Czytelnia Medyczna » Nowa Medycyna » 9/1999 » Nowe trendy w epidemiologii i immunoprofilaktyce krztuśca

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Profesjonalny, stricte ręczny serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Iwona Łętowska, Paweł Grzesiowski, Jarosław Walory

Nowe trendy w epidemiologii i immunoprofilaktyce krztuśca

New trends in immunoprophylaxis of pertussis

z Centralnego Laboratorium Surowic i Szczepionek w Warszawie

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Astma

Układ oddechowy Kieszonkowy przewodnik

Gruźlica dziecięca

Wprowadzenie

Krztusiec jest ostrą chorobą zakaźną występującą na całym świecie. W krajach rozwijających się około 40% wszystkich przypadków zachorowań dotyczy noworodków i niemowląt, a w krajach rozwiniętych, głównie dzieci w wieku 4-11 lat.

Mimo powszechnego przekonania o eradykacji tej choroby osiągniętej dzięki skutecznym programom szczepień ochronnych, obecnie uważa się, że krztusiec stanowi nadal poważne zagrożenie epidemiologiczne, również w wielu krajach o wysokim poziomie opieki zdrowotnej. Rozpowszechnienie choroby może być od 10 do 40 razy większe niż podają oficjalne statystyki, a to za sprawą trudności diagnostycznych i szeroko rozpowszechnionej empirycznej antybiotykoterapii stosowanej bez mikrobiologicznego potwierdzenia zakażenia.

Aktualna sytuacja epidemiologiczna krztuśca na świecie

Od prawie 40 lat w krajach, w których wprowadzono powszechne szczepienia ochronne, krztusiec był chorobą stopniowo ustępującą. Tendencja spadkowa utrzymywała się do przełomu lat 80., a największy spadek liczby zachorowań był obserwowany w krajach rozwijających się, które realizowały Program Rozszerzonych Szczepień rekomendowany przez Światową Organizację Zdrowia (EPI WHO). W skali globalnej, w ciągu ostatnich 15 lat, liczba przypadków krztuśca na świecie zmniejszyła się około 10-krotnie (1).

Jednak w ostatnich latach zaobserwowano nowy trend w zakresie zachorowalności na krztusiec, w szczególności w wielu krajach uprzemysłowionych. Mimo wysokich współczynników skuteczności szcze-pień, na przełomie lat 80. i 90. zaobserwowano zwiększenie liczby zachorowań, niekiedy w skali epidemicznej (USA, Australia). W tych krajach, w których okresowo lub na stałe odstąpiono od masowych szczepień ochronnych (np. Szwecja, Niemcy, Włochy, Japonia), krztusiec stał się powszechnie występującą chorobą epidemiczną, rozwijającą się głównie u niemowląt i dzieci do 5 lat (2, 3). Zakażenia u niemowląt stanowiły wg danych USA w latach 1993-1994 (CDC) ponad 40% wszystkich zakażeń ze śmiertelnością wynoszącą 87% (4, 5). Obecnie coraz częściej zakażenia wywołane przez B. pertussis są rozpoznawane u młodzieży i dorosłych, wbrew powszechnemu mniemaniu o 100% zabezpieczeniu poprzez szczepienia ochronne (6).

Aktualna sytuacja epidemiologiczna krztuśca w Polsce

W Polsce masowe szczepienia ochronne przeciw krztuścowi wprowadzono w 1960 roku. Zastosowano szczepionkę komórkową (cP) w skojarzeniu ze szczepionką błoniczą i tężcową (DTP). Szczepionka ta jest podawana w Polsce u dzieci w czterech dawkach (2, 3-4, 5,16-18 miesiąc życia), według danych PZH szczepienia podstawowe przeciw krztuścowi są realizowane u około 95-98% dzieci (8). Szczepienia stosowane przez okres prawie 40 lat pozwoliły na osiągnięcie w Polsce korzystnej sytuacji epidemiologicznej. Do 1990 roku odnotowywano około 200-300 zachorowań na krztusiec rocznie, wskaźniki zachorowalności były znacznie niższe od założonych przez Światową Organizację Zdrowia. Wydaje się jednak, że na skutek braku jednoznacznie przyjętej definicji klinicznego rozpoznania krztuśca, która pozwalałaby na rozpoznanie z wysokim prawdopodobieństwem tego zakażenia wyłącznie na podstawie objawów klinicznych, niedoskonałości serologicznych markerów zakażenia oraz wobec praktycznie niedostępnej diagnostyki mikrobiologicznej w kierunku krztuśca, oficjalnie zgłaszane w Polsce przypadki stanowiły tylko niewielką część rzeczywistej liczby zachorowań. Większość przypadków prawdopodobnie leczona była empirycznie antybiotykami bez uzyskania mikrobiologicznego ani serologicznego potwierdzenia zakażenia. W wielu ośrodkach odstąpiono od rutynowego badania mikrobiologicznego w kierunku krztuśca ze względu na niewielką ilość badań oraz ich wysokie koszty i dużą pracochłonność.

Od początku lat 90. nastąpił w Polsce powolny, ale stały wzrost liczby zachorowań na krztusiec, największą liczbę przypadków zarejestrowano w 1997 roku (2092) i 1998 (2800), a zapadalność wzrosła do 5 przypadków na 100 000 mieszkańców co odpowiada poziomowi sprzed 20 lat (7, 8). Większość przypadków jest jednak potwierdzona tylko serologicznie bez izolacji drobnoustroju z dróg oddechowych (dane niepublikowane, dr Nowak, Sanepid, Warszawa).

W populacji osób chorych na krztusiec zaobserwowano zmiany w rozkładzie wieku, w latach 60. szczyt zachorowań był obserwowany u dzieci młodszych w wieku 1-4 lata, obecnie największy odsetek chorych mieści się w przedziale wiekowym od 5 do 14 lat (50% zachorowań), a niemowlęta poniżej 1 roku życia stanowią około 10% chorych.

Przyczyny wzrostu zachorowalności na krztusiec

Ze względu na niebezpieczeństwo powikłań najbardziej niepokojący jest wzrost liczby zachorowań w grupie dzieci najmłodszych, tj. do 6 m-ca życia, jak również wzrost odsetka zachorowań w grupie szczepionych w wieku 5-11 lat, co może wskazywać na szybkie zanikanie odporności poszczepiennej. Krajowe dane epidemiologiczne wskazują, że zachorowania w Polsce mają charakter sporadyczny, nie występują ogniska epidemiczne, a zakażenia najczęściej przenoszone są wśród członków najbliższej rodziny chorego (7, 8).

Wzrost liczby zachorowań w krajach uprzemysłowionych o długoletniej tradycji powszechnych szczepień (m.in. USA, Kanada, Australia, Holandia, Anglia, Polska) obserwowany od początku lat 90. spowodował ponowne zainteresowanie tym zagadnieniem wielodyscyplinarnych zespołów naukowców. W analizie przyczyn zwiększonej zachorowalności na krztusiec bierze się pod uwagę wzrost liczby osób, które z różnych przyczyn nie poddają się szczepieniom lub nie realizują pełnego cyklu szczepień, natomiast w populacji osób szczepionych bierze się pod uwagę spadek skuteczności szczepień, który może wynikać z obniżonej immunogenności szczepionki potrójnej, jak również z pojawienia się zmutowanych bakterii odmiennych antygenowo od tych, które są wykorzystywane do produkcji szczepionki. Spadek immunogenności lokalnie produkowanej szczepionki może wynikać z błędów produkcyjnych, a także z wprowadzania do szczepionki potrójnej nowych antygenów. W literaturze opisano przypadki interferencji między odpowiedzią immunologiczną na antygeny krztuścowe i antygeny wirusa poliomyelitis w połączonej szczepionce czterowalentnej DTP-IPV lub polisacharydowym antygenem Haemophilus influenzae typ b w czterowalentnej szczepionce DTP-Hib (9-12). Możliwe jest również pojawienie się w wyniku mutacji genetycznych nowych zjadliwych klonów bakteryjnych, szczególnie w przypadku istnienia stałej presji środowiska, którą w tym przypadku może stanowić powszechna odporność populacji uzyskana w wyniku szczepień oraz szeroko stosowana antybiotykoterapia. Podczas epidemii krztuśca, która wystąpiła w Kanadzie na przełomie 1989 i 1990 roku na podstawie przeprowadzonych badań przy użyciu metod biologii molekularnej, wykluczono istnienie jednego szczególnie wirulentego klonu epidemicznego B. pertussis (13). Jednak podczas epidemii krztuśca w Holandii w 1996 roku wykazano wywołaną długoletnimi szczepieniami selekcję odmiennych antygenowo szczepów, różniących się od szczepów używanych od wielu lat do produkcji szczepionki komórkowej. W badaniach tych przeprowadzono analizę sekwencyjną genów dwóch ważnych czynników zjadliwości pałeczek krztuśca i jednocześnie antygenów ochronnych – pertaktyny (białko zewnętrznej membrany – jedna z ważnych adhezyn) oraz podjednostki S1 toksyny krztuścowej (głównego czynnika zjadliwości i najważniejszego immunogenu). Ustalono, że warianty obu tych antygenów obecne u 100% szczepów izolowanych ze środowiska i w szczepach szczepionkowych z 1950 roku, zostały zastąpione przez nowe warianty obecne u 90% izolatów uzyskanych w latach 1990-96, których brak w aktualnie produkowanej szczepionce (14, 15). Istnieją zatem naukowe przesłanki do uaktualnienia składu szczepionki komórkowej, jak również do kontynuowania badań nad skutecznością szczepionek bezkomórkowych.

Niepożądane odczyny poszczepienne

Komórkowa szczepionka przeciw krztuścowi jest jedną z najbardziej kontrowersyjnych wśród wszystkich szczepionek komórkowych ze względu na możliwość występowania niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP). Mogą to być nieszkodliwe odczyny miejscowe – ból, zaczerwienienie i obrzęk w miejscu wstrzyknięcia oraz uogólnione, przemijające, bez trwałych nas-tępstw – podwyższona ciepłota ciała, drgawki gorączkowe, długotrwały, spazmatyczny płacz, epizod hipotoniczno-hiporeaktywny, ale również odczyny uogólnione, zwykle poważne w postaci ciężkiej encefalopatii krztuścowej, w wyniku której może dojść do trwałego uszkodzenia mózgu, a nawet zgonu. Należy jednak pamiętać, że encefalopatia krztuścowa jest prawdopodobnie związana z neurotoksycznym działaniem toksyn wytwarzanych przez pałeczkę krztuśca, a więc przede wszystkim z zakażeniem B. pertussis i jak podaje WHO, występuje znacznie częściej jako powikłanie krztuśca niż szczepień. Występowanie trwałego uszkodzenia mózgu w następstwie szczepień szczepionką pełnokomórkową było wielokrotnie analizowane przez wielu badaczy i obecnie uważa się, że nie ma naukowo udokumentowanych danych o związku przyczynowym między szczepieniem a trwałym uszkodzeniem mózgu (16-20).

Zmiany w immunoprofilaktyce krztuśca

Ponad 50 lat temu ustalono, że najbardziej skuteczna szczepionka przeciwkrztuścowa zawiera chemi-cznie inaktywowaną zawiesinę pałeczek B. pertussis fazy I i taka szczepionka jest w powszechnym użyciu do dzisiaj. Od 1974 r. została ona włączona do programu EPI/WHO i w roku 1990, ponad 80% światowej populacji dzieci w 1 roku życia było zaszczepionych przeciw krztuścowi. Ze względu na wysoką skuteczność powszechnych programów szczepień i malejące obawy w społeczeństwie przed coraz rzadziej występującą chorobą, od połowy lat 70. w rozwiniętych krajach świata nastąpił spadek społecznej akceptacji dla tych szczepień ochronnych, które były wiązane z groźnymi odczynami poszczepiennymi. Obawy przed niepożądanymi odczynami poszczepiennymi, o których doniesienia nagłaśniane były przez opinię publiczną i środki przekazu spowodowały wycofanie szczepień przeciw krztuścowi w Japonii, Szwecji, a także zmiany w schematach szczepień polegające głównie na zmniejszeniu liczby dawek (Włochy, Niemcy, Anglia).

W efekcie tych działań odsetek zaszczepionej populacji zmniejszył się drastycznie w niektórych krajach co doprowadziło do nawrotu zachorowań epidemicznych. W Japonii, w której zaniechano szczepień w 1975 roku z powodu zgonu dwojga niemowląt pozostającego w związku czasowym ze szczepieniem przeciw krztuścowi, w ciągu kilku kolejnych lat pojawiły się epidemiczne zachorowania, w wyniku których zmarło kilkadziesiąt dzieci.

Immunoprofilaktyka krztuśca poprzez szczepienia ochronne jest uzasadniona z wielu powodów. