© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 6/2015, s. 411-418
Katarzyna Dzierżanowska-Fangrat1, Lidia Gil2, Beata Jakubas3, Sławomira Kyrcz-Krzemień4, *Jan Styczyński5
Rekomendacje terapii inwazyjnej choroby grzybiczej u pacjentów z nowotworami hematologicznymi lub poddawanymi przeszczepieniu komórek krwiotwórczych
Recommendations for therapy of invasive fungal disease in patients with hematological malignancy or undergoing hematopoietic stem cell transplantation
1Zakład Mikrobiologii i Immunologii Klinicznej, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”, Warszawa
Kierownik Zakładu: prof. nadzw. dr hab. med. Katarzyna Dzierżanowska-Fangrat
2Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku, Uniwersytet Medyczny, Poznań
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Mieczysław Komarnicki
3Katedra i Klinika Hematologii, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Aleksander Skotnicki
4Katedra i Klinika Hematologii, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Sławomira Kyrcz-Krzemień
5Katedra Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Collegium Medicum, Szpital Uniwersytecki nr 1, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Bydgoszcz
Kierownik Katedry: prof. dr hab. med. Mariusz Wysocki
Streszczenie
Inwazyjna choroba grzybicza (ang. invasive fungal disease – IFD) jest jednym z najpoważniejszych powikłań infekcyjnych i przyczyn śmiertelności u pacjentów z nowotworami hematologicznymi, ciężkimi zaburzeniami odporności i poddawanych przeszczepieniu komórek krwiotwórczych. Aktualnie dostępne leki przeciwgrzybicze mające potencjalne zastosowanie w terapii IFD obejmują cztery grupy: polieny (amfoterycyna B), azole (flukonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol), echinokandyny (kaspofungina, mykafungina, anidulafungina) i antymetabolity (flucytozyna).
Celem tego opracowania jest przedstawienie leków stosowanych w terapii IFD oraz aktualnych zaleceń do ich stosowania wg aktualnych rekomendacji europejskich ECIL (European Conference on Infections in Leukemia) w zakresie profilaktyki przeciwgrzybiczej i leczenia celowanego w kandydozie, aspergilozie, mukormykozie, fusariozie i scedosporiozie. Lekami pierwszego rzutu w kandydemiach i inwazyjnych kandydozach są echinokandyny, a w inwazyjnej aspergilozie worykonazol i lipidowe formy amfoterycyny B. Natomiast w mukormykozach obowiązuje jednoczesna kontrola choroby podstawowej, chirurgiczne opracowanie ogniska zakażenia oraz leczenie przeciwgrzybicze lipidowymi formami amfoterycyny B lub pozakonazolem. W leczeniu grzybic zaliczanych do tzw. hialohyfomikoz, czyli fuzariozy i scedosporiozy, zalecanymi lekami przeciwgrzybiczymi są liposomalna amofoterycyna B i worykonazol.
Summary
Invasive fungal disease (IFD) is one of the most serious infectious complications and cause of morbidity in patients with hematological malignancies, severe immune deficiencies and in patients after stem cell transplantation. Currently available antifungal drugs used in therapy of IFD include 4 groups: polyens (amphotericin B), azoles (fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole), echinocandins (caspofungin, micafungin, anidulafungin) and antimetabolites (flucytosine).
The objective of this review is the presentation of drugs used in therapy of IFD and current European guidelines of ECIL (European Conference on Infections in Leukemia) group for their administration for antifungal prophylaxis and targeted therapy in candidiasis, aspergillosis, mucormycosis, fusariosis and scedosporiosis. Echinocandines are the first line therapy in cadidemia or invasive candidiasis. Voriconazole and lipid forms of amphotericin B are the first line therapy antifungals in invasive aspergillosis. Primary therapy in invasive mucormycosis consists of control of underlying disease, surgical debridement of infectious site and antifungal therapy with lipid forms of amphotericin B or posaconazole. Recommendations for therapy of invasive hyalohyphomycosis including fusariosis or scedosporiosis, are based on liposomal amphotericin B or voriconazole.
