© Borgis - Postępy Nauk Medycznych s3/2013, s. 1-46
Dr n. med. Lucyna Bednarek-Papierska
Taktyka postępowania diagnostycznego i terapeutycznego w przypadku obustronnych incydentaloma nadnerczy przebiegających z podkliniczną hiperkortyzolemią
Rozprawa habilitacyjna
Klinika Endokrynologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego
Streszczenie
Wstęp
Wraz z postępem technik obrazowania incydentaloma nadnerczy (przypadkowo wykryte guzy nadnerczy) są stwierdzane coraz częściej i stanowią istotny problem kliniczny. O ile w przypadku podejrzanego fenotypu obrazowego sugerującego zmianę złośliwą albo guz chromochłonny nie ma wątpliwości odnośnie decyzji o usunięciu guza, o tyle przy zmianach łagodnych przebiegających z podkliniczną hiperkortyzolemią do dziś nie ustalono jednoznacznie, jakie są wskazania do leczenia zabiegowego. Podkliniczna hiperkortyzolemia może być pierwszym etapem rozwoju jawnego zespołu Cushinga, jednak u dużej części nieoperowanych pacjentów nie przechodzi w stan objawowy w trakcie wieloletniej obserwacji. Stąd pytanie: czy zawsze operować chorego z podkliniczną hiperkortyzolemią, a jeżeli nie, to kto ma wskazania do adrenalektomii?
Szczególny problem z kwalifikacją do leczenia zabiegowego dotyczy chorych z guzami obustronnymi, które stanowią co najmniej 15% incydentaloma. Obustronna adrenalectomia, powodując jatrogenną niedoczynność nadnerczy, jest zabiegiem okaleczającym. Decyzja o adrenalektomii jednostronnej niesie ze sobą konieczność wyboru strony operowanej. Nie określono dotąd jednoznacznie, jak rozpoznać guz dominujący wydzielniczo, choć wiele przesłanek wskazuje na to, że należy po prostu usunąć guz większy o co najmniej 1 cm; problem powstaje w sytuacji, gdy różnica średnic guzów jest mniejsza. Wychwyt znakowanego norcholesterolu w przypadku guzów jednostronnych dobrze koreluje z czynnością hormonalną guza, jednak w przypadku guzów obustronnych badanie wykorzystywane jest rzadko. Wydaje się, że logiczne byłoby oparcie decyzji o wyborze strony operowanej na łącznej analizie badań CT i scyntygraficznego. Słuszność takiego postępowania, od którego zależy los operowanego chorego wymaga jednak dalszych badań.
Cel pracy
Celem pracy była analiza fenotypu obrazowego w CT i wychwytu w badaniu scyntygraficznym guzów u chorych z podkliniczną hiperkortyzolemią, a następnie skorelowanie tych wyników z czynnością hormonalną guzów. Na podstawie powyższych badań wybierano guz do usunięcia – kolejnym celem badania była ocena skuteczności leczenia operacyjnego, z uwzględnieniem tak wyników badań hormonalnych, jak i stanu klinicznego chorych. Analiza uzyskanych danych miała przybliżyć do odpowiedzi na pytanie: który guz usunąć w pierwszej kolejności i czy jednostronna adrenalectomia może doprowadzić do wyleczenia z podklinicznej hiperkortyzolemii?
Materiał i metody
Do badania włączono 50 chorych z obustronnymi guzami nadnerczy o łagodnym fenotypie obrazowym: 25 z podkliniczną hiperkortyzolemią i 25 z prawidłową czynnością osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. U wszystkich pacjentów wykonano badanie CT nadnerczy, oceniono stężenia kortyzolu rano i wieczorem oraz po podaniu 1 mg deksametazonu, stężenie ACTH, DHEAS, 17OHPG. Oceniono stan kliniczny, choroby towarzyszące i skuteczność ich dotychczasowego leczenia, BMI, gęstość mineralną kości, stężenie hemoglobiny glikowanej. U 20 pacjentów wykonano badanie scyntygraficzne nadnerczy, oceniając symetrię wychwytu radioznacznika.
Leczenie operacyjne pacjentów z podkliniczną hiperkortyzolemią polegało na laparoskopowym usunięciu nadnercza dominującego w badaniu scyntygraficznym albo (przy braku badania scyntygraficznego) nadnercza z guzem większym. Jeden i sześć miesięcy po zabiegu powtórnie oceniano czynność hormonalną nadnerczy i stan kliniczny chorego.
Wyniki badań hormonalnych, obrazowych i stan kliniczny pacjentów z podkliniczną hiperkortyzolemią porównano z grupą bez zaburzeń hormonalnych. Przeanalizowano korelacje między parametrami obrazowymi a wynikami badań hormonalnych. Przeanalizowano związek wychwytu w badaniu scyntygraficznym z obrazem guzów w CT oraz z wynikami leczenia operacyjnego. Analizując wyniki operowanych pacjentów (n = 24) oceniono wpływ zabiegu na czynność hormonalną i wybrane elementy stanu klinicznego (przebieg cukrzycy, nadciśnienia, hiperlipidemii i masę ciała).
Wyniki
Nie stwierdzono istotnych różnic w stanie klinicznym między chorymi z hiperkortyzolemią a pacjentami bez zaburzeń hormonalnych: porównywalna była częstość występowania cukrzycy, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii, porównywalne BMI, BMD i stężenie hemoglobiny glikowanej.
Stwierdzono, że guzy u chorych z podkliniczną hiperkortyzolemią są znamiennie większe i mają niższą densyjność niż guzy bez czynności wydzielniczej. Stężenia kortyzolu wieczorem i w teście z deksametazonem dodatnio korelowały z romiarami guzów. Poranne stęzenie ACTH ujemnie korelowało z rozmiarami guzów.
Wychwyt w badaniu scyntygraficznym dodatnio korelował z różnicą średnic guzów. W większości przypadków dominował w guzie większym o ponad 1 cm, ale u 2 chorych stwierdzono wychwyt w guzie mniejszym, a u 2 w guzie większym jedynie o kilka milimetrów . Wyłącznie jednostronny wychwyt był czynnikiem prognostycznym długotrwałej niedoczynności kory drugiego nadnercza po leczeniu operacyjnym, podobnie jak duża różnica średnic guzów (> 2,5 cm).
W obrazie histopatologicznym operowanych guzów dominował (83%) rozrost wielkoguzkowy (AIMAH), mimo że obraz CT sprzed operacji sugerował jego obecność jedynie w 32% przypadków.
Leczenie operacyjne doprowadziło do ustąpienia hiperkortyzolemii u wszystkich poza jedną chorą, nie spowodowało jednak poprawy stanu klinicznego u wszystkich operowanych. Korzyści odnieśli tylko ci pacjenci, u których przed zabiegiem stwierdzano złą kontrolę nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, albo szybki przyrost masy ciała. Poprawę kliniczną odnotowano łącznie u 14 (58%) chorych.
W podgrupie bez zaburzeń hormonalnych nie odnotowano istotnego powiększania się rozmiarów guzów; u żadnego z pacjentów, w trakcie obserwacji trwającej od 3 do 5, lat nie stwierdzono subklinicznej hiperkortyzolemii.
Wnioski
– Stwierdzenie podklinicznej hiperkortyzolemii u chorego z przypadkowo wykrytymi obustronnymi guzami nadnerczy powinno stanowić wskazanie do zabiegu operacyjnego jedynie w przypadkach, gdy jest ona przyczyną pogorszenia kontroli cukrzycy, nadciśnienia tętniczego albo nadmiernego przyrostu masy ciała.
– Jednostronna adrenalektomia po stronie wytypowanej na podstawie badania scyntygraficznego lub dużej różnicy w średnicach guzów jest skuteczna i powoduje powrót prawidłowej czynności osi podwzgórze-przysadka-nadnercza.
– Wśród obustronnych guzów nadnerczy przebiegających z podkliniczną hiperkortyzolemią stwierdza się, większy, niż dotychczas przypuszczano, odsetek zmian o charakterze ACTH-niezależnego wielkoguzkowego rozrostu kory nadnerczy (AIMAH).
Summary
Introduction
With the progress of imaging techniques adrenal incidentaloma (incidentally discovered adrenal masses) are being found more often and constitutes serious clinical problem. In cases of suspicious imaging phenotype, which suggested malignant lesion or phaeochromocytoma there is no doubt about necessity of surgical treatment. However, in cases with benign phenotype and subclinical hypercortisolaemia there is no unequivocal statement regarding indications to surgery. Subclinical hypercortisolaemia may be the first stage in development of overt Cushing syndrome, but in most patients it doesn’t turn to symptomatic disease during long-term observation. Therefore a question occurs if a patient with subclinical hypercortisolaemia should be always operated and, if no, who has indications to adrenalectomy.
Particular problem with qualification to surgical treatment concerns patients with bilateral adrenal masses, which consist at least 15% incidentaloma. Bilateral adrenalectomy causes iatrogenic adrenal insufficiency and therefore is mutilating procedure. Choice of unilateral adrenalectomy entails necessity of choice of operated side. There are no unequivocal statements about this topic, however many premises indicate, that simply the bigger of more than 1 cm lesion should be removed. The problem occurs if the disparity is smaller.
The uptake of radiolabeled norcholesterol in unilateral adrenal tumors well correlates with their hormonal activity, however in bilateral lesions this investigation is used rarely. Decision about the side of adrenalectomy based on combined analysis of CT scans and scintigraphy seems to be logic. Legitimacy of such procedure, on which the patient’s future depends, needs further investigation.
Aim of the study
The aim of the study was analysis of tumors’ imaging phenotype on CT and norcholesterol uptake in scintigraphy, then correlation of these results with hormonal activity of lesions. On the basis of this investigation the tumor to excision was typed – the consecutive step was assessment of the efficiency of the surgery, taking into consideration hormonal results and clinical state of the patients. Analysis of the gathered data intended to approach to the answer the question which tumor should be removed first and if unilateral adrenalectomy may lead to cure from subclinical hypercortisolemia.
Material and methods
50 patients with bilateral benign adrenal tumors were included into study: 25 of them with subclinical hypercortisolaemia and 25 with normal activity of HPA axis. In all patients computed tomography of adrenal glands were performed, plasma concentrations of cortisol (morning and evening, than after suppression with 1 mg dexamethasone), ACTH, DHEAS, 17OHPG were measured. Clinical state, concomitant diseases and efficacy of their medication were assessed, body mass index (BMI), bone mineral density BMD) and concentration of glycated hemoglobin (HbA1C) were measured. In 20 patients corticoadrenal scintigraphy with evaluation of norcholesterol uptake symmetry were performed.
The surgical treatment was based on laparoscopic adrenalectomy of the gland harboring tumor with predominant radiotracer uptake or (in cases in which scintigraphy was not performed), the adrenal gland with the larger tumor. One and six month after the operation the hormonal and clinical state of the patients were assessed.
Results of the subjects with subclinical hypercortisolaemia were compared with results of patients without hormonal disturbances. Correlations between imaging parameters and hormonal concentrations were assessed. Association between uptake in scintigraphy and appearance in CT scans as well as results of surgical treatment were analysed. Impact of surgery on hormonal status and selected parameters of clinical state (course of diabetes, arterial hypertension, hiperlipidemia and body mass) was assessed.
Results
There was no significant differences in clinical status between patients with hypercortisolaemia and patients without hormonal disturbances: frequency of diabetes, arterial hypertension and hyperlipidemia, values of BMI, BMD and HbA1C were comparable.
It was stated that tumors in patients with subclinical hypercortisolaemia are significantly larger and have lower density than tumors without hormonal activity. Evening and post-dexamethasone cortisol concentrations were positively correlated with diameters of the tumors and ACTH concentrations were negatively correlated with tumors' diameters.
Radiotracer uptake was positively correlated with diameters’ differences. In most cases it dominated in larger tumor, however in 2 patients it was greater in smaller one and in 2 patients in greater only about few millimeters. Exclusively unilateral uptake was the predicting factor for long-lasting insufficiency of the other, unoperated adrenal gland, as same as great difference between tumors’ diameters (> 2.5 cm).
The histopathological examination of the excised adrenal glands has demonstrated that picture corresponds to an adrenocortical hyperplasia (AIMAH) were dominating (83%), while CT before surgery suggested this entity only in 32% cases.
Surgical treatment caused cessation of hypercortisolemia in all but one patient, while it did not lead to clinical improvement in all cases. Only patients with poor control of arterial hypertension or diabetes or excessive weight gain derived evident profits from surgery. Clinical improvement was stated in 14 (58%) patients.
In patients without hormonal disturbances, during observation lasting 3-5 years nor tumors’ enlargement nor onset of subclinical hypercortisolemia was stated.
Conclusions
– The statement of subclinical hypercortisolemia in patient with incidentally discovered bilateral adrenal tumors should constitute an indication for surgery only in cases with poor controlled diabetes, arterial hypertension or with excessive body weight gain.
– Unilateral adrenalectomy of the gland chosen on the basis of adrenal scintigraphy or on great difference of tumors diameters is effective and restores proper activity of hypothalamic-pituitary-adrenal axis.
