Artykuły w Czytelni Medycznej o SARS-CoV-2/Covid-19

Chcesz wydać pracę doktorską, habilitacyjną czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

Poniżej zamieściliśmy fragment artykułu. Informacja nt. dostępu do pełnej treści artykułu tutaj
© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 7-8/2007, s. 333-337
*Barbara Nasiłowska-Adamska1, Iwona Malinowska2
Znaczenie mutacji genu FLT 3 u chorych na ostre białaczki – praca poglądowa
The role of FLT3gene mutations in acute leukemia – review
1Klinika Transplantacji Komórek Krwiotwórczych Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Bożena Mariańska
2Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii AM w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Michał Matysiak
Streszczenie
FLT3 jest receptorem posiadającym aktywność kinazy tyrozynowej (KT) i niezbędnym we wczesnych etapach hematopoezy. Przyłączenie liganda FLT3do receptora FLT3indukuje jego aktywność kinazową. W komórkach białaczkowych obserwowana jest stała aktywacja receptora w wyniku autokrynnego lub parakrynnego wydzielania liganda FLT3, mutacji aktywujących lub nadekspresji FLT3.
Najczęściej występujące typy mutacji genu kodującego receptor FLT3to: wewnętrzna tandemowa duplikacja (ITD, internal tandem duplication) oraz mutacje punktowe występujące w domenie kinazowej.
Liczne badania wskazują na niekorzystne prognostycznie znaczenie mutacji FLT3-ITD u chorych na ostre białaczki. Nadekspresję genu FLT3stwierdza się u 50% chorych na ostre białaczki, mutację FLT3-ITD u 15-30%. Defekt receptora jest przyczyną nieprawidłowego przekazywania sygnałów wewnątrzkomórkowych, prowadzącego do niekontrolowanej proliferacji komórek białaczkowych. Stwierdzenie mutacji FLT3-ITD jest związane z gorszym rokowaniem i jest wskazaniem do intensyfikacji leczenia, zastosowania jednego z nowych inhibitorów FLT3oraz kwalifikacji do szybkiego wykonania transplantacji komórek krwiotwórczych.
Summary
FLT3 is a tyrosine kinase receptor (TK) necessary in the early phases of hematopoiesis. FLT3ligand binds to FLT3receptor and induces activation of TK. In leukemic cells, FLT3receptor is constitutively activated through autocrine or paracrine secretion of the FLT3ligand, activating mutations or overexpression of FLT3.
The most common types of FLT3mutations are: internal tandem duplication (ITD) of juxtamembrane domain and the point mutations in kinase domain. Many studies presented the FLT3-ITD mutation as a marker of a poor prognosis in the patients with leukemia. Overexpression of FLT3gene and FLT3-ITD has been found, respectively in 50% and 15-30% patients with acute leukemias.
Defects of FLT3receptor lead to abnormal signal transduction and uncontrolled proliferation of leukemic cells. Patients with FLT3-ITD require intensification of therapy, application of FLT3inhibitors and earlier transplantation of hematopoietic stem cells.
Słowa kluczowe: FLT3, mutacje, ostre białaczki, rokowanie.
FLT3
FLT3 [fms-like tyrosine kinase 3; fetal liver tyrosine kinase 3 lub stem cell tyrosine kinase 1 (STK1)] należy do III klasy receptorowych kinaz tyrozynowych (KT). Schemat receptora przedstawiono na rycinie 1 (1). Gen kodujący receptor FLT3jest zlokalizowany na chromosomie 13 i składa się z 24 egzonów (2). Ekspresję genu FLT3stwierdza się w prawidłowych, progenitorowych komórkach hematopoetycznych szpiku oraz limfopoetycznych grasicy i węzłów chłonnych (2). W warunkach prawidłowych interakcja receptora FLT3z ligandem FLT3 (FL) indukuje aktywność KT i w ten sposób inicjuje przekazywanie sygnałów wewnątrzkomórkowych regulujących proliferację i różnicowanie komórek (1-4). W procesie różnicowania komórek krwiotwórczych ekspresja FLT3ulega osłabieniu i zanika (1) .
