, odpowiednio) (3). Niewielkie stężenia naryngeniny wykryto w pomidorze i jego przetworach (3). Prenylowe pochodne flawanonowe w formie wolnych aglikonów występują w gatunkach rodzin Moraceae, Leguminosae, Asteraceae i Cannabaceae, m.in. 6- i 8-prenylonaryngeninę (6-PN i 8-PN) zidentyfikowano w szyszkach chmielu (Humulus lupulus) oraz w piwie, obok izoksantohumolu i chalkonu ksantohumolu (2).
Do kierunków aktywności farmakologicznej naryngeniny i jej pochodnych należą: działanie estrogenne (3-11), obniżające poziom cholesterolu (3, 12-14), przeciwzapalne (3), przeciwwrzodowe (15-17), rozkurczowe (18, 19), ochronne na skórę (20, 21) i przeciwnowotoworowe (7, 8).
Działanie estrogenopodobne
Estrogeny pełnią funkcję regulacyjną w obrębie układu krwionośnego, nerwowego i kostnego oraz układu moczowo-płciowego – męskich i żeńskich organów rozrodczych (4). W lecznictwie są stosowane w zapobieganiu i łagodzeniu symptomów przekwitania oraz w antykoncepcji (4). Posiadają one korzystny wpływ w leczeniu osteoporozy i chorób układu sercowo-naczyniowego (4). Efektem ubocznym terapii estrogenami jest stymulacja zmian nowotworowych, m.in. rozwój nowotworu piersi (4).
Fitoestrogeny to polifenolowe, niesteroidowe związki roślinne wiążące się z receptorami estrogenowymi (ERs) o działaniu podobnym do fizjologicznych estrogenów (4). Liczne doniesienia naukowe podkreślają znaczenie diety bogatej w fitoestrogeny, głównie obecne w soji, jako czynnik zmniejszający ryzyko rozwoju raka prostaty, okrężnicy oraz schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Z drugiej strony należy brać pod uwagę potencjalne ryzyko „spożycia” znacznych ilości tych związków, jako składników żywności.
Mechanizm działania fitoestrogenów opiera się na wiązaniu receptorów estrogenowych dwóch typów: ERα i ERβ. Receptor ERα wykazuje wysoką ekspresję w macicy oraz w jądrach, jajnikach i nerkach, podczas gdy ERβ głównie w prostacie oraz w macicy, jajnikach, jądrach, kościach, płucach i mózgu (4). Jednocześnie fitoestrogeny oddziałują na enzymy uczestniczące w biosyntezie estrogenów (4). Fitoestrogeny, podobnie jak leki syntetyczne, będąc selektywnymi modulatorami ER (SERMs), mogą pełnić funkcje agonistów lub antagonistów receptorów estrogenowych w zależności od izoformy receptora. Do grupy roślinnych estrogenów są zaliczane izoflawonoidy – kumestrol, genisteina, ekwol, daidzeina, biochanina A, flawanony pochodne naryngeniny oraz stilbeny i lignany (4). Stwierdzono, że naryngenina wywiera działanie antyestrogenne w obecności receptorów ERα, natomiast w obecności receptorów ERβ wykazuje działanie podobne do 17β-estradiolu (8).
Naryngenina, w mniejszym stopniu niż 4,4´-dihydroksychalkon, genisteina i izolikwirytygenina, współzawodniczy z 17β-estradiolem o wiązanie z receptorem estrogenowym w komórkach COS-7 (6). Aktywność estrogenową flawonoidowych związków naturalnych opisano w następującej kolejności: 17β-estradiol>> 4,4´-dihydroksychalkon = izolikwirytygenina = genisteina> floretyna = 4´,7-dihydroksyflawanon = naryngenina = apigenina. Siła oddziaływania z receptorem zwiększa się ze wzrostem stężenia analizowanych związków. Działanie estrogenopodobne naryngeniny jest 103-104-krotnie słabsze niż 17β-estradiolu (6).
