Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (venous thromboembolism, VTE) obejmuje zakrzepicę żył głębokich (deep venous thrombosis, DVT) oraz zator tętnicy płucnej (pulmonary embolism, PE). Przyczyną DVT jest powstanie zakrzepu w żyłach kończyn dolnych, przyczyną PE jest zazwyczaj ulokowanie się fragmentu tego zakrzepu w tętnicy płucnej. Profilaktyka przeciwzakrzepowa skutecznie zmniejsza częstość występowania VTE [1]. Racjonalnymi przesłankami do stosowania profilaktyki VTE są: klinicznie niemy przebieg choroby u większości pacjentów, oraz chorobowość, koszty i potencjalna śmiertelność związana VTE. Objawy zarówno DVT, jak i PE są najczęściej niespecyficzne, dlatego rozpoznanie tych jednostek chorobowych jest bardzo trudne [2,3]. Ponieważ pierwszą manifestacją choroby może być śmiertelny PE, oczekiwanie na objawy a następnie poleganie na diagnostyce i leczeniu VTE nie jest prawidłowym postępowaniem. Nierozpoznana i nieleczona DVT może również powodować w przyszłości zespół pozakrzepowy i predysponować pacjentów do nawrotów VTE [4,5].

Decyzję o zastosowaniu i intensywności profilaktyki przeciwzakrzepowej w różnych specjalnościach medycznych ułatwia znajomość czynników ryzyka i podział chorych na grupy w zależności od stopnia zagrożenia VTE. Do grupy bardzo dużego ryzyka zakrzepowego należą m.in. chorzy poddawani zabiegom ortopedycznym na stawie biodrowym lub kolanowym [6-13]. W oparciu o wyniki badań flebograficznych z zastosowaniem środków cieniujących, przeprowadzonych w grupach kontrolnych lub u chorych randomizowanych do grup otrzymujących placebo stwierdzono, że w ciągu 7-14 dni po zabiegu alloplastyki stawu biodrowego ryzyko wystąpienia DVT wynosi 50-58%, ryzyko wystąpienia proksymalnej DVT – 23-31% [14-25], a u 7-11% badanie scyntygraficzne płuc wskazuje na duże prawdopodobieństwo PE [26,27]. Bez stosowania przedłużonej profilaktyki w ciągu 4-5 tygodni po opuszczeniu szpitala u 10-20% chorych rozpoznano flebograficznie nowe przypadki DVT [27-29], a u około 6% chorych wyniki badanie scyntygraficzne płuc wskazuje na duże prawdopodobieństwo PE [27].

Częstość występowania objawowej i obiektywnie potwierdzonej VTE jest dużo mniejsza niż w przypadku rutynowego wykonywania badań flebograficznych. Na przykład w grupie 1162 chorych, u których wykonano operację alloplastyki stawu biodrowego i u których stosowano tylko pończochy uciskowe, 6-miesięczna skumulowana zapadalność na VTE wynosiła 3,4%: PE stwierdzono u 1,6% (śmiertelny u 0,3%) a DVT u 1,9% [30]. Jednak mimo że większość DVT rozpoznanych flebograficznie przebiega bezobjawowo i ustępuje bez leczenia, zakrzepica rozpoznana w ten sposób pozostaje wciąż wiarygodną miarą wyniku przy porównywaniu skuteczności różnych metod profilaktyki przeciwzakrzepowej.

Zalecenia dotyczące profilaktyki VTE są od wielu lat modyfikowane, głównie w oparciu o wyniki randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych. Według najnowszych zaleceń American College of Chest Physicians [31] w przypadku planowej alloplastyki stawu biodrowego należy stosować heparynę drobnocząsteczkową lub doustny antykoagulant (stopień 1A), alternatywnie heparynę niefrakcjonowaną w dawkach korygowanych (stopień 2A). Jednoczesne stosowanie pończoch elastycznych lub IPC może zwiększyć skuteczność tego postępowania (stopień 2C). Nie zaleca się natomiast stosowania wyłącznie małych dawek niefrakcjonowanej heparyny, kwasu acetylosalicylowego, dekstranu lub IPC. Profilaktyka przeciwzakrzepowa powinna trwać co najmniej 7-10 dni po zabiegu (stopień 1A). Zapobiegawcze stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej przez dłuższy czas jest zalecane przynajmniej u chorych z wysokim ryzykiem DVT (stopień 2A).

Polskie wytyczne profilaktyki i leczenia VTE [32, 33] w planowanej alloplastyce stawu biodrowego zalecają stosowanie heparyn drobnocząsteczkowych w dawkach profilaktycznych (stopień 1A). Skuteczność tej profilaktyki może zwiększyć dodatkowe zastosowanie pończoch elastycznych i/lub PUP (stopień 2C). Nie zaleca się stosowania jako profilaktyki: tylko kwasu acetylosalicylowego, heparyny niefrakcjonowanej w dawkach profilaktycznych, dekstranu ani samych metod mechanicznych. Profilaktykę przeciwzakrzepową należy stosować przez co najmniej 7-10 dni (stopień 1A). Przedłużone do 30 dni profilaktyczne stosowanie heparyn drobnocząsteczkowych zaleca się przynajmniej u chorych ze zwiększonym ryzykiem zakrzepowym (stopień 2A). Wytyczne zaakceptowane przez Polskie Środowisko Ortopedyczne zalecają stosowanie heparyn drobnocząsteczkowych w czasie 4 tygodni od zabiegu planowanej alloplastyki stawu biodrowego.

Mimo przekonujących dowodów na konieczność stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorych poddanych zabiegowi alloplastyki stawu biodrowego i sformułowanych w wytycznych schematów postępowania, według oceny Grupy Roboczej d/s Profilaktyki Przeciwzakrzepowej w Polsce tylko 60% ortopedów stosuje profilaktykę zgodnie z obowiązującymi zasadami. Głównym problemem jest czas stosowania profilaktyki – w praktyce zazwyczaj zbyt krótki. Przedłużona profilaktyka heparynami drobnocząsteczkowymi zwiększa koszty związane z zabiegiem planowanej alloplastyki stawu biodrowego, jednocześnie jednak zmniejsza częstość występowania VTE. Analizy farmakoekonomiczne przeprowadzone w Szwecji [34], Francji [35] i Wielkiej Brytanii [36] wykazały, że stosowanie enoksaparyny przez 21 dni po wypisaniu ze szpitala jest opłacalne.

Skuteczność przedłużonej profilaktyki przeciwzakrzepowej z użyciem heparyn drobnocząsteczkowych u chorych po operacji alloplastyki stawu biodrowego badano w 6 randomizowanych, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach klinicznych, w których miarą wyniku była rozpoznana flebograficznie DVT. Liczba chorych biorących udział w poszczególnych badaniach waha się od 179 do 569. Oceniano skuteczność dwóch LMWH: enoksaparyny [37, 40, 41] i dalteparyny [42-44]. Grupa kontrolna w pięciu badaniach otrzymywała w czasie pobytu w szpitalu profilaktykę z użyciem heparyny drobnocząsteczkowej, a następnie placebo [37, 40-43], w jednym natomiast badaniu w grupie kontrolnej stosowano w czasie pobytu w szpitalu profilaktykę z użyciem warfaryny, a następnie placebo [44]. Profilaktykę z użyciem LMWH w 4 badaniach rozpoczynano przed operacją [37, 40, 42, 43], w jednym badaniu po operacji [41] i w jednym badaniu przed i po operacji [44]. Dawkowanie LMWH odpowiadało dawkom zarejestrowanym w tym wskazaniu, tylko w jednym badaniu dawka początkowa wynosiła połowę zwykle stosowanej dawki [44]. W pięciu badaniach LMWH stosowane były jeden raz dziennie [37, 40, 42-44], w jednym badaniu w okresie pobytu chorego w szpitalu stosowano dawkowanie 2 razy dziennie [41]. Czas pobytu chorych w szpitalu wynosił 6-14 dni, profilaktyka po wypisie chorego ze szpitala trwała 18-29 dni a ocenę jej skuteczności przeprowadzano 27-35 dni po operacji. W 3 badaniach ocenę flebograficzną przeprowadzono dwukrotnie: w dniu wypisu ze szpitala oraz na końcu obserwacji (35 dni po operacji) [40, 42, 44]. W dwóch z tych badań randomizację przeprowadzono w dniu wypisu ze szpitala i na podstawie wyników badania flebgraficznego wykluczono chorych ze stwierdzoną flebograficznie DVT [40] lub wykluczono chorych ze stwierdzoną flebograficznie proksymalną DVT [42].