Ryc. 1. Struktura FLT3i lokalizacja mutacji. Opis w tekście.
Mutacje FLT3w ostrych białaczkach
W komórkach białaczkowych obserwuje się zwiększoną aktywność KT receptora FLT3w wyniku:
1. nadekspresji FLT3,
2. autokrynnego i parakrynnego wydzielania FL,
3. mutacji aktywujących.
Nadekspresję FLT3, ocenianą w ilościowych badaniach łańcuchowej reakcji polimerazy i immunofenotypowaniu (CD135), stwierdza się w komórkach białaczkowych u 50% chorych na ostrą białaczkę nielimfoblastyczną (OBNL) i limfoblastyczną (OBL) z linii B-komórkowej oraz w części przypadków OBL T-komórkowej i w przełomie blastycznym przewlekłej białaczki szpikowej (PBSz) (1).
Wykazano również zwiększoną ekspresję FLT3u 5-20% dzieci chorych na OBL z obecnością częściowej tandemowej duplikacji (PTD, partial tandem duplication) genu MLL (mixed lineage leukemia) lub hiperdiploidalną liczbą chromosomów (powyżej 50) (5). Autokrynną i parakrynną aktywację receptora FLT3stwierdzono w komórkach białaczkowych chorych na OBNL i OBL z linii B-komórkowej (6).
Najczęściej występujące typy mutacji genu kodującego receptor FLT3to: wewnętrzna tandemowa duplikacja (ITD, internal tandem duplication), która występuje we fragmencie genu kodującym domenę okołobłonową receptora oraz mutacje punktowe występujące w drugiej domenie kinazowej (DKT) (ryc. 1). Defekt receptora jest przyczyną stałego przekazywania sygnału z receptora do białek efektorowych i prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek białaczkowych. Mutacje genu kodującego receptor FLT3i powodujące jego aktywację odgrywają istotną rolę w procesie leukemogenezy.
Należy zaznaczyć, że oba typy mutacji wywołują stałą, niezależną od liganda aktywację receptora FLT3 (7). Mutacja ITD zaburza funkcję regulatorową obszaru okołobłonowego receptora a mutacja punktowa DKT zaburza funkcję pętli aktywującej receptora (7).
Mutacja FLT3-ITD jest jedną z najczęściej występujących mutacji somatycznych i jest wykrywana u około 15-30% chorych na OBNL (1). Zaobserwowano, że nadekspresja FLT3oraz mutacja ITD występują istotnie częściej w obecności mutacji PTD genu MLL (8, 9, 10). Mutacje DKT (D835) domeny kinazowej są wykrywane u 8-12% chorych na OBNL (11).
Prowadzone są bardzo intensywne badania nad znaczeniem mutacji FLT3w chorobach nowotworowych układu krwiotwórczego.
Trzy badania obejmujące duże grupy chorych na OBNL wykazały niekorzystny wpływ występowania FLT3-ITD na czas wolny od wydarzeń (EFS, event free survival) z powodu dużego odsetka nawrotów w tej grupie chorych oraz na czas całkowitego przeżycia (OS, overall survival) (12, 13, 14). Schnittger i wsp. przeprowadzili badanie kliniczne w grupie 1003 chorych na OBNL i stwierdzili występowanie mutacji ITD u 23% chorych z istotnie krótszym EFS: 7,4 m-ce vs. 12,6 m-cy (12). Natomiast Kottaridis i wsp. w grupie 854 chorych na OBNL stwierdzili mutację FLT3-ITD u 27% chorych i istotnie krótszy 5-letni DFS (30% vs. 46%), EFS (23% vs. 39%) i OS (32% vs.44%) (13). W badaniach tych występowanie mutacji ITD było związane z leukocytozą, dużym odsetkiem blastów w szpiku, brakiem aberracji cytogenetycznych poza obecnością t(15;17). Natomiast ITD współwystępuje rzadko w OBNL z t(8;21), inv(16), t(16;16) oraz z aberracjami 11q23 i złożonymi aberracjami cytogenetycznymi.