Wysoce aktywnym fitoestrogenem w warunkach in vitro jest 8-prenylonaryngenina (8-PN) (ryc. 2) występująca w drewnie Anaxagorea luzonensis oraz w szyszkach chmielu i w piwie (9).
Ryc. 2. Wzór strukturalny 8-prenylonaryngeniny (8-PN).
Zbliżoną aktywnością do 8-PN charakteryzuje się 6-(1,1-dimetyloallilo)-naryngenina (6-DMAN) (ryc. 3) z liści afrykańskiego drzewa Monotes engleri.
Ryc. 3. Wzór strukturalny 6-(1,1-dimetylallilo)-naryngeniny (6-DMAN).
Powinowactwo 8-prenylonaryngeniny do receptorów ERα i ERβ jest większe niż w przypadku uznanych za najbardziej aktywne izoflawonoidów: kumestrolu i genisteiny (ryc. 4) (22). Zmiana położenia podstawnika prenylowego z pozycji C-8 na C-6 powoduje zanik aktywności estrogennej. Dla obydwu prenylowych pochodnych naryngeniny wykazano in vitro działanie przeciwnowotworowe poprzez wpływ na kompleks białek adhezyjnych E-kadheryny/kateniny. Odkrycie to wymaga dalszych badań w warunkach in vivo.
Ryc. 4. Wzór strukturalny genisteiny.
Aktywność pochodnych naryngeniny badano w modelu receptora estrogenowego w komórkach drożdży oraz na linii komórek MVLN-ERα-pozytywne komórki ludzkiego nowotworu piersi MCF-7 (9). 8-Prenylonaryngenina i 6-DMAN w eksperymencie z użyciem komórek MVLN były aktywne w stężeniach 5x10-6 i 10-6 M odpowiednio, w porównaniu do estradiolu aktywnego w stężeniu 10-8 M. W innych badaniach na komórkach MVLN, 6-DMAN ujawniła nieznacznie silniejszy efekt od genisteiny i 8-prenylonaryngeniny (10). Na linii komórek raka piersi (MCF-7) wykazano, że aktywność estrogenna 8-prenylonaryngeniny była 25 razy wyższa od aktywności izoflawonu – genisteiny (23). Podobnie, w eksperymentach na receptorze ERβ w drożdżach, 8-prenylonaryngenina charakteryzowała się silniejszą aktywnością estrogenową w porównaniu do 6-DMAN i genisteiny (24).
Estrogeny są odpowiedzialne za rozwój raka piersi (5). Hamowanie aromatazy i dehydrogenazy 17β-hydroksysteroidowej (17β-HSD) – enzymów uczestniczących w biosyntezie hormonów steroidowych, może zmniejszać ryzyko wystąpienia nowotworu (5). Naryngenina oraz 4-hydroksychalkon najsilniej spośród testowanych flawanonów (7-hydroksyflawanon, eriodykcjol, hesperetyna) i chalkonów (2´-hydroksychalkon, 4´-hydroksychalkon, 2´,4´-dihydroksychalkon, 2´,4-dihydroksychalkon, 2´-hydroksy-4´-metoksychalkon, pinostrobina, izolikwirytygenina, chalkon naryngeniny, floretyna, chalkon eriodykcjolu, chalkon hesperetyny) hamowały aktywność aromatazy i dehydrogenazy 17b-hydroksysteroidowej (17b-HSD) (5). Wykazano, że naryngenina, w stężeniu 50 mM hamuje aktywność aromatazy w ponad 90%, natomiast dehydrogenazy 17b-hydroksysteroidowej w 76,5% (5).
8-Prenylonaryngeninę, 6-DMAN i naryngeninę badano pod kątem aktywności antyandrogennej w modelu receptora androgenowego w komórkach drożdży i analizę specyficznego antygenu prostaty (PSA = prostate specific antigen) (11). 6-DMAN i 8-PN hamowały aktywność dihydrotestosteronu, natomiast naryngenina nie wykazała aktywności antyandrogennej. 6-DMAN hamowała powstawanie PSA, jakkolwiek związek okazał się mniej aktywny od bikalutamidu – antyandrogenu stosowanego w leczeniu raka prostaty. Eksperyment wykazał, że efekt antyandrogenny związków jest niezależny od aktywności estrogenowej (11).