Wstęp
Inwazyjna choroba grzybicza (ang. invasive fungal disease – IFD) jest jednym z najpoważniejszych powikłań infekcyjnych i przyczyn śmiertelności u pacjentów z nowotworami hematologicznymi, ciężkimi zaburzeniami odporności i poddawanych przeszczepieniu komórek krwiotwórczych. Celem tego opracowania jest przedstawienie leków stosowanych w terapii IFD oraz zaleceń ich stosowania według aktualnych rekomendacji europejskich.
Aktualnie dostępne leki przeciwgrzybicze mające potencjalne zastosowanie w terapii IFD obejmują cztery grupy:
– polieny: amfoterycyna B (AmB), nystatyna,
– azole: I generacji – ketokonazol, flukonazol (FLUK); II generacji – itrakonazol (ITRA), worykonazol (WORI), pozakonazol (POZA), rawukonazol (RAWU),
– echinokandyny (Echino): kaspofungina (KASP), mykafungina (MIKA), anidulafungina (ANID),
– antymetabolity: flucytozyna.
Nowe preparaty amfoterycyny B, wprowadzone do użytku klinicznego w ostatniej dekadzie XX wieku, to forma liposomalna (L-AmB, Ambisome), forma kompleksu lipidowego (ABLC, Abelcet) i forma koloidalna (ABCD, Amphocil). W tym ostatnim przypadku zaprzestano jednak produkcji leku w roku 2011. Spośród wymienionych grup leków, w profilaktyce i terapii IFD praktycznie nie mają zastosowania nystatyna i ketokonazol, natomiast rola flucytozyny jest marginalna.
Mechanizmy i spektrum działania leków antymikotycznych
Podstawowym mechanizmem działania antymikotycznych antybiotyków polienowych jest wiązanie się z ergosterolem błony komórkowej grzybów i powodowanie wzrostu przepuszczalności błony komórkowej. Azole wywierają efekt antymikotyczny poprzez zahamowanie syntezy ergosterolu w błonie komórkowej. Echinokandyny działają na grzyby poprzez blokadę syntezy glukanu ściany komórkowej. Działanie antymetabolitów polega na zaburzeniu syntezy kwasów nukleinowych komórek grzybów. Zakres działania antymikotycznego najważniejszych leków przeciwgrzybiczych przedstawiono w tabeli 1 (1).
Tabela 1. Spektrum przeciwgrzybicze najważniejszych antymikotyków.
| Drobnoustrój | AmB | FLUK | ITRA | WORI | POZA | Echino |
| C. albicans | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ |
| C. tropicalis | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ |
| C. parapsilosis | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ | +++ |
| C. glabrata | ++ | +/– | +/– | + | + | +++ |
| C. krusei | +++ | – | +/– | +++ | +++ | +++ |
| A. fumigatus* | +++ | – | +++ | +++ | +++ | ++** |
| A. flavus | +++ | – | +++ | +++ | +++ | ++** |
| A. terreus | – | – | ++ | +++ | +++ | ++** |
| Fusarium sp. | +/– | – | – | + | + | – |
| Mucor | ++ | – | – | – | + | – |
*zawiera kompleks różnych gatunków
**statyczne wobec Aspergillus sp.
Leki przeciwgrzybicze wykazują zróżnicowaną skuteczność wobec poszczególnych szczepów Candida (tab. 2) (2) i Aspergillus fumigatus (tab. 3) (3), szczególnie że w obrębie tego ostatniego występuje kompleks różnych gatunków Aspergillus (sekcja Fumigati). Wartości MIC (ang. minimal inhibitory concentration) powyżej 2 μg/ml w praktyce oznaczają oporność na dany lek.
Tabela 2. Naturalna oporność Candida na antymikotyki.
| Gatunek | AmB | Echino | FLUK | ITRA | WORI | POZA |
| C. albicans | S | S | S | S | S | S |
| C. tropicalis | S | S | S | S | S | S |
| C. glabrata | S | S | I-R | I-R | I-R | I-R |
| C. krusei | S | S | R | I-R | S-I-R | S-I-R |
| C. guillermondii | S | I | I-R | I-R | S-I-R | S-I-R |
| C. parapsilosis | S | I | S | S | S | S |
| C. lusitaniae | S-I-R | S | S | S | S | S |
S – wrażliwy (sensitive); I – pośredni (intermediate); R – oporny (resistant)
Tabela 3. Wrażliwość sekcji Fumigati na antymikotyki.