– The frequency of ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia (AIMAH) among bilateral adrenal tumors with subclinical hypercortisolemia is greater as previously expected.
WSTĘP
Przypadkowo wykryte guzy nadnerczy (incydentaloma nadnerczy)
Incydentaloma są to guzy o rozmiarach powyżej 1 cm, wykrywane w nadnerczach podczas badań obrazowych, wykonywanych z przyczyn innych niż diagnostyka chorób nadnerczy. Szybki postęp technik obrazowania powoduje, że stwierdzane są coraz częściej i w związku z tym stanowią istotny problem kliniczny. Guzy nadnerczy wykrywa się przy około 0,4% badań USG brzucha, a dziesięciokrotnie częściej u chorych z wywiadem nowotworowym (1). Niektóre doniesienia dotyczące badań TK narządów jamy brzusznej wykonywanych ze wskazań „nieendokrynologicznych” wskazywały, że guzy nadnerczy stwierdzane są przypadkowo aż u 4% chorych (2, 3). W prawie 9% badań autopsyjnych osób zmarłych po 65. roku życia można odnaleźć w nadnerczach pojedyncze zmiany ogniskowe, o średnicy przekraczającej 1 cm (4). Guzki bardzo małe – o średnicy poniżej 1 cm stwierdzono natomiast aż w 65% zbadanych pośmiertnie nadnerczy – jest to związane ze zmianami w narządzie w przebiegu fizjologicznych procesów starzenia się (inwolucja warstwy siatkowatej i relatywne, nierównomierne pogrubienie warstwy pasmowatej) (5, 6). Prace przeglądowe podsumowując te doniesienia podają, że ponad jednocentymetrowe incydentaloma stwierdza się w 1 do 32% badań sekcyjnych i 0,2-7% badań obrazowych (7, 8). U osób przed 30. rokiem życia częstość zmian w nadnerczach nie przekracza 1%, natomiast po 70. roku życia wynosi powyżej 7% (9, 10, 11).
Wykrycie guza nadnercza ze zrozumiałych względów budzi niepokój pacjenta i lekarza. Dane dotyczące etiologii tych zmian uspokajają: odsetek guzów złośliwych jest niezwykle niski. Rak kory nadnerczy stanowi około 2% incydentaloma, a przerzuty poniżej 0,1% (12). W niektórych opracowaniach donoszono o wyższym odsetku zmian złośliwych, są to jednak prace pochodzące z ośrodków o wyższym stopniu referencyjności, stąd zrozumiałe jest, że kierowani są do nich częściej pacjenci z guzami budzącymi niepokój onkologiczny (13). Zazwyczaj łagodne, ale stanowiące zagrożenie przełomem katecholaminowym guzy chromochłonne to około 3-5% przypadkowo wykrytych incydentaloma nadnerczy (10, 13, 8, 14). Najczęstsze (5-20% w zależności od przyjętych kryteriów rozpoznania) są guzy przebiegające z podkliniczną hiperkortyzolemią, których obecność nie jest jednak pilnym wskazaniem do leczenia operacyjnego (15).
Przypadkowo wykryty guz nadnercza, nawet o niewielkim rozmiarze i w grupie wiekowej, w której częstość takich zmian jest duża, musi być poddany bardzo dokładnej ocenie radiologicznej i hormonalnej. Celem tych badań jest odpowiedź na pytanie: „operować, czy obserwować?”. Operacji wymaga guz o tak zwanym podejrzanym fenotypie obrazowym, czyli stwierdzonych w badaniu radiologicznym albo w obrazowaniu rezonansu magnetycznego cechach świadczących o potencjalnej złośliwości. Drugim, uznanym wskazaniem do leczenia operacyjnego jest wykazanie czynności hormonalnej zmiany (10, 16). Pierwsza dekada nowego tysiąclecia przyniosła liczne prace dotyczące diagnostyki i terapii incydentaloma nadnerczy, pozostają jednak liczne pytania i wątpliwości wymagające dalszych badań tego zagadnienia.
Obrazowanie guzów nadnerczy
Ocenę ultrasonograficzną nadnerczy można traktować jedynie jako badanie przesiewowe w diagnostyce zmian ogniskowych w tych narządach. Podczas ultrasonografii nie zawsze udaje się uwidocznić zdrowe nadnercza (szczególnie lewe), których grubość fizjologicznie nie przekracza 12 mm, ale już wobec guzów o średnicy powyżej 2 cm czułość metody wynosi powyżej 90% (17, 18, 19). Podczas ultrasonografii, poza zmierzeniem zmiany, można ocenić zwapnienia, ogniska martwicy lub torbiele. Metoda ta nie daje jednak odpowiedzi na pytanie, czy guz jest złośliwy. O jego potencjalnej złośliwości możemy jedynie domniemywać na podstawie rozmiarów: w przypadkowo wykrytych guzach nadnerczy o średnicy mniejszej niż 4 cm stwierdza się około 2% przypadków raka, w guzach 4-6 cm już 6%. 90% raków nadnerczy ma średnicę powyżej 4 cm, ale jedynie co czwarty guz o średnicy większej niż 6 cm jest rakiem (11, 20, 21).
Badaniem obrazowym najbardziej przydatnym do oceny incydentaloma nadnerczy, pod kątem jego potencjalnej złośliwości, jest rentgenowska tomografia komputerowa (TK), wykonana przed i po dożylnym podaniu środka kontrastowego. W jej ocenie uwzględnia się szereg parametrów jakościowych i ilościowych.
Kształt guza oraz jego homogenność to parametry jakościowe, które już wstępnie sugerują charakter guza. Łagodne gruczolaki są najczęściej owalne, jednorodne, dobrze odgraniczone (22). Guz o nieregularnym kształcie, niehomogenny, z obszarami martwicy, ogniskami pokrwotocznymi i zwapnieniami to raczej zmiana złośliwa (23). Jednak łagodny guz chromochłonny może być również niehomogenny i zawierać zwapnienia lub ogniska rozpadu, choć kształt ma zazwyczaj bardziej regularny od zmian złośliwych (24). Tak samo może wyglądać łagodny gruczolak, z ogniskiem po przebytym krwawieniu (25). Wybitnie niehomogenne są też łagodne myelolipoma (26). Znaczne pogrubienie obu nadnerczy z obecnością dużych homogennych guzów sugeruje rozrost wielkoguzkowy nadnerczy, a liczne drobne guzki w niepogrubiałych odnogach opisywane są w przypadkach rozrostu barwnikowego (27).
Pierwszym ocenianym parametrem ilościowym jest wielkość guza. Przy zastosowaniu podczas obrazowania tomograficznego warstw co 3-5 mm, można uwidocznić zmiany o wymiarach powyżej 5 mm (23). Guzy o średnicy do 3 cm są w większości zmianami łagodnymi, a te większe – od 6 cm najczęściej są zmianami złośliwymi (28, 29). Nie jest to oczywiście reguła, ponieważ każdy z guzów złośliwych na początku swojej „historii naturalnej” miał średnicę niższą niż 3 cm, a z drugiej strony łagodny gruczolak bez czynności wydzielniczej może rosnąć bardzo długo, przekraczając 6 cm; takie rozmiary osiągają też nierzadko łagodne myelolipoma. Tak więc rozmiar guza jest jedynie elementem pomocniczym w opisie TK i nie powinien służyć za jedyną podstawę do decyzji terapeutycznej. Jeżeli prześledzimy próby stworzenia wskazań do leczenia zabiegowego w oparciu jedynie o rozmiar guza, to okaże się, że oscylowały one, w zależności od kraju lub ośrodka między 4 a 6 cm (1, 28, 29, 30). Osobnym zagadnieniem jest zmiana rozmiarów guza podczas obserwacji. Szybkie powiększanie się guza (> 0,8 cm/rok), nawet przy łagodnym fenotypie obrazowym, stanowi wskazanie do jego usunięcia (31). Opisano jednak nierosnące przez trzy lata zmiany przerzutowe, a z drugiej strony, według różnych danych 5-25% zmian łagodnych powiększa się znamiennie w ciągu roku obserwacji (10).
Najważniejszym elementem opisu badania guza metodą rentgenowskiej tomografii komputerowej jest ocena współczynnika osłabienia promieniowania – tak zwanej densyjności („gęstości”) zmiany. Densyjność (podawana w jednostkach Hounsfielda – jH/HU) wyraża wartość współczynnika osłabienia promieniowania rentgenowskiego dla badanej tkanki, w porównaniu do tego współczynnika zmierzonego dla wody. Rozpiętość skali wynosi 2000 jednostek. Woda ma współczynnik 0 j.H., powietrze (–)1000 j.H, tkanka tłuszczowa około (–)100 j.H, tkanki miękkie (+)20 do (+)70 j.H. (32). Przy diagnostyce guzów nadnerczy densyjność ocenia się przed wstrzyknięciem środka cieniującego, po 1 minucie (ocena wzmocnienia) a następnie po 10 lub 15 minutach (prędkość wypłukiwania – washout) od podania środka kontrastowego. Guz o niskiej, czyli nieprzekraczającej 10 j.H. densyjności wyjściowej to guz o łagodnym fenotypie obrazowym. Taki niski współczynnik osłabienia promieniowania oznacza, że guz zawiera znaczny odsetek lipidów – jest to obraz charakterystyczny dla łagodnego gruczolaka bogatolipidowego. Stwierdzenie wyjściowej densyjności poniżej 10 j.H. zwalnia od jej oceny po podaniu kontrastu. Jednakże około 30% gruczolaków to gruczolaki ubogolipidowe – łagodne, ale z wysoką densyjnością wyjściową (najczęściej do 20, a w pojedynczych przypadkach nawet do 30 j.H.). Konieczna jest wówczas ocena densyjności po dożylnym podaniu środka cieniującego. W przypadku gruczolaka następuje umiarkowane wzmocnienie z następowym szybkim wypłukiwaniem kontrastu z guza. Na podstawie różnic w densyjnościach wylicza się tak zwane współczynniki wypłukiwania kontrastu, wyrażone w %. Współczynnik bezwzględny to iloraz mający w liczniku różnicę między densyjnością maksymalną (po 1 minucie) a densyjnością po 10 lub 15 minutach, a w mianowniku różnicę między wartością maksymalną a wartością wyjściową (wynik mnożymy przez 100%). Współczynnik względny natomiast wyraża proporcję między obniżeniem densyjności od 1 do 10 minuty badania a densyjnością w 1 minucie. Bezwzględny współczynnik wypłukiwania wyższy niż 50% po 10 minutach, 60% po 15 minutach i względny współczynnik wypłukiwania wyższy niż 40% świadczą o łagodności zmiany. Można wtedy rozpoznać gruczolaka ubogolipidowego, a więc zmianę łagodną, która wymaga leczenia operacyjnego jedynie w przypadku wykazania czynności hormonalnej (ACTH – niezależna hiperkortyzolemia albo hiperaldosteronizm pierwotny) (23, 33, 34).
Rzadko występujące w nadnerczach, często wyjątkowo dużych rozmiarów, a więc budzące niepokój, myelolipoma są heterogenne i mają skrajnie niską densyjność. Charakterystyczna dla tego łagodnego guza jest obecność tłuszczowych ognisk o wartościach współczynnika osłabienia poniżej -30 j.H., aż do -100 j.H. Myelolipoma mogą również zawierać drobne zwapnienia (26). Pierwotny rak kory nadnerczy jest niehomogenny, można więc w nim wyróżnić obszary o densyjności niższej (ogniska martwicy) i bardzo wysokiej (zwapnienia). Średnia wyjściowa densyjność w takim guzie przekracza 20 j.H. Po wstrzyknięciu środka kontrastującego densyjność guza nowotworowego wzrasta w różnym stopniu – zależnie od stopnia w jakim rozwinęło się unaczynienie patologiczne, a wypłukiwanie jest wolniejsze niż w gruczolaku. Różnice densyjności różnych obszarów guza, stwierdzane w fazie wyjściowej, zmniejszają się czasem po kontraście i guz sprawia wówczas wrażenie homogennego; choć może też uwidocznić się wtedy, często położone centralnie ognisko rozpadu (25, 33, 34). Podobny fenotyp mają guzy przerzutowe, ale rzadziej występują w nich zwapnienia (34). Równie wysoką densyjność i zwapnienia mogą mieć wywodzące się z rdzenia nadnerczy guzy chromochłonne. Po dożylnym podaniu środka kontrastującego ulegają silniejszemu niż gruczolaki wzmocnieniu, a wypłukiwanie jest z reguły (choć nie zawsze) wolniejsze niż w gruczolakach, ale podobne jak w raku. Jak widać w badaniu radiologicznym, fenotyp obrazowy guza chromochłonnego najczęściej naśladuje fenotyp raka kory nadnercza, choć czasem (przy szybszym wypłukiwaniu) może przypominać gruczolaka ubogolipidowego – stąd guz ten nazywany jest czasem „radiologicznym kameleonem”(24).