Zarówno indywidualna analiza wyników wszystkich 6 badań, jak i ich metaanaliza [45], wykazują znamienną redukcję ryzyka DVT po zastosowaniu LMWH w profilaktyce długoterminowej. Według metaanalizy wszystkich 6 badań częstość epizodów rozpoznanej flebograficznie DVT w okresie po opuszczeniu szpitala wynosi w grupie placebo 150/666 chorych (22,5%) a w grupie LMWH 72/911 chorych (7,9%). W celu uniknięcia jednego epizodu DVT należy więc stosować przedłużoną profilaktykę za pomocą LMWH u 8,2 chorych (95% CI: 5,7-14,6; p<0,001) [45]. Statystycznie znamienną redukcję ryzyka proksymalnej DVT wykazano w 3 z 6 badań [37, 41, 44]. Według metaanalizy wszystkich 6 badań częstość epizodów rozpoznanej flebograficznie proksymalnej DVT w okresie po opuszczeniu szpitala wynosi w grupie placebo 76/678 chorych (11,2%) a w grupie LMWH 26/866 chorych (3%). W celu uniknięcia jednego epizodu proksymalnej DVT należy więc stosować przedłużoną profilaktykę za pomocą LMWH u 14,9 chorych (95% CI: 9,3-38,5; p<0,001) [45]. Statystycznie znamienną redukcję ryzyka objawowej DVT po zastosowaniu przedłużonej profilaktyki za pomocą LMWH (1,5% vs 7,6%, RR 0,2; p=0,035) stwierdzono w jednym badaniu [37]. Według metaanalizy wszystkich 6 badań częstość objawowej VTE wynosi w grupie placebo 36/862 (4,2%), a w grupie LMWH 15/1091 (1,4%). W celu uniknięcia jednego epizodu objawowej VTE należy więc stosować przedłużoną profilaktykę za pomocą LMWH u 45,3 chorych (95% CI: 25,5 – 204,5; p<0,012) [45]. Duże krwawienie wystąpiło u 1 z 862 chorych w grupie placebo (0,115%) oraz u żadnego chorego z grupy przedłużonej profilaktyki LMWH [45].

Celem pracy jest ocena kosztów i efektów przedłużonej poszpitalnej profilaktyki enoksaparyną w porównaniu do profilaktyki stosowanej tylko w okresie hospitalizacji u chorych poddanych zabiegowi planowanej alloplastyki stawu biodrowego w Polsce.

Badaną populację stanowią chorzy poddani planowanemu zabiegowi alloplastyki stawu biodrowego. W analizie założono, że średni wiek tych chorych wynosi około 70 lat, co zgodne jest z opinią polskich ekspertów i odpowiada charakterystyce chorych biorących udział w badaniu klinicznym wykorzystanym jako źródło danych o wynikach klinicznych porównywanych strategii [37].