| Gatunek | AmB | ITRA | WORI | RAWU | POZA | KASP | MICA |
| A. fumigatus | + | + | + | + | + | + | + |
| A. pseudofischeri | + | – | – | – | + | + | + |
| A. thermomutans | + | + | – | | | + | |
| A. lentulus | – | –/+ | – | –/+ | + | – | + |
| A. udagawe | – | + | + | | | + | |
| A. viridinutans | + | – | – | –/+ | + | + | + |
| A. fumigatiaffinis | –/+ | –/+ | –/+ | –/+ | + | + | + |
Azole
Azole hamują aktywność demetylazy 14-α-lanoster-olu, doprowadzając do zatrzymania syntezy ergosterolu błony komórkowej grzyba. Wywierają działanie fungostatyczne na drożdżaki oraz grzybobójcze na grzyby pleśniowe (nowe leki II generacji). Dodatkowo, powodują zahamowanie enzymów cytochromu P450, co skutkuje wieloma interakcjami z innymi lekami. Spektrum działania i wskazania do stosowania azoli przedstawiono w tabeli 4.
Tabela 4. Porównanie spektrum działania i wskazania do stosowania azoli.
| Flukonazol | Itrakonazol | Worykonazol | Pozakonazol |
| Candida (z wyj. C. krusei) | Candida | Candida | Candida |
| Cryptococcus | Cryptococcus | Cryptococcus | Cryptococcus |
| | Aspergillus | Aspergillus | Aspergillus |
| | | Scedosporium | Scedosporium |
| | | Fusarium | Fusarium |
| | | Sporothrix schenckii | Sporothrix schenckii |
| | | | Mucormycetes |
| Dermatofity | Dermatofity
Histoplasma
Blastomyces
Coccidioides | Dermatofity
Histoplasma
Blastomyces
Coccidioides | Dermatofity
Histoplasma
Blastomyces
Coccidioides |
Profilaktyka
Zakażenia Candida
Kryptokokoza | Profilaktyka (w tym CGD) | Zakażenia Aspergillus – I linia
Zakażenia Candida – II linia
Fuzarioza
Scedosporioza | Profilaktyka
Mukormykoza – II linia
|
CGD (ang. chronic granulomatous disease) – przewlekła choroba ziarniniakowa
TDM (ang. therapeutic drug monitoring – monitorowanie stężenia leku) jest zalecane w terapii itrakonazolem, worykonazolem i pozakonazolem. Potrzeba monitorowania stężenia azoli w surowicy wynika ze zmiennej farmakokinetyki tych leków. Monitorowanie stężenia terapeutycznego azoli ma dwa zasadnicze cele: zmniejszenie odsetka niepowodzeń terapeutycznych oraz ocenę toksyczności, wchłaniania leku i przestrzegania zasad dawkowania (ang. compliance).
Worykonazol charakteryzuje się złożonym profilem kinetycznym. Dostępność biologiczna preparatu doustnego jest zależna od polimorfizmu genu CYP 2C19 (rodzina P450), co wiąże się z interakcjami z wieloma lekami. Worykonazol charakteryzuje się szybszą eliminacją leku u dzieci. Zalecane jest monitorowanie stężenia progowego (C-trough), gdyż C-trough > 6 mg/L jest związane ze zwiększoną toksycznością, w tym neurotoksycznością. Optymalne stężenie progowe C-trough wynosi > 2 mg/L i zapewnia skuteczność terapeutyczną w około 80%.
Pozakonazol cechuje zmienne wchłanianie uzależnione od posiłku, a także zmienny metabolizm wątrobowy. Pozakonazol powoduje mniej interakcji i jest lepiej tolerowany niż inne azole. Zalecenia dotyczące podawania pozakonazolu obejmują: przyjmowanie leku wraz z posiłkiem bogatotłuszczowym oraz z napojami gazowanymi zakwaszającymi. Wskazane jest odstawienie inhibitorów pompy protonowej. Zalecane stężenia progowe w profilaktyce pierwotnej to > 0,5-0,7 mg/L, w profilaktyce wtórnej > 0,7 mg/L, w terapii > 1,0 mg/L, a w terapii ratującej życie > 1,25 mg/L.
Itrakonazol charakteryzuje się złą rozpuszczalnością w wodzie, złym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, wysokim, > 98% stopniem wiązania z białkami, brakiem eliminacji z moczem, brakiem penetracji do OUN oraz zmiennym metabolizmem wątrobowym. Zalecane stężenie progowe C-trough wynosi > 0,5 mg/L. Zaleca się stosowanie postaci dożylnych lub doustnej zawiesiny leku.
Antybiotyki polienowe
Polieny (amfoterycyna B i nystatyna) są lekami destabilizującymi błony komórkowe grzyba. Poprzez wiązanie z ergosterolami doprowadzają do tworzenia por w błonie komórkowej, depolaryzacji błony i wycieku zawartości komórki. Polieny wywierają działanie grzybobójcze, posiadają dużą objętość dystrybucji i są potencjalnie nefrotoksyczne.
Amfoterycyna B ma działanie grzybobójcze, jednocześnie jednak skutkuje działaniami niepożądanymi – uszkadza błony komórkowe ludzkich komórek. AmB wywiera działanie prozapalne, powodując wzrost aktywności TNF-, IL-1 oraz aktywację makrofagów. Spektrum działania przeciwgrzybiczego jest bardzo szerokie i obejmuje następujące gatunki: Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Mucormycetes, Fusarium, Sporothrix schenckii, dermatofity, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides. Zasadnicze zastosowanie AmB obejmuje następujące wskazania: zakażenia Candida, zakażenia Aspergillus, mukormykozy.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Nucci M: Use of antifungal drugs in hematology. Rev Bras Hematol Hemoter 2012; 34: 383-391.
2. Arendrup MC: Epidemiology of invasive candidiasis. Curr Opin Crit Care 2010; 16: 445-452.
3. Alcazar-Fuoli L, Mellado E, Alastruey-Izquierdo A et al.: Aspergillus section Fumigati: antifungal susceptibility patterns and sequence-based identification. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52: 1244-1251.
4. Tollemar J, Klingspor L, Ringden O: Liposomal amphotericin B (AmBisome) for fungal infections in immunocompromised adults and children. Clin Microbiol Infect 2001; 7 (suppl. 2): 68-79.
5. Cornely OA, Maertens J, Winston DJ et al.: Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007; 356: 348-359.
6. Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH et al.: Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med 2007; 356: 335-347.
7. Wingard JR, Carter SL, Walsh TJ et al.: Randomized, double-blind trial of fluconazole versus voriconazole for prevention of invasive fungal infection after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood 2010; 116: 5111-5118.
8. Marks DI, Pagliuca A, Kibbler CC et al.: Voriconazole versus itraconazole for antifungal prophylaxis following allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation. Br J Haematol 2011; 155: 318-327.
9. Cornely OA, Marty FM, Stucker F et al.: Efficacy and safety of micafungin for treatment of serious Candida infections in patients with or without malignant disease. Mycoses 2011; 54: e838-847.
10. Andes DR, Safdar N, Baddley JW et al.: Impact of treatment strategy on outcomes in patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: a patient-level quantitative review of randomized trials. Clin Infect Dis 2012; 54: 1110-1122.
11. Garnacho-Montero J, Diaz-Martin A, Garcia-Cabrera E et al.: Impact on hospital mortality of catheter removal and adequate antifungal therapy in Candida spp. bloodstream infections. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 206-213.
12. Spellberg B, Ibrahim AS, Chin-Hong PV et al.: The Deferasirox-AmBisome Therapy for Mucormycosis (DEFEAT Mucor) study: a randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 715-722.
13. Venkatesh AK, Lankford MG, Rooney DM et al.: Use of electronic alerts to enhance hand hygiene compliance and decrease transmission of vancomycin-resistant Enterococcus in a hematology unit. Am J Infect Control 2008; 36: 199-205.
14. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H et al.: Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplant recipients: a global perspective. Preface. Bone Marrow Transplant 2009; 44: 453-455.
15. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H et al.: Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15: 1143-1238.
16. Ariza-Heredia EJ, Kontoyiannis DP: Our recommendations for avoiding exposure to fungi outside the hospital for patients with haematological cancers. Mycoses 2014; 57: 336-341.