Wpływ flawanonów na receptory estrogenowe oraz ich aktywność pro- i antynowotworowa nie zostały jeszcze dokładnie zbadane i są one w ostatnich latach obiektem szczególnego zainteresowania naukowców.
Naryngenina wykazuje działanie antyproliferacyjne wobec szeregu linii ludzkich nowotworów m.in. MCF-7. W jego mechanizmie wymienia się m.in. stymulację aktywacji p38/MAPK prowadzącą do aktywacji proapoptotycznej kaspazy 3 (8), hamowanie stymulowanego insuliną wychwytu glukozy (o około 25%) (8). Należy podkreślić, że hamowanie wychwytu glukozy występuje w stężeniach naryngeniny osiąganych w warunkach fizjologicznych – 10 μM, co wskazuje na potencjalne znaczenie terapeutyczne związku (8).
Aktywność przeciwnowotworową naryngeniny oceniano w modelu chemicznie indukowanego 7,12-dimetylobenz(a)antracenem (DMBA) raka piersi u szczurów (7). W eksperymencie jednej grupie szczurów podawano sok grejpfrutowy, a drugiej naryngeninę w stężeniu porównywalnym do zawartego w soku z grejpfruta. W obu przypadkach odnotowano spowolnienie rozwoju zmian nowotworowych.
Działanie obniżające poziom cholesterolu oraz przeciwmiażdżycowe
Naryngenina silniej obniża poziom cholesterolu całkowitego oraz słabiej poziom frakcji HDL (High-Density Lipoprotein) w porównaniu z rutyną i kwasem nikotynowym, stosowanym jako lek przeciwmiażdżycowy (14). Obserwowano w badaniach na królikach z dietą bogatą w cholesterol, że podawanie naryngeniny powoduje spadek poziomu LDL (Low Density Lipoprotein) w osoczu i cholesterolu w wątrobie (3). W przypadku TAG (triacyloglicerole), naryngenina obniża ich poziom porównywalnie z kwasem nikotynowym (14). W warunkach in vitro z użyciem testu TBARS wykazano, że naryngenina w stężeniu 25 μM wywiera efekt proutleniający w oksydacji LDL w środowisku siarczanu miedzi. Natomiast jej prenylowe pochodne (6-PN i 8-PN), obecne w chmielu i piwie, ujawniły właściwości antyoksydacyjne.
Nadprodukcja w wątrobie apolipoprotein (apoB-Lp) stanowi podłoże szeregu hiperlipoproteinemii, włączając hiperlipidemię oraz hipercholesterolemię, prowadząc w rezultacie do zmian miażdżycowych w obrębie naczyń obwodowych i mózgowych. Naryngenina w stężeniu 200 μM zmniejsza wydzielanie o około 52% apolipoproteiny (apoB) i selektywnie zwiększa jej degradację w hepatocytach (12). Badania przeprowadzone na linii komórek nowotworu wątroby HepG2 wykazały, że hamowanie wydzielania apoB jest spowodowane zmniejszeniem gromadzenia triglicerydów w siateczce endoplazmatycznej w wyniku inhibicji MTP (białko transportujące mikrosomalne triglicerydy) (12). Ponadto naryngenina hamuje syntezę estrów cholesterolu poprzez inhibicję ekspresji i aktywności acylotransferazy cholesterolu (ACAT), enzymu katalizującego jego estryfikację (3).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

otrzymano: 2005-02-14
zaakceptowano do druku: 2005-10-21

Adres do korespondencji:
*Loretta Pobłocka-Olech
Katedra i Zakład Farmakognozji AM w Gdańsku
Al. Gen. J. Hallera 107, 80-416 Gdańsk
tel. (0-58) 349-31-60, 349-31-61
e-mail: weis@farmacja.amg.gd.pl

Postępy Fitoterapii 1/2006
Strona internetowa czasopisma Postępy Fitoterapii