Uzupełnieniem tomografii komputerowej jest obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego. Ocena obejmuje badanie w obrazach T1 i T2 zależnych z określeniem zawartości lipidów metodą przesunięcia chemicznego i wzmocnienia po podaniu środka kontrastowego. Obraz MR gruczolaków nadnerczy jest homogenny, intensywność sygnału niska – zbliżona do sygnału z wątroby i najczęściej niższa niż pozostałej tkanki nadnerczowej (22). W obrazach T1 i T2 zależnych intensywność sygnału w obrębie raka kory nadnerczy i guza chromochłonnego jest znamiennie wyższa i niejednorodna. Badanie metodą przesunięcia chemicznego polega na ocenie obrazów T1 w tzw. fazie i przeciwfazie. Dla zmian łagodnych: gruczolaka, rozrostu kory nadnerczy i myelolipoma charakterystyczne jest obniżenie intensywności sygnału w przeciwfazie, ponieważ zawierają one lipidy. Śladowe ilości lipidów mogą występować też w raku nadnerczy, natomiast nigdy nie stwierdza się ich w phaeochromocytoma (22, 23). Metoda ta może więc pomóc w różnicowaniu między rakiem a guzem chromochłonnym. Należy jednak pamiętać, że opisywano również guzy mieszane o utkaniu z kory i rdzenia nadnerczy, a więc zawierające lipidy, ale jednocześnie będące źródłem nadmiaru katecholamin (35). Różnice w wypłukiwaniu środka kontrastowego, między guzami złośliwymi a gruczolakami, są podobne jak w badaniu TK (36).
W przypadkach, w których badaniami TK i MR nie udało się jednoznacznie określić charakteru guza, należy rozważyć wykonanie badań izotopowych – tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) lub pozytronowej tomografii emisyjnej (PET). Są to badania o charakterze czynnościowym, bazujące na różnicach w substratach wykorzystywanych do syntezy hormonów w poszczególnych guzach, tempie zachodzących w nich przemian metabolicznych oraz receptorów w komórkach guzów (23, 37). Komórki guzów chromochłonnych wychwytują znakowaną 131I lub 123I meta-jodobenzylguanidynę (MIBG). Phaeochromocytoma lub paraganglioma mogą mieć również receptory dla somatostatyny, co pozwala na uwidocznienie ich w badaniu SPECT z zastosowaniem 99mTc-(HYNIC,Tyr3)-oktreotydu (38). W metodzie PET, dla specyficznego zobrazowania guza produkującego hormony steroidowe stosuje się 11C-metiomidat (inhibitor steroidogenezy), wychwytywany przez gruczolaki z równomiernym rozkładem znacznika. Rak nadnercza wychwytuje metiomidat równie intensywnie, ale jego rozkład w guzie jest nierównomierny (39). Znacznikiem pozwalającym na niezwykle dokładne obrazowania guzów rdzenia jest 11C-metahydroksyefedryna, amina o budowie zbliżonej do noradrenaliny, ale nie podlegająca degradacji przez MAO. Ma ona jednak bardzo krótki okres półtrwania, co ogranicza jej zastosowanie. W obrazowaniu phaeochromocytoma metodą PET wykorzystywane są też znakowana 11C adrenalina, i znakowane 18F dopamina i dihydroksyfenyloalanina (23, 40). [18F]-fluorodezoksyglukoza (FDG) jest niespecyficznym znacznikiem służącym do badań różnych narządów metodą pozytronowej tomografii emisyjnej. Z reguły nie wychwytują jej łagodne gruczolaki, ale uwidacznia przerzuty do nadnerczy i phaeochromocytoma (szczególnie szybko rosnące) (23, 34). Należy jednak podkreślić, że zmiany łagodne, ale o dużej aktywności metabolicznej i wydzielniczej mogą również wykazywać intensywny wychwyt FDG (41).
Scyntygrafia kory nadnerczy znakowanym norcholesterolem
Znacznikiem wychwytywanym wybiórczo przez korę nadnerczy jest pochodna cholesterolu – 131I-6-jodometylnorcholesterol (NP-59). Gromadzony jest on obustronnie w zdrowych nadnerczach, a jednostronnie w przypadku czynnego hormonalnie gruczolaka lub czynnego hormonalnie raka (42). Ponieważ czas wychwytu znacznika przez nadnercza i jego włączenia w szlak syntezy hormonów steroidowych jest liczony w dniach, a nie godzinach, w badaniu tym źródłem promieniowania z wyboru jest izotop o długim okresie połowicznego rozpadu, a pierwszy odczyt ma miejsce w drugiej, trzeciej lub czwartej dobie od jego podania. Obrazowanie wychwytu odbywa się w technice planarnej, czyli przedstawiającej dwuwymiarowy rozkład gromadzenia radiofarmaceutyku w płaszczyźnie detektora, którym jest gammma-kamera. Rzadziej wykorzystywana, ale dokładniejsza jest analiza rozkładu radioznacznika metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT), stanowiącą rozszerzenie techniki planarnej przez wprowadzenie obrotu układu pomiarowego (43). Istota metody SPECT jest w gruncie rzeczy taka sama jak klasycznej scyntygrafii – pojedynczy pomiar jest klasycznym pomiarem planarnym, a różnica w jakości uzyskanego obrazu wynika z zastosowania metod rekonstrukcji tomograficznych do jego opracowania. Na dalszym etapie analizy wyników badania można nałożyć uzyskane w ten sposób obrazy warstw ze zobrazowanym rozkładem znacznika na przekroje uzyskane w badaniu tomografii komputerowej, dokonując tak zwanej fuzji obrazów. Takie jakościowe obrazowanie może być przydatne szczególnie w przypadku diagnostyki ektopowo położonego nadnercza, wznowy w loży pooperacyjnej albo czynnego hormonalnie przerzutu, czyli w przypadkach, gdy potrzebne jest dokładne zobrazowanie miejsca gromadzenia znacznika. W przypadkach, gdy guz nadnercza jest zobrazowany w badaniach TK lub MR i chcemy jedynie potwierdzić jego czynność hormonalną, wystarczy stwierdzenie istotnej lateralizacji wychwytu. Do tego celu całkowicie wystarczające jest zastosowanie techniki planarnej, która pozwala jedynie na ocenę ilościową wychwytu, nie dając obrazu możliwego do oceny jakościowej (42, 44-47).
Według protokołu badania scyntygraficznego z NP-59 radioznacznik podawany jest dożylnie, po supresji wychwytu wolnego izotopu jodu przez tarczycę za pomocą jodku potasu lub nadchloranu potasu. Scyntygramy wykonywane są po 48 lub 72 godzinach, następnie po 144 godzinach (w niektórych protokołach po 120 i 160 godzinach). Podstawowym celem oceny scyntygraficznej nadnerczy przy zastosowaniu 131I-6-jodometylnorcholesterolu jest potwierdzenie autonomizacji wydzielania kortyzolu w guzie. W związku z tym, przez analogię z biochemicznym testem supresji deksametazonem, większość pracowni medycyny nuklearnej wykonujących badanie zaleca podawanie deksametazonu przed wstrzyknięciem znacznika. Rozpiętość stosowanych dawek jest duża – od 1 mg wieczorem przez 5 dni (według innych 7 dni) przed badaniem po pełne hamowanie deksametazonem: 4 x 2 mg przez 2 dni (44-47). Takie postępowanie nie jest jednak uzasadnione, jeżeli mamy do czynienia z guzem autonomicznym. Produkowany w nim w nadmiarze kortyzol wywiera hamujące działanie na przysadkową syntezę ACTH, a przez to na drugie nadnercze. Nie jest więc konieczne dodatkowe podawanie deksametazonu, który jedynie powiela działanie endogennego glikokortykoidu. Jednostronny wychwyt znakowanego jodem norcholesterolu potwierdza autonomizację wydzielania kortyzolu i pełną supresję drugiego nadnercza i w przypadkach z nadczynnością gruczolaka jest praktycznie taki sam bez jak i po supresji deksametazonem (48). Badanie scyntygraficzne dużej serii pacjentów bez użycia wstępnej supresji deksametazonem wykazało jednostronny wychwyt u wszystkich chorych z podklinicznym zespołem Cushinga, u których stężenie kortyzolu w teście z deksametazonem przekraczało 5 mcg/dl (47, 49). Zastosowanie deksametazonu przed badaniem jest natomiast konieczne w przypadkach diagnostyki aldosteronoma – pozwala na zahamowanie czynności warstwy pasmowatej i ujawnienie się nadczynnego guza z warstwy kłębkowatej (48).
Scyntygrafia kory nadnerczy, wykonywana już w latach siedemdziesiątych (50), jest w ostatnich latach badaniem niedocenianym i rzadko wykorzystywanym – moim zdaniem niesłusznie. To fakt, że (jak każda scyntygrafia) nie daje idealnego obrazu morfologicznego obszaru badanego i pod tym względem przegrywa z innymi badaniami obrazowymi. Po badaniu scyntygraficznym nadnerczy należy jednak oczekiwać przede wszystkim oceny czynności badanego guza, którego morfologię oceniono już dokładnie w obrazowaniu promieniowania X albo MR. W dalszej części pracy postaram się wykazać, że ocena taka jest szczególnie przydatna w przypadku zmian obustronnych.
Ocena czynności hormonalnej guza
Incydentaloma są wykrywane przypadkowo, podczas diagnostyki innej niż endokrynologiczna – z definicji wynika, że u pacjenta nie powinniśmy stwierdzać klinicznych cech nadmiaru hormonów nadnerczowych. Przypadkowo wykrytego guza nadnercza u chorego z zaniedbaną diagnostyką napadowego nadciśnienia tętniczego lub z dotąd nie dostrzeganymi ewidentnymi cechami hiperkortyzolemii nie można uznać za incydentaloma. Istnieją jednak przypadki rzeczywiście subklinicznej czynności hormonalnej, przy których korzystne może być usunięcie zmiany, choć nie daje jawnych objawów klinicznych, a jej fenotyp obrazowy jest jednoznacznie łagodny.
Bezobjawowy guz chromochłonny
Phaeochromocytoma, guz, który stanowi aż 3-5% przypadków incydentaloma, budzi niepokój zazwyczaj już na etapie diagnostyki obrazowej, ponieważ ma wysoką densyjność przed podaniem kontrastu. Charakterystyka wzmocnienia i wypłukiwania kontrastu w takim guzie może sugerować gruczolaka ubogolipidowego (przy wysokim współczynniku wypłukiwania kontrastu) albo raka (przy niskim współczynniku wypłukiwania). Guz chromochłonny nie zawsze powoduje napadowe zwyżki ciśnienia tętniczego. Może przebiegać ze stale, czasem nieznacznie podwyższonymi wartościami ciśnienia tętniczego, bez nadciśnienia, albo wręcz z hipotonią ortostatyczną (14, 51, 52). Różnorodność objawów wynika z tego, że adrenalina i noradrenalina mają nieco inne działanie na receptory α i β. Przy przewadze działającej na receptory α noradrenaliny dominują objawy skurczu naczyń i zwyżki ciśnienia, przy jednoczesnym pobudzeniu obu typów receptorów przez adrenalinę objawy adrenergiczne, na przykład napady tachykardii, obfitych potów albo paniki. Opisano pojedyncze przypadki phaeochromocytoma wydzielających dopaminę i dihydroksyfenyloalaninę – aminę o działaniu hipotensyjnym (52). Paradoksalnie, nieme klinicznie phaeochromocytoma mają często większe rozmiary niż guzy dające napadowe zwyżki ciśnienia. Przyczyną takiego zjawiska jest większy katabolizm katecholamin w dużym guzie – uwalniane do krwi metabolity mają mniejszą aktywność biologiczną niż adrenalina i noradrenalina (53). U co trzeciego chorego z guzem chromochłonnym stwierdza się nieprawidłową tolerancję glukozy lub cukrzycę (54). Pierwszym objawem guza chromochłonnego, bez objawów poprzedzających, może być przełom nadciśnieniowy lub katecholaminowy. Przełom ten może być wywołany urazem, znieczuleniem do zabiegu operacyjnego albo niektórymi lekami (beta-blokery, inhibitory MAO, glikokortykoidy) (55, 56). Niemy klinicznie guz chromochłonny może też ujawnić się w czasie ciąży, powodując poronienia albo przedwczesne odklejanie się łożyska (57). O leczeniu zabiegowym, nawet bezobjawowych phaeochromocytoma, należy więc decydować szybko, niedopuszczalna jest wielomiesięczna obserwacja.
W celu oceny czynności hormonalnej przy podejrzeniu phaeochromocytoma należy wykonać kilkakrotne oznaczenie dobowego wydalania metoksykatecholamin i katecholamin z moczem. Badanie jest łatwiej dostępne niż zalecane przez niektóre ośrodki, jako nieco bardziej czułe, oznaczenie frakcji katecholamin w krwi. U większości chorych z guzem chromochłonnym stwierdza się podwyższone stężenie chromograniny A w surowicy (52).
Subkliniczny hiperaldosteronizm
Każdy pacjent z przypadkowo wykrytym guzem nadnercza i nadciśnieniem tętniczym powinien zostać poddany badaniu przesiewowemu w kierunku aldosteronoma, ponieważ jedynym objawem nadmiaru mineralokortykoidów może być łagodne, dobrze reagujące na leki nadciśnienie tętnicze. Hipokaliemia, będąca klasycznym elementem zespołu Conna, nie musi występować w podklinicznym pierwotnym hiperaldosteronizmie (58). Aldosteronoma stanowią co najmniej 1% przypadkowo wykrytych guzów nadnerczy, będąc przyczyną 5-9% wtórnego nadciśnienia tętniczego. Są to zazwyczaj guzy małe, o średnicy poniżej 2 cm i niskiej wyjściowej densyjności, nie budzą więc niepokoju onkologicznego. Zalecane badanie przesiewowe to oznaczenie aktywności reninowej osocza (ARO) i stężenia aldosteronu (ALDO) w surowicy. Proporcja stężenia ALDO wyrażonego w ng/dl do ARO wyrażonego w ng/ml/h powyżej 20 wskazuje na pierwotny hiperaldosteronizm. W celu potwierdzenia rozpoznania zalecane są testy dynamiczne (np. test pionizacyjny, obciążenia NaCl lub z Captoprilem). Badanie dobowego wydalania aldosteronu z moczem nie jest konieczne (59, 60). Duży problem w diagnostyce subklinicznego hiperaldosteronizmu stanowi różnicowanie między jednostronnym gruczolakiem z warstwy kłębkowatej a jej rozrostem. Różnica jest istotna: postępowaniem z wyboru w przypadku gruczolaka jest zabieg operacyjny, a w przypadku obustronnego rozrostu leczenie farmakologiczne. Opisano przypadki, w których przyczyną hiperaldosteronizmu był rozrost kory nadnerczy, mimo że w obrazowaniu uwidoczniono jednostronny guz, uznany za aldosteronoma. Stąd też przy pierwotnym hiperaldosteronizmie, nawet w przypadku ewidentnie jednostronnych zmian w nadnerczu, większość ośrodków jednoznacznie zaleca wykonywanie cewnikowania obu żył nadnerczowych w celu oznaczenia gradientu stężeń aldosteronu między nimi i potwierdzenia lateralizacji wydzielania aldosteronu (61). Być może alternatywą dla takiej procedury okaże się (opisana powyżej) scyntygrafia znakowanym norcholesterolem w warunkach hamowania deksametazonem (62).
Subkliniczna sekrecja androgenów
Androgenami wydzielanymi przez warstwę siatkowatą kory nadnerczy są: dehydroepiandrosteron (DHEA), siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEAS) i 17-hydroksyprogesteron (17OHPG). Ulegają one dalszej konwersji, między innymi do testosteronu i dihydrotestosteronu. Zwiększone wydzielanie androgenów może świadczyć o złośliwości guza (63). W przypadkach raka nadnercza hiperandrogenizm jest jednak najczęściej tak nasilony, że (u kobiet) daje wyraźne objawy – nie można więc tu mówić o subklinicznej czynności hormonalnej. U mężczyzn konwersja tkankowa lub wewnątrznadnerczowa DHEA do estradiolu może powodować ginekomastię (64). Poza tym co najmniej połowa raków nadnerczy przebiega z jednoczesną, szybko narastającą, pełnoobjawową hiperkortyzolemią (63). Hiperandrogenizm u kobiety z incydentaloma, należy różnicować z bardzo częstym zespołem policystycznych jajników. W roku 2011 opisano też po raz pierwszy nową jednostkę chorobową – rozrost warstwy siatkowatej, przebiegający pod postacią guza z autonomiczną hipersekrecją androgenów (65).
Subkliniczna hiperkortyzolemia
Subkliniczna hiperkortyzolemia to stan zwiększonego wydzielania kortyzolu bez klinicznych objawów zespołu Cushinga. W różnych pracach (w zależności od przyjętych kryteriów) oceniano, że dotyczy ona 5-30% chorych z przypadkowo wykrytymi guzami nadnerczy (10, 66, 67). Stężenia kortyzolu w ciągu dnia w tych przypadkach są prawidłowe, a dobowa pula hormonu badana w 24-godzinnej zbiórce moczu może być prawidłowa lub podwyższona. Stwierdza się nieznacznie podwyższone stężenie kortyzolu w godzinach nocnych (fizjologicznie między północą a godziną 2.00 nie powinno ono przekraczać 4 mcg/dl), niskie stężenie ACTH wynikające z nocnego hamowania przysadki obecnym w krążeniu kortyzolem i brak zahamowania wydzielania kortyzolu po deksametazonie (10, 66, 67, 68). Klasyczny test hamowania deksametazonem polega na podawaniu leku przez dwie doby, 2 mg co 6 godzin i ocenie dobowego wydalania kortyzolu i jego metabolitów z moczem w drugiej dobie testu oraz kortyzolemii w trzeciej dobie rano. W ostatniej dekadzie do oceny autonomizacji guza wykorzystuje się częściej test skrócony, który polega na jednorazowym podaniu 1 mg deksametazonu o 23.00 i pomiarze stężenia kortyzolu następnego dnia rano. Niektórzy autorzy, w celu uniknięcia błędów wynikających z zaburzeń wchłaniania, wysokiej masy ciała albo mniejszej wrażliwości receptorowej na glikokortykoidy zalecają podanie dawki wyższej, czyli 2-3 mg (69). Według tradycyjnych zaleceń za prawidłowe uznaje się zahamowanie kortyzolemii do stężenia poniżej 5 mcg/dl (138 nmol/l). Takie kryterium podają Narodowe Instytuty Zdrowia oraz Amerykańskie Towarzystwo Endokrynologii Klinicznej i Amerykańskie Towarzystwo Chirurgii Endokrynologicznej jako wynik Konferencji Uzgodnień (70, 71). Koreluje ono najlepiej z niedoczynnością drugiego nadnercza stwierdzaną w badaniu scyntygraficznym (47, 49). Specyficzność rozpoznania przy przyjęciu tego kryterium wynosi 95%, ale czułość oceniana jest tylko na 80%. Stąd według innych autorów kortyzolemia w krótkim teście hamowania deksametazonem nie powinna przekraczać 1,8 (2) mcg/dl (15, 72) (oficjalne stanowisko Francuskiego Towarzystwa Endokrynologicznego), a innych 3 mcg/dl (68, 73, 74). Zwiększa to czułość testu, ale z kolei znacząco zmniejsza jego specyficzność. W związku z powyższymi różnicami, przy przyjęciu ostrzejszego niż 5 mcg/dl kryterium, w celu uniknięcia fałszywie dodatnich rozpoznań, w przypadku stwierdzenia braku hamowania w teście z 1 mg deksametazonu uzasadnione jest potwierdzenie autonomizacji guza w teście klasycznym (66, 75). Do weryfikacji wyniku można też zastosować wyższą dawkę deksametazonu: 3-8 mg podane jednorazowo (66, 76). Dodatkowo podejrzenie subklinicznej hiperkortyzolemii potwierdza stwierdzenie niskich (zahamowanych) stężeń ACTH i niskich (na skutek braku stymulacji ACTH) stężeń DHEAS, choć według niektórych źródeł stężenie androgenów nadnerczowych nie jest dobrym wskaźnikiem (66). Najbezpieczniejsze dla pacjenta jest oparcie diagnozy na co najmniej dwóch z wyżej wymienionych badań, jednak jednym z nich powinien być zawsze test z deksametazonem (68, 73). Potwierdzeniem rozpoznania „ex post” jest wtórna niedoczynność drugiego nadnercza po skutecznym leczeniu operacyjnym guza (74).
Nie dając klasycznych objawów somatycznych zespołu Cushinga utajona hiperkortyzolemia może być jednak przyczyną nadciśnienia tętniczego, nietolerancji glukozy albo cukrzycy, hiperlipidemii, otyłości i zmniejszonej gęstości mineralnej kości oraz złamań trzonów kręgowych (77, 78, 79, 80, 81, 82). Wydaje się, że mimo prawidłowych stężeń kortyzolu w ciągu dnia nieznacznie nawet podwyższona kortyzolemia nocna działa niekorzystnie na gospodarkę węglowodanową i zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe. Przy wartościach kortyzolemii o północy > 5,4 mcg/dl (150 nmol/l) stwierdzono złą kontrolę nadciśnienia tętniczego i cukrzycy (83). Z drugiej strony opisano też zmiany naczyniowe u chorych z guzami nadnerczy nie wykazującymi czynności wydzielniczej (84, 85). Pozostaje to w zgodzie z obserwacją, że ryzyko sercowo-naczyniowe koreluje dodatnio z dobowym wydalaniem kortyzolu z moczem także u osób bez guza nadnercza i rozpoznania podklinicznej hiperkortyzolemii (86).
W ostatnich latach pojawiło się kilka prac podających w wątpliwość zasadność określenia „subkliniczna hiperkortyzolemia”. Proponowane jest zamiast tego określenie „łagodny zespół Cushiga” („mild Cushing”) lub „łagodna hiperkortyzolemia” (87, 88). Podkreśla się przy tym, że hiperkortyzolemia daje całe spektrum objawów, które zmieniają się liniowo, a nie skokowo. Trudno jest na przykład określić jednoznacznie, czy zaokrąglenie twarzy jest związane jedynie z nadwagą, czy jest to już „twarz księżycowata”, będąca elementem zespołu Cushinga; w tym celu próbowano dokonywać komputerowej analizy zdjęć twarzy programem do pomiarów antropometrycznych (89). Należy pamiętać, że zaburzenia gospodarki węglowodanowej, hiperlipidemia czy otyłość mogą wynikać na przykład z hiperinsulinizmu, który z drugiej strony może być spowodowany nadmiarem glikokortykoidów (77). Zespół metaboliczny występuje często u ludzi w wieku podeszłym, a w tej grupie również stwierdza się wysoką częstość występowania guzów nadnerczy. Jednocześnie średnie stężenia kortyzolu również zwiększają się z wiekiem, szczególnie u osób z towarzyszącymi innymi chorobami (90-92). Ten przyrost jest szczególnie wyraźny u chorych z często występującą depresją wieku podeszłego i nie zależy od obecności guzów nadnerczy (93). Tak więc stwierdzenie podczas diagnostyki incydentaloma podklinicznej hiperkortyzolemii, szczególnie u chorego po 70. roku życia, nie jest jednoznacznym wskazaniem do operacyjnego leczenia guza nadnercza. W zaleceniach z 2012 roku Terzolo proponuje obserwację chorych z incydentaloma i podkliniczną hiperkortyzolemią jeżeli mają powyżej 70 lat, a bardzo ostrożne kwalifikowanie do zabiegu operacyjnego osób między 50. a 70. rokiem życia. Jeżeli u pacjentów w tej grupie wiekowej ciśnienie, glikemia i stężenia lipidów są dobrze kontrolowane lekami, a gęstość mineralna kości nie pogarsza się, nie ma u nich wskazań do usunięcia guza (87). Konieczna jest oczywiście ścisła obserwacja pacjenta, ponieważ podkliniczna hiperkortyzolemia może być pierwszym etapem rozwoju jawnego zespołu Cushinga (w tych właśnie przypadkach proponowana jest nazwa „łagodny zespół Cushinga”, który należy traktować jako pierwszy etap rozwoju zespołu pełnoobjawowego) (94-96). Liczne źródła podają jednak, że u większości nieoperowanych pacjentów w trakcie wieloletniej obserwacji nie przechodzi ona w stan objawowy (97-100).
W kilku pracach wykazano, że usunięcie guza nadnercza będącego źródłem nieznacznego nawet nadmiaru kortyzolu zmniejsza objawy kliniczne (73, 101-105). Po skutecznym leczeniu operacyjnym obniża się ciśnienie tętnicze, a u niektórych chorych możliwe jest odstawienie leków hipotensyjnych. Zwiększa się insulinowrażliwość, obniża glikemia poranna i poposiłkowa. W wyodrębnionej według najostrzejszego kryterium (kortyzolemia po 1 mg deksametazonu > 2 mcg/dl) grupie chorych z podklinicznym zespołem Cushinga i źle kontrolowaną cukrzycą uzyskano poprawę kontroli glikemii po leczeniu operacyjnym (106).Tak więc pewna grupa chorych odnosi ewidentne korzyści z adrenalectomii, nawet jeżeli hiperkortyzolemia ma przebieg podkliniczny. Z drugiej strony niektóre doniesienia kwestionują korzyści kliniczne adrenalektomii w przypadkach guzów z podklinicznym wydzielaniem kortyzolu (100, 107-108). Kwalifikacja lub rezygnacja z zabiegu wymaga więc niezwykle wnikliwego rozważenia potencjalnych korzyści z jego przeprowadzenia.
Obustronne incydentaloma nadnerczy
Około 15% (choć według niektórych badań nawet powyżej 20%) przypadkowo wykrytych guzów nadnerczy stanowią guzy obustronne (47, 109-111). Jest to częstość znacznie większa, niż można przewidywać ze statystycznego prawdopodobieństwa niezależnego powstania guzów w dwóch nadnerczach. Literatura podaje, że najbardziej prawdopodobne rozpoznania w takich przypadkach to: guzy przerzutowe lub naciekające, zmiany na tle wrodzonego przerostu kory nadnerczy, obustronne gruczolaki kory nadnerczy albo ACTH-niezależny wielkoguzkowy rozrost nadnerczy; zwraca się w niej uwagę na konieczność „czujności onkologicznej” w razie stwierdzenia zmian obustronnych (16, 112). Jednak w dużych seriach pacjentów z przypadkowo wykrytymi guzami nadnerczy nie stwierdzano większej częstotliwości zmian złośliwych w guzach obustronnych w porównaniu z jednostronnymi (110, 111). Nie ma też nadreprezentacji chorych z wrodzonym przerostem nadnerczy wśród chorych z incydentaloma: w klasycznym, ujawniającym się w dzieciństwie przeroście z definicji nie można mówić o incydentaloma, a w nieklasycznych postaciach najczęściej nie obserwuje się znaczącego powiększenia nadnerczy (113). Przypadkowo stwierdzone obustronne guzy nadnerczy są więc najczęściej gruczolakami albo guzami powstałymi w przebiegu ACTH-niezależnego wielkoguzkowego rozrostu nadnerczy (AIMAH). Wywodzące się głównie z warstwy pasmowatej guzy te mogą być źródłem nadmiernego wydzielania kortyzolu, przejawiającego się w postaci jawnej klinicznie lub subklinicznej hiperkortyzolemii. Niektórzy autorzy podają, że wśród pacjentów z obustronnymi guzami nadnerczy o łagodnym fenotypie stwierdzili większą częstość występowania podklinicznego zespołu Cushinga niż u pacjentów ze zmianami jednostronnymi (47, 110, 114), inne doniesienia zaprzeczają temu stwierdzeniu (109, 115).
Szczególny problem z kwalifikacją do leczenia zabiegowego dotyczy właśnie chorych z guzami obustronnymi. Dotychczas nie stwierdzono jednoznacznie, czy badania obrazowe mogą dać odpowiedź na pytanie, który z guzów jest źródłem nadmiaru kortyzolu. Cewnikowanie żył nadnerczowych z oznaczeniem gradientu stężeń kortyzolu (116-118) jest zabiegiem inwazyjnym i trudno w Polsce dostępnym. Należy zwrócić uwagę na fakt, że na powikłanie zabiegu cewnikowania żył nadnerczowych, jakim jest zakrzep w cewnikowanym naczyniu lub jego uszkodzenie są szczególnie narażone osoby z powodującą kruchość naczyń hiperkortyzolemią (119). W literaturze podkreśla się niezbędność tego badania w diagnostyce pierwotnego hiperaldosteronizmu (120), jednak do diagnostyki hiperkortyzolemii przy obustronnych guzach nadnerczy wykorzystywane było rzadko (118, 121-123). Można domniemywać, że częściej guzem czynnym jest guz większy i ten najczęściej jest usuwany w trakcie zabiegu jednostronnej adrenalectomii (124-127). W niektórych ośrodkach pacjenci z obustronnymi guzami nadnerczy poddawani są zabiegowi selektywnemu – usunięcia jedynie guzów, z pozostawieniem fragmentów zdrowych nadnerczy (128, 129). Takie postępowanie może być skuteczne w przypadku gruczolaków, jednakże jeżeli zmiany powstały w przebiegu ACTH-niezależnego rozrostu kory, istnieje dużo prawdopodobieństwo odrostu i nawrotu choroby, tym bardziej, że pozornie zdrowe odnogi nadnercza mogą skrywać guzki o milimetrowych rozmiarach, niewidoczne podczas zabiegu. W takich przypadkach całkowitą pewność trwałego wyleczenia daje jedynie obustronna adrenalectomia, która jest zabiegiem okaleczającym (131, 132). Powoduje ona jatrogenną niedoczynność nadnerczy, w przebiegu której pacjent ma objawy niedoboru wszystkich trzech grup hormonów kory nadnerczy. Jednoczesny niedobór katecholamin może nasilać objawy, pogłębiając hipoglikemię i hipotonię wynikające z niedoboru glikokortykoidów i mineralokortykoidów (133). Leczenie substytucyjne niedoczynności, pomimo stosowania najniższych działających dawek Hydrokortyzonu, skutkuje suprafizjologicznymi stężeniami kortyzolu po 1-2 godzinach od zażycia leku (134), a w przypadku zbyt późnego podania ostatniej dawki leku również podwyższonym stężeniem kortyzolu w nocy (135). Możemy więc mieć do czynienia z sytuacją, w której, po operacyjnym wyleczeniu endogennej subklinicznej hiperkortyzolemii, wytwarzamy jatrogenną subkliniczną hiperkortyzolemię. Poza tym mniej okaleczający i stąd preferowany zabieg laparoskopowy jest technicznie trudniejszy do przeprowadzenia i dłuższy, jeżeli ma dotyczyć obu stron. Doświadczeni chirurdzy w przypadkach obustronnych zmian łagodnych, nie będących guzami chromochłonnymi preferują zabieg dwuetapowy, nawet jeżeli planuje się finalnie usunięcie obu nadnerczy (136).
W związku z powyższymi wątpliwościami i trudnościami w leczeniu subklinicznej hiperkortyzolemii u chorych z obustronnymi guzami nadnerczy pojawiają się następujące pytania:
1. Czy zawsze należy operować chorego z podkliniczną hiperkortyzolemią?
2. Jeżeli operować, to który z guzów usunąć w pierwszej kolejności?
3. Czy jednostronna adrenalectomia u chorego z guzami obu nadnerczy może doprowadzić do ustąpienia hiperkortyzolemii i jakie korzyści kliniczne wynikają z takiego postępowania?
Prezentowana praca stanowi głos w dyskusji nad powyższymi problemami.
CELE PRACY
1. Analiza objawów klinicznych i biochemicznych u chorych z obustronnymi guzami nadnerczy i podkliniczną hiperkortyzolemią
2. Analiza związku czynności hormonalnej guzów z ich fenotypem obrazowym.
3. Analiza wyników badania wychwytu znakowanego norcholesterolu u chorych z obustronnymi guzami nadnerczy i podkliniczną hiperkortyzolemią. Ocena przydatności tego badania do oceny lateralizacji czynności wydzielniczej.
4. Analiza wyników leczenia operacyjnego (jednostronnej adrenalektomii)
Powyższe analizy mają pomóc w odpowiedzi na pytanie: który guz usunąć w pierwszej kolejności i czy jednostronna adrenalectomia może doprowadzić do wyleczenia z podklinicznej hiperkortyzolemii?
MATERIAŁ I METODY
Materiał
Materiał stanowiło kolejnych 50 chorych (40 kobiet i 10 mężczyzn) z przypadkowo wykrytymi obustronnymi guzami nadnerczy, których leczenie i obserwację rozpoczęto w Klinice Endokrynologii w latach 2007-2010. Nabór do grupy zamknięto w momencie, gdy znalazło się w niej 25 osób z prawidłowym i 25 z nieprawidłowym wynikiem testu hamowania deksametazonem.
Kryteria włączenia:
1. Guzy obu nadnerczy o jednoznacznie łagodnym fenotypie w badaniu TK.
Kryteria wyłączenia:
1. Somatyczne cechy zespołu Cushinga.
2. Podejrzany fenotyp obrazowy guzów.
3. Pierwotny hiperaldosteronizm.
4. Nieklasyczny blok 21-hydroksylazy.
5. Podwyższone dobowe wydalanie metoksykatecholamin z moczem.
6. Niewydolność nerek.
7. Aktualna lub przebyta kortykoterapia.
8. Inne stany zaburzające aktywność osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (depresja, operacje przysadki w wywiadach).
Metody
1. W ramach kwalifikacji chorych do badania:
a. Badanie TK jamy brzusznej:
– badanie bez kontrastu z oceną średnicy i współczynnika osłabienia promieniowania (densyjności) guzów nadnerczy,
– w przypadku guzów o densyjności > 10 j.H. rozszerzenie diagnostyki o ocenę bezwzględnego współczynnika wypłukiwania kontrastu – na podstawie pomiarów densyjności w 1 i 10 minucie od podania środka kontrastującego.
b. Badanie stężenia kortyzolu rano, po podaniu o 23.00 dnia poprzedniego 1 mg deksametazonu:
– w przypadku kortyzolemii < 2 mcg/dl albo > 5 mcg/dl zakwalifikowanie chorego do odpowiedniej podgrupy i odstąpienie od pełnego testu hamowania,
– w przypadku kortyzolemii 2-5 mcg/dl wykonanie pełnego testu hamowania (4 x 2 mg deksametazonu przez 2 dni).
c. Dobowa zbiórka moczu z oznaczeniem wydalania metoksykatecholamin z moczem, w celu wykluczenia guza chromochłonnego lub mieszanego.
d. Oznaczenie aktywności reninowej osocza (ARO) i stężenia aldosteronu w krwi (ALDO) z wyliczeniem współczynnika ALDO/ARO w celu wykluczenia hiperaldosteronizmu pierwotnego.
e. Oznaczenie stężenia 17OHProgesteronu (17OHPG), a w przypadkach stężenia podwyższonego – test stymulacji Synacthenem w celu wykluczenia wrodzonego przerostu kory nadnerczy.
f. Oznaczenie stężenia kreatyniny w krwi z oszacowaniem GFR.
2. W ramach badania, podczas hospitalizacji:
a. Ocena kliniczna chorego.
b. Badanie stężenia ACTH w krwi o 8.00.
c. Badanie stężenia kortyzolu w krwi o 8.00 i 22.00 (ocena dobowego rytmu wydzielania kortyzolu) i stężenia siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) o 8.00.
d. Powtórzenie testu hamowania deksametazonem.
e. Ocena glikemii na czczo, stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1C), lipidogramu.
f. Ocena gęstości mineralnej kości.
3. W ramach badania, ambulatoryjnie:
a. Scyntygrafia nadnerczy znakowanym norcholesterolem (u 20 osób).
b. U chorych nieoperowanych: powtarzanie testu z 1 mg deksametazonu i pełna ocena kliniczna, z uwzględnieniem stosowania leków hipotensyjnych, przeciwcukrzycowych i hipolipemizujących co pół roku. TK nadnerczy rok po pierwszym badaniu, następnie USG co rok.
c. U chorych operowanych: badanie stężenia kortyzolu i ACTH o 8.00 i kortyzolu o 22.00 w II miesiącu od zabiegu, 24 godziny od ostatniej dawki Hydrokortyzonu, następnie te same badania pół roku od zabiegu. Test z deksametazonem z oznaczeniem stężenia kortyzolu po pół roku od zabiegu, następnie co rok.
4. Wybraną metodą leczenia operacyjnego u chorych z podkliniczną hiperkortyzolemią była jednostronna adrenalektomia metodą laparoskopową, wykonywana przez tego samego chirurga. W dniu operacji oraz w I i II dobie po zabiegu stosowano osłonę Hydrokortyzonem podawanym parenteralnie w dawce 150-200 mg/dobę, następnie kontynuowano leczenie doustne dawką 30 mg, podawaną w dwóch dawkach podzielonych rano (20 mg) i po południu (10 mg).
Zmniejszanie dawki odbywało się w ramach wizyt ambulatoryjnych, w tempie ustalanym indywidualnie, zależnie od stanu klinicznego pacjenta (zazwyczaj o 5 mg co 1-2 tygodnie).
Ad 2. Badania laboratoryjne:
Stężenia kortyzolu i DHEA oznaczano metodą chemiluminescencyjną.
Stężenie 17OHPG, aldosteronu i aktywność reninową osocza oznaczano metodą radioimmunologiczną.
Stężenie ACTH oznaczano metodą radioimmunometryczną.
Ad 3a. Badanie scyntygraficzne nadnerczy z zastosowaniem 131I-6-jodometylnorcholesterolu (NP-59) wykonywano w zmodyfikowanym protokole. Badanie wykonano łącznie u 20 pacjentów: 15 z podgrupy z podkliniczną hiperkortyzolemią i 5 z prawidłowym wynikiem testu hamowania deksametazonem, u których stwierdzono „graniczne” wartości kortyzolemii po dużej dawce deksametazonu (tj. 2-3 mcg/dl) i prawidłowe, ale niskie ACTH (tj. 10-15 pg/ml).
U chorych z podkliniczną hiperkortyzolemią nie stosowano wstępnego hamowania deksametazonem. Badanie scyntygraficzne wykonywano 72 godziny po dożylnym podaniu radioznacznika, a w przypadkach jego słabego gromadzenia dodatkowo po 144 godzinach.
U chorych z wynikami „granicznymi” (kortyzol po deksametazonie 2-3 mcg/dl i ACTH 10-15 pg/ml) stosowano hamowanie deksametazonem, podając 1 mg o 23.00 przez tydzień: 4 dni przed podaniem radioznacznika, w dniu podania i przez następne 3 dni (do I badania scyntygraficznego po 72 godzinach). Następnie przerywano podawanie deksametazonu i wykonywano drugie badanie po 144 godzinach od podania znacznika.
Badanie oceniano metodą półilościową. Wzorzec wychwytu podzielono na cztery grupy:
1. Brak wychwytu radioznacznika przez nadnercza.
2. Wychwyt jednostronny, bez gromadzenia po stronie przeciwnej (100% / 0%).
3. Wychwyt obustronny z wyraźną dominacją jednej ze stron ( > 66% aktywności):
„dominujący” = po stronie dominującej 66-75% całkowitej aktywności
(w obliczeniach przyjęto 70%)
„wybitnie dominujący” = po stronie dominującej > 75% całkowitej aktywności
(w obliczeniach przyjęto 85%).
4. Symetryczny, obustronny wychwyt (L=P)
(w obliczeniach przyjęto że każdy z guzów wychwytuje po 50% znacznika).
Ocena statystyczna
Grupę badaną podzielono na dwie podgrupy: z podkliniczną hiperkortyzolemią i z prawidłową czynnością hormonalną osi podwzgórze-przysadka-nadnercza.
Wyniki przedstawiono jako wartości średnie ± błąd standardowy (SE). Normalność rozkładów zmiennych w podgrupach oceniono testem Shapiro-Wilka. Analizę wariancji przeprowadzono testem Fishera.
Istotność różnic pomiędzy podgrupami z rozkładem normalnym zmiennych oceniano testem t-Studenta dla prób niezależnych. Za wartość znamienną statystycznie przyjęto p < 0,05. Różnice w wynikach badań hormonalnych przed i po operacji oceniano testem t-Studenta dla prób zależnych. Za wartość znamienną statystycznie przyjęto p < 0,05.
Istotność różnic miedzy podgrupami bez rozkładu normalnego zmiennych oceniano testem U Manna-Whitneya. Za znamienność statystyczną przyjęto p < 0,05.
W celu stwierdzenia zależności między wybranymi parametrami czynności hormonalnej i guzów wykonano analizę korelacji prostych Pearsona z wyliczeniem współczynnika korelacji r. Za wartość znamienną statystycznie przyjęto p < 0,05.
Obliczenia przeprowadzano przy zastosowaniu programów Microsoft Excel i Statistica.
WYNIKI
OGÓLNA CHARAKTERYSTYKA BADANEJ GRUPY Z UWZGLĘDNIENIEM WYNIKÓW BADAŃ CZYNNOŚCI OSI PODWZGÓRZE-PRZYSADKA-NADNERCZA
Badaną grupę stanowiło 50 chorych z obustronnymi guzami nadnerczy, w tym 39 kobiet i 11 mężczyzn (ryc. 1). Średni wiek chorych w chwili rozpoznania wynosił 62 ± 7 lat.
Ryc. 1. Grupa badana, z podziałem na podgrupy.
Zgodnie z kryteriami włączenia fenotyp obrazowy badanych guzów był jednoznacznie łagodny: u 39 chorych densyjność przed kontrastem wynosiła < 10 j.H., u 11 chorych wyjściowa densyjność co najmniej jednego guza wynosiła 10-20 j.H., z bezwzględnym współczynnikiem wypłukiwania w 10 minucie od podania kontrastu > 50%. Zgodnie z kryteriami wyłączenia u żadnego z chorych nie występował podkliniczny pierwotny hiperaldosteronizm, podwyższone wydalanie metoksykatecholamin w moczu dobowym ani stany mogące zaburzać czynność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza.
U żadnego z pacjentów nie stwierdzono elementów fenotypu cushingoidalnego, przez który rozumiano otyłość brzuszną z zanikami mięśni kończyn, wypełnienie tkanką tłuszczową dołków nadobojczykowych, zaokrąglenie twarzy i jej zaczerwienienie (pletora), skórę pergaminową z wybroczynami i łatwe siniaczenie. Nie występowała ciężka osteoporoza ze złamaniami trzonów kręgowych. U chorych z nadwagą (n = 18) lub otyłością (n = 20) nie stwierdzano charakterystycznej dla zespołu Cushinga dystrybucji tłuszczu.
Podczas projektowania badania założono, że spośród badanych należy wyodrębnić dwie równe liczebnie podgrupy – z podkliniczną hiperkortyzolemią i bez tego zaburzenia. Podgrupę z podkliniczną hiperkortyzolemią wyodrębniono na podstawie kryterium stężenia kortyzolu w teście hamowania deksametazonem – powyżej 3 mcg/dl i stężenia ACTH<10 pg/ml. Jest to jedno z kryteriów proponowanych przez Krystynę Eller-Vainicher, która wykazała jego przydatność w rozpoznaniu podklinicznego zespołu Cushinga i decyzji o leczeniu operacyjnym (73).
Pacjenci z podkliniczną hiperkortyzolemią
W 25-osobowej podgrupie z podkliniczną hiperkortyzolemią było 21 kobiet i 4 mężczyzn. Średni wiek w chwili rozpoznania wynosił 59 ± 4 lata. 20 pacjentów (80%) było leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego, 10 (40%) z powodu cukrzycy typu II, a 16 (64%) hiperlipidemii. U 4 osób (16%) stwierdzono złą kontrolę ciśnienia tętniczego, pomimo stosowania trzech lub więcej leków. U 5 osób (20%) zła kontrola cukrzycy lekami doustnymi stanowiła wskazanie do włączenia dodatkowo małych dawek insuliny. Stężenie hemoglobiny glikowanej wynosiło od 5,3 do 7,2%, średnio 5,9 ± 0,5% (norma 4,8-6%). Indeks masy ciała (BMI) wynosił od 22,7 do 33,8 kg/m2, średnio 28,2 ± 3,7 kg/m2. U 10 osób (40%) stwierdzono nadwagę, u 8 (32%) otyłość, masa ciała była prawidłowa u pozostałych 7 pacjentów (28%). Średnia gęstość mineralna kości (BMD) nie była obniżona względem norm wiekowych (Z-score L1/L4 = -0,5 ± 1,2, f.neck = -0,3 ± 0,9).
U wszystkich chorych poranne stężenie kortyzolu było prawidłowe: 12,0 – 25 mcg/dl (średnio 17,85 mcg/dl ± 4,18 mcg/dl; norma 5 – 25 mcg/dl). Stężenia kortyzolu o godzinie 22.00 wynosiły w podgrupie 3,4 – 19 mcg/dl (średnio 8,84 mcg/dl ± 4,24 norma 2,5-12,5 mcg/dl) i były prawidłowe u 21 osób (średnio 7,22 ± 2,27 mcg/dl). Dobowy rytm kortyzolu był zachowany u 20 pacjentów; u 5 stwierdzono brak rytmu dobowego: u 4 z nich wynikało to z łagodnie podwyższonej kortyzolemii wieczorem, u jednej chorej wieczorna kortyzolemia była prawidłowa, ale przewyższała kortyzolemię poranną (pacjentka nr 6). Stężenie kortyzolu w teście hamowania 1 mg deksametazonu wynosiło 3,2 – 11,2 mcg/dl (średnio 6,0 ± 0,56 mcg/dl).
Stężenie ACTH u wszystkich chorych było poniżej dolnej granicy normy i wynosiło 1-9 pg ml (średnio 5,37 ± 2,8 pg/ml; norma 10-50 pg/ml).
Stężenie 17OHPG u wszystkich chorych było prawidłowe i wynosiło od 0,2 do 1,1 ng/ml u kobiet (norma 0,2 – 1,3 ng/ml) i od 1,4 do 2,8 ng/ml u mężczyzn (norma 0,6 – 3,2 ng/ml). Stężenie DHEAS było obniżone w stosunku do norm dla płci i wieku u 9 chorych i wynosiło 72 – 960 ng/ml (średnio 378,9 ± 246,6 ng/ml). Stężenie to nie korelowało z wiekiem (r = 0,37; p = 0,08).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Aron D, Terzolo M, Cawood TJ: Adrenal incidentalomas. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2012; 26: 69-82.
2. Bovio S, Cataldi A, Reimondo G: Prevalence of adrenal incidentaloma in a contemporary computerized tomography series. J Endocrinol Invest 2006; 29: 298-302.
3. Song JH, Chaudhry FS, Mayo-Smith WW: The Incidental Adrenal Mass on CT: Prevalence of Adrenal Disease in 1,049 Consecutive Adrenal Masses in Patients with No Known Malignancy. AJR 2008; 190: 1163-1168.
4. Hedeland H: On the prevalence of Adrenocortical adenomas in an autopsy material in relation to hypertension and diabetes. Acta Med Scand 1968; 184(3): 211-214.
5. Dobble JW: Adrenocortical nodular hyperplasia: The aging adrenal. J Pathol 1969; 99: 1-18.
6. Hornsby PJ: Ageing of the Human Adrenal Cortex. Sci Aging Knowl Environ 2004; 35: 1-8.
7. Grumbach MM: Management of the clinically inaparrent adrenal mass („IncIdentaloma”). Annals of Internal Medicine 2003; 138: 424-429.
8. Young WF Jr: Management approaches to adrenal incidentalomas: a view from Rochester, Minnesota. Endocrinol Metab Clin North Am 2000; 29: 159-185.
9. Barzon L, Sonino N, Fallo F et al.: Prevalence and natural history of adrenal incidentalomas. Eur J Endocrinol 2003;149: 273-285.
10. Zeiger MA, Siegelman SS, Hamrahian AH: Medical and surgical evaluation and treatment of adrenal incidentalomas. JCEM 2011; 96(7): 2004-2015.
11. Mansmann G, Lau J, Balk E et al.: The clinically inapparent adrenal mass: update in diagnosis and management. Endocr Rev 2004; 25: 309-340.
12. Cawood TJ, Hunt PJ, O’Shea D et al.: Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink? Eur J Endocrinol 2009; 161: 513-527.
13. Kasperlik-Załuska AA, Otto M, Cichocki A et al.: Incidentally discovered adrenal tumors: a lesson from observation of 1,444 patients. Horm Metab Res 2008; 40(5): 338-341.
14. Kasperlik-Załuska AA, Rosłonowska E, Słowińska-Srzednicka J et al.: 1,111 patients with adrenal incidentalomas observed at a single endocrinological center: incidence of chromaffin tumors. Ann N Y Acad Sci 2006; 1073: 38-46.
15. Terzolo M, Stigliano A, Chiodini I et al.: AME position statement on adrenal incidentaloma. European Journal of Endocrinology 2011; 164: 851-870.
16. Young WF Jr: The Incidentally Discovered Adrenal Mass. N Engl J Med 2007; 356: 601-610.
17. Günther RW, Kelbel C, Lenner V: Real-time ultrasound of normal adrenal glands and small tumors. J Clin Ultrasound 1984; 12(4): 211-217.
18. Dietrich CF, Wehrmann T, Hoffmann C et al.: Detection of the adrenal glands by endoscopic or transabdominal ultrasound. Endoscopy 1997; 29(9): 859-864.
19. Trojan J, Schwarz W, Sarrazin C et al.: Role of ultrasonography in the detection of small adrenal masses. Ultraschall Med 2002; 23(2): 96-100.
20. Schteingart DE, Doherty GM, Gauger PG et al.: Management of patients with adrenal cancer: recommendations of an international consensus conference. Endocrine-Related Cancer 2005; 12: 667-680.
21. Nawar R, Aron D: Adrenal incidentalomas – a continuing management dilemma. Endocrine-Related Cancer 2005; 12: 585-598.
22. Thompson GB, Young WF Jr: Adrenal incidentalom. Current Opinion in Oncology 2003; 15: 84-90.
23. Ilias I, Sahdev A, Reznek R: The optimal imaging of adrenal tumors: a comparison of different methods. Endocrine-Related Cancer 2007; 14: 587-599.
24. Blake MA, Kalra MK, Maher MM: Phaeochromocytoma: An Imaging Chameleon. RadioGraphics 2004; 24: 87-99.
25. Stajgis M, Stajgis M, Guzikowska-Ruszkowska I et al.: CT diagnostic imaging of adrenal adenomas. Pol J Radiol 2005; 70(2): 62-68.
26. Cyran KM, Kenney PJ, Memel DS, Yacoub I: Adrenal myelolipoma. AJR Am J Roentgenol 1996; 166(2): 395-400.
27. Rockall AG, Babar SA, Sohaib SA et al.: CT and MR imaging of the adrenal glands in ACTH-independent cushing syndrome. Radiographics 2004; 24(2): 435-452.
28. Johnson PT, Horton KM, Fishman EK: Adrenal mass imaging with multidetector CT: pathologic conditions, pearls, and pitfalls. Radiographics 2009; 29(5): 1333-1351.
29. Androulakis II, Kaltsas G, Piaditis G, Grossman AB: The clinical significance of adrenal incidentalomas. Eur J Clin Invest 2011; 41(5): 552-560.
30. Kasperlik-Załuska AA, Otto M, Cichocki A, Rosłonowska E et al.: 1,161 patients with adrenal incidentalomas: indications for surgery. Langenbecks Arch Surg 2008; 393(2): 121-126.
31. Pantalone KM, Gopan T, Remer EM et al.: Change in adrenal mass size as a predictor of a malignant tumor. Endocr Pract 2010; 16: 577-587.
32. Weir J, Abrahams P, Spratt JD, Salkowski L: Introduction: Computed Tomography. Imaging Atlas of Human Anatomy – Fourth Edition. Mosby 2010: IX-XI.
33. Podgórska J, Cieszanowski A, Bednarczuk T: Adrenal imaging. Pol J Endocrinol 2012; 63(1): 71-81.
34. Dunnick NR & Korobkin M: Imaging of adrenal incidentalomas: current status. AJR 2002; 179: 559-568.
35. Kimura T, Usui T, Inamoto S et al.: Image in endocrinology. Phaeochromocytoma with subclinical Cushing’s syndrome caused by corticomedullary mixed tumor of the adrenal gland. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94(3):746-747.
36. Zielonko J, Studniarek M, Rzepko R et al.: Value of MRI in differentiating adrenal masses: Quantitative analysis of tumor signal intensity. Pol J Radiol 2008; 73(2): 7-12.
37. Maurea S, Caracò C, Klain M et al.: Imaging characterization of non-hypersecreting adrenal masses. Comparison between MR and radionuclide techniques. Q J Nucl Med Mol Imaging 2004; 48(3): 188-197.
38. van der Harst E: [(123)I]metaiodobenzylguanidine and [(111)In]octreotide uptake in benign and malignant phaeochromocytomas. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 685-693.
39. Eriksson B, Orlefors H, Oberg K et al.: Developments in PET for the detection of endocrine tumours. Tumour Biology 2005; 19: 311-324.
40. Mann GN et al.: [(11)C]metahydroxyephedrine and [(18)f]fluorodeoxyglucose positron emission tomography improve clinical decision making in suspected phaeochromocytoma. Annals of Surgical Oncology 2006; 13: 187-197.
41. Alencar GA, Barisson Villares Fragoso MC, Itaya Yamaga L et al.: Image in Endocrinology: 18F-FDG-PET/CT Imaging of ACTH-Independent Macronodular Adrenocortical Hyperplasia (AIMAH) Demonstrating Increased 18F-FDG Uptake. JCEM 2011; 96: 3300-3301.
42. La Cava G, Imperiale A, Olianti C et al.: SPECT semiquantitative analysis of adrenocortical (131) I-6 beta iodomethyl-norcholesterol uptake to discriminate subclinical and preclinical functioning adrenal incidentaloma. J Nucl Med 2003; 44(7): 1057-1064.
43. Buck AK, Nekolla S, Ziegler S et al.: SPECT/CT. J Nucl Med 2008, 49(8):1305-1319.
44. Beierwaltes WH, Sturman MR, Ryo U et al.: Imaging functional nodules of the adrenal glands with 131-I-19-iodocholesterol. J Nucl Med 1974; 15: 246-251.
45. Gross MD, Wilton G, Shapiro B et al.: Functional and scintigraphic evaluation of the silent adrenal mass. J Nucl Med 1987; 28: 1401-1407.
46. Falke THM, Sandler MP: Classification of silent adrenal masses: time to get practical. J Nucl Med 1994; 35: 1152–1154.
47. Barzon L, Scaroni C, Sonino N et al.: Incidentally discovered adrenal tumors: endocrine and scintigraphic correlates. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 55-62.
48. Rubello D, Bui C, Casara D et al.: Functional scintigraphy of the adrenal gland. European Journal of Endocrinology 2002; 147: 13-28.
49. Barzon L, Fallo F, Sonino N, Boscaro M: Overnight dexametasone suppression of cortisol is associated with radiocholesterol uptake patterns in adrenal incidentalomas. Eur J Endocrinol 2001; 145: 223-224.
50. Beierwaltes WH, Sturman MF, Ryo U, Ice RD: Imaging functional nodules of the adrenal glands with 131-I-19-iodocholesterol. J Nucl Med. 1974; 15(4): 246-251.
51. Sutton MG, Sheps SG, Lie JT: Prevalence of clinically unsuspected phaeochromocytoma: review of a 50-year autopsy series. Mayo Clin Proc 1981; 56: 354-360.
52. Mannelli M, Lenders JW, Pacak K et al.: Subclinical phaeochromocytoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2012; 26(4): 507-515.
53. Eisenhofer G, Goldstein DS, Kopin IJ, Crout JR: Phaeochromocytoma: rediscovery as a catecholamine metabolizing tumor. Endocr Pathol 2003; 14(3): 193-212.
54. La Batide-Alanore A, Chatellier G, Plouin PF: Diabetes as a marker of phaeochromocytoma in hypertensive patients. J Hypertens 2003; 21(9): 1703-1707.
55. Rosas AL, Kasperlik-Zaluska AA, Papierska L et al.: Phaeochromocytoma crisis induced by glucocorticoids: a report of four cases and review of the literature. Eur J Endocrinol 2008; 158(3): 423-429.
56. Eisenhofer G, Rivers G, Rosas A et al.: Adverse drug reactions in patients with phaeochromocytoma: Incidence, prevention and management. Drug Saf. 2007; 30: 1031-1062.
57. Biggar MA, Lennard TW: Systematic review of phaeochromocytoma in pregnancy. Br J Surg 2013; 100(2): 182-190.
58. Rossi GP, Bernini G, Caliumi C et al.: Prospective Study of the Prevalence of Primary Aldosteronism in 1,125 Hypertensive Patients. J. Am. Coll. Cardiol 2006; 48: 2293-2300.
59. Sonoyama T, Sone M, Miyashita K et al.: Significance of adrenocorticotropin stimulation test in the diagnosis of an aldosterone-producing adenoma. JCEM 2011; 96(9): 2771-2778.
60. Myśliwiec J, Górska M: Primary aldosteronism: a common and important problem. A practical guide to the diagnosis and treatment. Endokrynol Pol 2012; 63(4): 324-336.
61. Harvey A, Pasieka JL, Kline G, So B: Modification of the protocol for selective adrenal venous sampling results in both a significant increase in the accuracy and necessity of the procedure in the management of patients with primary hyperaldosteronism. Surgery 2012; 152(4): 643-649.
62. Yen RF, Wu VC, Liu KL et al.: 131I-6beta-iodomethyl-19-norcholesterol SPECT/CT for primary aldosteronism patients with inconclusive adrenal venous sampling and CT results. J Nucl Med 2009; 50(10).
63. Lib? R, Fratticci A, Bertherat J: Adrenocortical cancer: pathophysiology and clinical management. Endocr Rel Cancer 2007; 14(1): 13-28.
64. Saito T, Tojo K, Furuta N et al.: Feminizing adrenocortical carcinoma with selective suppression of follicle-stimulating hormone secretion and disorganized steroidogenesis: a case report and literature. Intern Med 2011; 50(13): 1419-1424.
65. Ghayee HK, Rege J, Watumull LM et al.: Clinical, biochemical, and molecular characterization of macronodular adrenocortical hyperplasia of the zona reticularis: a new syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(2): E243-250.
66. Chiodini I: Diagnosis and Treatment of Subclinical Hypercortisolism. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1223-1236.
67. Terzolo M, Bovio S, Reimondo G et al.: Subclinical Cushing’s syndrome in adrenal incidentalomas. Endocrinol Metab Clin North Am 2005; 34: 423-439.
68. Morelli V, Masserini B, Salcuni A et al.: Subclinical hypercortisolism: correlation between biochemical diagnostic criteria and clinical aspects. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 73(2): 161-166.
69. Katabami T, Obi R, Shirai N et al.: Discrepancies in results of low- and high-dose dexamethasone suppression tests for diagnosing preclinical Cushing’s syndrome. Endocr J 2005; 52: 463-469.
70. Grumbach MM, Biller BM, Braunstein GD et al.: Management of the clinically inapparent adrenal mass (“incidentaloma”). Ann Intern Med 2003; 138(5): 424-429.
71. Zeiger MA, Thompson GB, Duh QY et al.: The American Association of Clinical Endocrinologists and American Association of Endocrine Surgeons medical guidelines for the management of adrenal incidentalomas. Endocr Pract 2009; 15(Suppl 1): 1-20.
72. Tabarin A, Bardet S, Bertherat J et al.: Exploration and management of adrenal incidentalomas. French Society of Endocrinology Consensus. Ann Endocrinol (Paris) 2008; 69: 487-500.
73. Eller-Vainicher C, MorelliV, Salcuni AS et al.: Accuracy of several parameters of hypothalamic – pituitary – adrenal axis activity in predicting before surgery the metabolic effects of the removal of an adrenal incidentaloma. European Journal of Endocrinology 2010; 163: 925-935.
74. Eller-Vainicher C, Morelli V, Salcuni A et al.: Post-surgical hypocortisolism after removal of an adrenal incidentaloma: is it predictable by an accurate endocrinological work-up before surgery? European Journal of Endocrinology 2009; 162: 91-99.
75. Kasperlik-Załuska AA, Rosłonowska E, Słowinska-Srzednicka J et al.: Incidentally discovered adrenal mass (incidentaloma): investigation and management of 208 patients. Clin Endocrinol (Oxf) 1997; 46: 29-37.
76. Katabami T, Obi R, Shirai N et al.: Discrepancies in results of low- and high-dose dexamethasone suppression tests for diagnosing preclinical Cushing’s syndrome. Endocr J 2005; 52: 463-469.
77. Terzolo M, Pia A, Ali A et al.: Adrenal incidentaloma: a new cause of the metabolic syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002; 87: 998-1003.
78. Tauchmanov? L, Rossi R, Biondi B et al.: Patients with subclinical Cushing’s syndrome due to adrenal adenoma have increased cardiovascular risk. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002; 87(11): 4872-4878.
79. Garrapa GG, Pantanetti P, Arnaldi G: Body composition and metabolic features in women with adrenal incidentaloma or Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5301-5306.
80. Rossi R, Tauchmanova L, Luciano A: Subclinical Cushing’s syndrome in patients with adrenal incidentaloma: clinical and biochemical features. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1440-1448.
81. Chiodini I, Guglielmi G, Battista C et al.: Spinal volumetric bone mineral density and vertebral fractures in female patients with adrenal incidentalomas: the effect of subclinical hypercortisolism and gonadal status. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2237-2241.
82. Chiodini I, Viti R, Coletti F et al.: Eugonadal male patients with adrenal incidentalomas and subclinical hypercortisolism have increased rate of vertebral fractures. Clin Endocrinol (Oxf) 2009; 70: 208-213.
83. Terzolo M, Bovio S, Pia A et al.: Midnight serum cortisol as a marker of increased cardiovascular risk in patients with a clinically inapparent adrenal adenoma. Eur J Endocrinol 2005; 153: 307-315.
84. Yener S, Genc S, Akinci B et al.: Carotid intima media thickness is increased and associated with morning cortisol in subjects with non-functioning adrenal incidentaloma. Endocrine 2009; 35: 365-370.
85. Erbil Y, Ozbey N, Barbaros U et al.: Cardiovascular risk in patients with nonfunctional adrenal incidentaloma: myth or reality? World Journal of Surgery 2009; 33: 2099-2105.
86. Vogelzangs N, Beekman AT, Milaneschi Y, Bandinelli S, Ferrucci L, Penninx BW: Urinary cortisol and six-year risk of all-cause and cardiovascular mortality. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(11): 4959-4964.
87. Terzolo M, Pia A, Reimondo G: Subclinical Cushing’s syndrome: definition and management. Clin Endocrinol (Oxf) 2012; 76(1): 12-18.
88. Stewart PM: Is subclinical Cushing’s syndrome an entity or a statistical fallout from diagnostic testing? Consensus surrounding the diagnosis is required before optimal treatment can be defined. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2010; 95: 2618-2620.
89. Kosilek R, Schopohl J, Grünke M et al.: Diagnosis of Cushing’s syndrome by automatic face classification using frontal and side-view photographs. Endocrine Abstracts 2012; 29 P97.
90. Van Cauter E, Leproult R, Kupfer DJ: Effects of Gender and age on the levels and circadian rhythmicity of plasma Cortisol. JCEM 1996; 81: 2468-2473.
91. Wilkinson CE, Petrie EC, Murray SR et al.: Human Glucocorticoid Feedback Inhibition Is Reduced in Older Individuals: Evening Study. JCEM 2001; 86: 545-550.
92. Beale E., Zhu J., Belzberg H.: Changes in Serum Cortisol with Age in Critically Ill Patients. Gerontology 2002; 48: 84-92.
93. Antonijevic IA, Murck H, Frieboes RM, Steiger A: Sexually Dimorphic Effects of GHRH on Sleep-Endocrine Activity in Patients with Depression and Normal Controls. Sleep Research 2000; 3(1): 15-21.
94. Ohashi A, Yamada Y, Sakaguchi K et al.: A natural history of adrenocorticotropin-independent bilateral adrenal macronodular hyperplasia (AIMAH) from preclinical to clinically overt Cushing’s syndrome. Endocr J 2001; 48(6): 677-683.
95. Emral R, Uysal AR, Asik M et al.: Prevalence of subclinical Cushing’s syndrome in 70 patients with adrenal incidentalomas: clinical, biochemical and surgical outcomes. Endocr J 2003; 50: 399-408.
96. Barzon L, Fallo F, Sonino N, Boscaro M: Development of overt Cushing’s syndrome in patients with adrenal incidentalomas. Eur J Endocrinol 2002; 146: 61-66.
97. Barry MK, van Heerden JA, Farley DR et al.: Can adrenal incidentalomas be safely observed? World Journal of Surgery 1998; 22: 599-604.
98. Vassilatou E, Vryonidou A, Michalopoulou S et al.: Hormonal activity of adrenal incidentalomas: results from a long-term follow-up study. Clinical Endocrinology 2009; 70: 674-679.
99. Bernini GP, Moretti A, Oriandini C at al.: Long-term morphological and hormonal follow-up in a single unit on 115 patients with adrenal incidentalomas. British Journal of Cancer 2005; 92: 1104-1109.
100. Giordano R, Marinazzo E, Berardelli R et al.: Long-term morphological, hormonal, and clinical follow-up in a single unit on 118 patients with adrenal incidentalomas. European Journal of Endocrinology 2010; 162: 779-785.
101. Toniato A, Merante-Boschin I, Opocher G et al.: Surgical versus conservative management for subclinical Cushing syndrome in adrenal incidentalomas: a prospective randomized study. Annals of Surgery 2009; 249: 388-391.
102. Bernini G, Moretti A, Iacconi P et al.: Anthropometric, haemodynamic, humoral and hormonal evaluation in patients with incidental adrenocortical adenomas before and after surgery. European Journal of Endocrinology 2003; 148: 213-219.
103. Chiodini I, Morelli V, Salcuni AS et al.: Beneficial metabolic effects of prompt surgical treatment in patients with an adrenal incidentaloma causing biochemical hypercortisolism. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95(6): 2736-2745.
104. Tsuiki M, Tanabe A, Takagi S et al.: Cardiovascular risks and their long-term clinical outcome in patients with subclinical Cushing’s syndrome. Endocr J 2008; 55(4): 737-745.
105. Miyazato M, Ishidoya S, Satoh F et al.: Surgical outcomes of laparoscopic adrenalectomy for patients with Cushing’s and subclinical Cushing’s syndrome: a single center experience. Int Urol Nephrol 2011; 43: 975-981.
106. Catargi B, Rigalleau V, Poussin A et al.: Occult Cushing’s syndrome in type-2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(12): 5808-5813.
107. Sereg M, Szappanos A, Toke J et al.: Atherosclerotic risk factors and complications in patients with non-functioning adrenal adenomas treated with or without adrenalectomy: a long-term follow-up study. Eur J Endocrinol 2009; 160: 647–655.
108. Erbil Y, Ademoglu E, Ozbey N et al.: Evaluation of the cardiovascular risk in patients with subclinical Cushing syndrome before and after surgery. World J Surg 2006; 30: 1665-1671.
109. V Morelli, S Palmieri, Salcunil AS et al.: Bilateral and unilateral adrenal incidentalomas: biochemical and clinical characteristics. European Journal of Endocrinology 2013; 168: 235-241.
110. Olsen H, Nordenström E, Bergenfelz A et al.: Subclinical hypercortisolism and CT appearance in adrenal incidentalomas: a multicenter study from Southern Sweden. Endocrine 2012; 42(1): 164-173.
111. Kasperlik-Załuska AA, Słowińska-Srzednicka J, Rosłonowska E: Bilateral, incidentally found adrenal tumours – results of observation of 1790 patients registered at a single endocrinological centre. Polish Journal of Endocrinology 2010; 61(1): 69-73.
112. Angeli G, Osella, Ali A, Terzolo M: Adrenal incidentaloma: an overview of clinical and epidemiological data from the National Italian Study Group. Hormone Research 1997; 47(4-6): 279-283.
113. Kjellman M, Holst M, Bäckdahl M: No overrepresentation of congenital adrenal hyperplasia in patients with adrenocortical tumours. Clinical Endocrinology 1999; 50(3): 343-346.
114 Vassiliadi DA, Ntali G, Vicha E, Tsagarakis S: High prevalence of subclinical hypercortisolism in patients with bilateral adrenal incidentalomas: a challenge to management. Clinical Endocrinology 2011; 74: 438-444.
115. Majnik J, Patocs A, Balogh K et al.: Overrepresentation of the N363S variant of the glucocorticoid receptor gene in patients with bilateral adrenal incidentalomas. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2006; 91: 2796-2799.
116. Walters NA, Thomson KR. Urogenital venography. In: Rifkin MD, Thomson K, Rickards D, Jones S, eds. Practical interventional uroradiology. Edinburgh, Scotland: Edward Arnold, 1993; chap 11.
117. Daunt N, Adrenal Vein Sampling: How to Make It Quick, Easy, and Successful. RadioGraphics 2005; 25: 143-158.
118. Young WF Jr, du Plessis H, Thompson GB et al.: The Clinical Conundrum of Corticotropinindependent Autonomous Cortisol Secretion in Patients with Bilateral Adrenal Masses. World J Surg 2008; 32: 856-862.
119. Bookstein JJ. The roles of angiography in adrenal disease. In: Abram’s angiography. 3rd ed. Boston, Mass: Little, Brown, 1983; 1395-1424.
120. Oh EM, Lee KE, Yoon K et al.: Value of adrenal venous sampling for lesion localization in primary aldosteronism. World J Surg 2012; 36(10): 2522-2527.
121. Iacobone M, Favia G: Role of Selective Venous Adrenal Sampling in ACTH Independent Macronodular Adrenal Hyperplasia (AIMAH). World J Surg 2009; 33: 159.
122. Dinneen SF, Carney JA, Carpenter PC et al.: Acth-independent Cushing’s syndrome: bilateral cortisol-producing adrenal adenomas. Endocr Pract 1995; 1(2): 77-81.
123. Maghrabi A, Yaqub A, Denning KL et al.: Challenges in the Diagnostic Work-Up and Management of Patients with SCS and Bilateral Adrenal Masses. Endocr Pract 2013; 20:1-22. [Epub ahead of print]
124. Iacobone M, Albiger N, Scaroni C et al.: The Role of Unilateral Adrenalectomy in ACTH Independent Macronodular Adrenal Hyperplasia (AIMAH). World J Surg 2008; 32: 882-889.
125. Lamas C, Alfaro JJ, Lucas T et al.: Is unilateral adrenalectomy an alternative treatment for ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia?: long-term follow-up of four cases. European Journal of Endocrinology 2002; 146: 237-240.
126. Doppman JL, Chrousos GP, Papanicolaou DA et al.: Adrenocorticotropin-independent macronodular adrenal hyperplasia: an uncommon cause of primary adrenal hypercortisolism. Radiology 2000; 216(3): 797-802.
127. Ogura M, Kusaka I, Nagasaka S et al.: Unilateral adrenalectomy improves insulin resistance and diabetes mellitus in a patient with ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia. Endocr J 2003; 50(6): 715-721.
128. Iihara M, Suzuki R, Kawamata A et al.: Adrenal-preserving laparoscopic surgery in selected patients with bilateral adrenal tumors. Surgery 2003; 134(6): 1066-1072.
129. Kawasaki Y, Ishidoya S, Kaiho Y et al.: Laparoscopic simultaneous bilateral adrenalectomy: assessment of feasibility and potential indications. Int J Urol. 2011; 18(11): 762-767.
130. Li Z, Zhu Y, Kong C et al.: Corticotropin-independent Cushing’s syndrome in patients with bilateral adrenal masses. Urology 2011; 77(2): 417-421.
131. Stratakis CA, Kirschner LS: Clinical and genetic analysis of primary bilateral adrenal diseases (micro- and macronodular disease) leading to Cushing’s syndrome. Hormone and Metabolic Research 1998; 30: 456-463.
132. Lieberman SA, Eccleshall TR, Feldman D: ACTH-independent massive bilateral adrenal disease (AIMBAD): a subtype of Cushing’s syndrome with major diagnostic and therapeutic implications. European Journal of Endocrinology 1994; 131: 67-73.
133. Stewart PM: Adrenal replacement therapy: time for an inward look to the medulla? J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(8): 3677-3678.
134. Thomson AH, Devers MC, Wallace AM et al.: Variability in hydrocortisone plasma and saliva pharmacokinetics following intravenous and oral administration to patients with adrenal insufficiency. Clinical Endocrinology 2007; 66: 789-796.
135. Betterle C, Morlin L: Autoimmune Addison’s disease. Endocr Dev 2011; 20: 161-72.
136. Otto M: Surgical treatment of adrenal tumors. Polish Journal of Endocrinology 2010; 61(6): 716-722.
137. Tsagarakis S, Vassiliadi D, Thalassinos N: Endogenous subclinical hypercortisolism: diagnostic uncertainties and clinical implications. J Endocrinol Invest 2006 29: 471-482.
138. Babińska A, Siekierska-Hellmann M, Błaut K et al.: Hormonal activity in clinically silent adrenal incidentalomas. Arch Med Sci 2012; 29; 8(1): 97-103.
139. Valli N, Catargi B, Ronci N et al.: Biochemical screening for subclinical cortisol-secreting adenomas amongst adrenal incidentalomas. Eur J Endocrinol 2001; 144: 401-408.
140. Wada N, Kubo M, Kijima H et al.: Adrenocorticotropin-indepen-dent bilateral macronodular adrenocortical hyperplasia: immunohistochemical studies of steroidogenic enzymes and post-operative course in two men. Eur J Endocrinol 1996; 134(5): 583-587.
141. Kageyama Y, Ishizaka K, Iwashina M, Sasano H, Kihara K: A case of ACTH-independent bilateral macronodular adrenal hyperplasia successfully treated by subtotal resection of the adrenal glands: four-year follow-up. Endocr J 2002; 49(2): 227-229.
142. Yoh T, Hosono M, Komeya Y et al.: Quantitative evaluation of norcholesterol scintigraphy, CT attenuation value, and chemical-shift MR imaging for characterizing adrenal adenomas. Ann Nucl Med 2008; 22(6): 513-519.
143. Doppman JL, Nieman LK, Travis WD et al.: CT and MR imaging of massive Macronodular adrenocortical disease: a rare cause of autonomous primary adrenal hypercortisolism. J Comput Assist Tomogr 1991; 15: 773-779.
144. Libe R, Coste J, Guignat L et al.: Aberrant cortisol regulations in bilateral macronodular adrenal hyperplasia: a frequent finding in a prospective study of 32 patients with overt or subclinical Cushing’s syndrome. European Journal of Endocrinology 2010; 163: 129-138.
145. Lacroix A, Bourdeau I, Lampron A et al.: Aberran G-protein coupled receptor expression in relation to adrenocortical overfunction. Clinical Endocrinology 2010; 73: 1-15.
146. Bourdeau I, D’Amour P, Hamet P et al.: Aberrant membrane hormone receptors in incidentally discovered bilateral macronodular adrenal hyperplasia with subclinical Cushing’s syndrome. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2001; 86: 5534-5540.
147. Christopoulos S, Bourdeau I, Lacroix A: Clinical and subclinical ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia and aberrant hormone receptors. Horm Res 2005; 64: 119-131.
148. Lacroix A, N’Diaye N, Tremblay J: Ectopic and abnormal hormone receptors in adrenal Cushing’s syndrome. Endocr Rev 2001; 22: 75-110.
149. Lacroix A: ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23: 245-259.
150. Midorikawa S, Sanada H, Hashimoto S et al.: The improvement of insulin resistance in patients with adrenal incidentaloma by surgical resection. Clinical Endocrinology (Oxf) 2001; 54(6): 797-804.
151. Elahi-Moghaddam Z, Behnam-Rassouli M, Mahdavi-Shahri N et al.: Comparative study on the effects of type 1 and type 2 diabetes on structural changes and hormonal output of the adrenal cortex in male Wistar rats. Journal of Diabetes & Metabolic Disorders 2013; 12(1): 9, 1-6.
152. Reincke M, Fassnacht M, Väth S et al.: Adrenal incidentalomas: a manifestation of the metabolic syndrome? Endocr Res 1996; 22(4): 757-761.
153. Alexandraki KI, Grossman AB: Adrenal incidentalomas: “the rule of four”. Clin Med 2008; 8: 201-204.
154. Yener S, Ertilav S, Secil M et al.: Prospective evaluation of tumor size and hormonal status in adrenal incidentalomas. J Endocrinol Invest 2010; 33(1): 32-36.
155. Ohashi A, Yamada Y, Fushimi H et al.: A natural history of adrenocorticotropin-independent bilateral adrenal macronodular hyperplasia (AIMAH) from preclinical to clinically overt Cushing’s syndrome. Endocr J 2001; 48: 677-683.
156. Tung SC, Wang PW, Huang TL et al.: Bilateral adrenocortical adenomas causing ACTH independent Cushing’s syndrome at different periods: a case report and discussion of corticosteroid replacement therapy following bilateral adrenalectomy. J Endocrinol Invest 2004; 27(4): 375-379.