W badaniu porównywano dwie metody profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorych poddanych planowej alloplastyce stawu biodrowego: enoksaparynę w dawce 40 mg 1 raz dziennie stosowaną tylko w okresie hospitalizacji (profilaktyka krótkoterminowa) oraz enoksaparynę w dawce 40 mg 1 raz dziennie stosowaną w okresie hospitalizacji i w ciągu 21 dni po wypisaniu ze szpitala (profilaktyka długoterminowa). Dawkowanie leku przyjęte w analizie było takie, jak stosowano w badaniu klinicznym stanowiącym źródło danych o skuteczności porównywanych metod profilaktyki [37] i jest ono zgodne z polskimi wytycznymi profilaktyki VTE u chorych poddanych planowemu zabiegowi alloplastyki stawu biodrowego [31,32].

W celu oszacowania kosztów i efektów przedłużonej profilaktyki enoksaparyną u chorych poddanych planowemu zabiegowi alloplastyki stawu biodrowego w Polsce skonstruowano model decyzyjny, używając Data^TM 3.5 (Version 3.5.5., 1988-2000, TreeAge Software, Inc. Willimastown, Ma, USA). W modelu tym wykorzystano wyniki międzynarodowych badań klinicznych oraz dane o zużytych zasobach i kosztach jednostkowych odpowiadające praktyce klinicznej w Polsce i polskim warunkom ekonomicznym. Wykorzystanie międzynarodowych danych klinicznych było możliwe, ponieważ w przeciwieństwie do danych ekonomicznych, wyniki badań klinicznych w przypadku większości chorób nie są uważane za specyficzne dla danego kraju [38,39].

Symulując hipotetyczne badanie pragmatyczne dokonano w modelu ekstrapolacji krótkoterminowych kryteriów skuteczności (częstość występowania flebograficznie rozpoznanej DVT) do ostatecznych punktów końcowych (śmiertelność i zyskane lata życia). Zastosowanie modelu, w którym zintegrowane dane pochodzące z różnych źródeł było konieczne z powodu braku bezpośrednich polskich danych kliniczno-ekonomicznych.

Schemat drzewa decyzyjnego, wykorzystanego w badaniu przedstawia rycina 1. Pierwszy węzeł drzewa decyzyjnego (węzeł decyzyjny) przedstawia wybór między stosowaniem przedłużonej profilaktyki enoksaparyną (przez 21 dni po wypisaniu chorego ze szpitala) lub jej niestosowaniem. Oba sposoby postępowania różnią się skutecznością, mierzoną ryzykiem wystąpienia DVT. Jest to kluczowa zmienna, w badaniach klinicznych mierzona za pomocą flebografii wykonywanej u wszystkich objętych badaniem pacjentów. Częstość występowania objawowej DVT w praktyce klinicznej jest o wiele mniejsza niż w badaniach klinicznych, ponieważ flebografii nie wykonuje się rutynowo u wszystkich chorych po operacji, także u tych bez objawów klinicznych. Dlatego głównym problemem przy konstruowaniu modelu profilaktyki przeciwzakrzepowej jest oszacowanie prawdopodobieństwa wystąpienia zdarzeń istotnych klinicznie na podstawie danych uzyskanych za pomocą badań przesiewowych. Wymaga to dokonania pewnych założeń, które umożliwią obliczenie, jaki odsetek zakrzepów, wykrytych za pomocą testów przesiewowych, będzie przyczyną objawowej DVT.

Kolejne odgałęzienia drzewa decyzyjnego przedstawiają różne potencjalne sytuacje kliniczne, będące następstwem objawowej lub bezobjawowej DVT. W modelu zawarto informacje o możliwości przemieszczenia się skrzepliny (progresja dystalnej DVT do proksymalnej, PE), rutynowym postępowaniu klinicznym w Polsce (diagnostyka i leczenie) oraz skutkach leczenia.

Postępowanie w przypadku objawowej DVT (proksymalnej lub dystalnej) polega na wykonaniu obiektywnego testu diagnostycznego i zastosowaniu leczenia przeciwzakrzepowego. W modelu założono, że wszystkie przypadki zatorowości płucnej są wynikiem nierozpoznanych i nieleczonych epizodów DVT (proksymalnej oraz dystalnej, która uległa progresji do proksymalnej). Jeśli pacjent przeżyje pierwszą godzinę i PE zostanie potwierdzony obiektywnym testem, stosuje się odpowiednie leczenie. Każde odgałęzienie drzewa decyzyjnego kończy się wynikiem ostatecznym, którym jest zgon lub przeżycie.

Prawdopodobieństwa zdarzeń w modelu przedstawia tabela 1. W analizie podstawowej prawdopodobieństwo stwierdzonej flebograficznie DVT w grupach z i bez profilaktyki długoterminowej (odpowiednio 0,18 vs 0,39) oraz odsetek proksymalnej DVT w porównywanych grupach (odpowiednio: 0,38 i 0,62) oszacowano na podstawie wyników badania Bergqista [37]. Wyniki dwóch pozostałych badań klinicznych, w których porównywano krótko- i długotrwałą profilaktykę enoksaparyną w populacji chorych poddanych operacji alloplastyki stawu biodrowego [40,41] wykorzystano w analizie wrażliwości w celu zbadania wpływu niższej zapadalności na DVT na wyniki analizy. Nie były one brane pod uwagę w analizie podstawowej, ponieważ w badaniu Compa i wsp. [41] dawkowanie enoksaparyny nie jest zgodne z zaleceniami polskich wytycznych profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej [32,33], a w badaniu Planesa i wsp.[40] głównym kryterium kwalifikacyjnym pacjentów był potwierdzony flebograficznie brak cech zakrzepicy żył głębokich w momencie wypisu ze szpitala, co nie odpowiada rutynowej praktyce klinicznej a ponadto może być czynnikiem zakłócającym w analizie różnic pomiędzy grupą badaną i kontrolną.

Prawdopodobieństwo zdarzeń o znaczeniu klinicznym oszacowano na podstawie dostępnych danych literaturowych o naturalnym przebiegu VTE. W modelu przyjęto, że:

1) 40% proksymalnych DVT rozpoznaje się klinicznie [46],

2) tylko 5% dystalnych DVT przebiega z objawami klinicznymi [46],

3) 20% nierozpoznanych dystalnych zakrzepów przemieszcza się do żył proksymalnych [47].

Dane na temat prawdopodobieństwa wystąpienia PE również są ekstrapolowane z danych na temat rozpowszechnienia DVT. W publikowanych badaniach klinicznych istnieje zgodność co do tego, że tylko proksymalna DVT może rozwinąć się do PE. Szacuje się, że 50% proksymalnych DVT kończy się PE [48], a 11% chorych umiera w ciągu pierwszej godziny po wystąpienia PE [49]. U około 29% chorych, którzy przeżyją, rozpoznanie potwierdzone zostaje obiektywnym testem i wdrożone jest leczenie [49]. Około 2,5% tych chorych umiera [50]. Śmiertelność wśród pacjentów z bezobjawowym PE wynosi 30% [50,51]. Ryzyko zgonu z powodu powikłań krwotocznych leczenia przeciwzakrzepowego u chorych z DVT wynosi 0,0007 [52-56].

Liczbę zyskanych lat życia w wyniku zastosowania przedłużonej profilaktyki enoksaparyną obliczono, mnożąc liczbę unikniętych zgonów (różnica prawdopodobieństwa przeżycia w porównywanych grupach) przez oczekiwane przeżycie. Ponieważ wiek badanej populacji wynosił średnio 70 lat, a udział mężczyzn i kobiet wynosił odpowiednio 42% i 58% [37], na podstawie polskich danych statystycznych przyjęto, że oczekiwane przeżycie wynosi 12,8 lat [57].