Podkreślono również bardzo niekorzystne znaczenie całkowitej lub częściowej utraty niezmutowanego tzw. „dzikiego typu” FLT3u chorych z mutacją ITD (14).
Częste występowanie mutacji ITD zaobserwowano w OBNL M3 (wg klasyfikacji FAB), a w szczególności podtypie M3v. Mutacje w tym typie białaczki są przyczyną szczególnie niekorzystnego przebiegu choroby, z małym odsetkiem uzyskiwanych remisji, częstymi nawrotami i krótkim czasem przeżycia chorych (15, 16, 17).
U osób powyżej 60 lat nie wykazano znaczenia prognostycznego mutacji FLT3-ITD, co prawdopodobnie wynika z wyjątkowo złej prognozy w tej grupie wiekowej.
U dzieci chorych na OBNL do 10 roku życia mutacje ITD występują wyjątkowo rzadko a w całej populacji dziecięcej dotyczą 15% chorych (1). Meshinchi i wsp. wykazali jednak, że EFS u dzieci bez FLT3-ITD wynosiło 44% a w grupie z obecnością tej mutacji tylko 7% (18).
Częstość mutacji DKT u dzieci chorych na OBNL jest zbliżona do częstości jej występowania u dorosłych. Należy jednak zauważyć, że większość badań wskazuje na brak znaczenia prognostycznego mutacji punktowych DKT i bardziej pomyślny przebieg choroby w przypadku jej obecności w porównaniu do FLT3-ITD (1, 12). Może to być wynikiem różnic w mechanizmach przekazywania sygnałów komórkowych do białek efektorowych.
U części chorych nie stwierdza się mutacji FLT3w chwili rozpoznania OBNL, ale aberracja ta może pojawić się we wznowie białaczki (12). U 84% chorych na OBNL FLT3-ITD jest stwierdzana w momencie rozpoznania choroby i w przypadku nawrotu (19). U pozostałych 16% chorych nie ujawnia się ponownie w komórkach białaczkowych w nawrocie choroby. Natomiast mutacja DKT pojawia się u ponad 50% chorych w nawrocie OBNL (20).
Mutacje FLT3-ITD występują znacznie rzadziej u chorych na OBL (<1%) i zwykle dotyczą przypadków białaczki dwufenotypowej (1).
Mutację FLT3stwierdzono również u 3-5% chorych z zespołami mielodysplastycznymi (MDS). U pacjentów z MDS bez mutacji FLT3w chwili diagnozy aberracja ta może się pojawić w okresie transformacji do ostrej białaczki (21).
Należy wspomnieć, że wywołana mutacją aktywacja receptora FLT3równocześnie powoduje pośrednią lub bezpośrednią fosforylację i aktywację innych białek efektorowych: PI-3-ki/AKT, RAS/MAPK i JAK/STAT5 i reguluje wiele procesów wewnątrzkomórkowych (1, 2).

Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.

Płatny dostęp tylko do jednego, POWYŻSZEGO artykułu w Czytelni Medycznej
(uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony)

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem , należy wprowadzić kod:

Kod (cena 19 zł za 7 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

 

 

Płatny dostęp do wszystkich zasobów Czytelni Medycznej

Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu wraz z piśmiennictwem oraz WSZYSTKICH około 7000 artykułów Czytelni, należy wprowadzić kod:

Kod (cena 49 zł za 30 dni dostępu) mogą Państwo uzyskać, przechodząc na tę stronę.
Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.

otrzymano: 2007-01-29
zaakceptowano do druku: 2007-05-07

Adres do korespondencji:
*Barbara Nasiłowska-Adamska
Klinika Transplantacji Komórek Krwiotwórczych
Instytut Hematologii i Transfuzjologii
ul. Indiry Gandhi 14, 02-776 Warszawa
tel. (0-22) 349-63-58, fax: (0-22) 349-63-61
e-mail: barbaramail@poczta.onet.pl

Postępy Nauk Medycznych 7-8/2007
Strona internetowa czasopisma Postępy Nauk Medycznych

Pozostałe artykuły z numeru 7-8/2007: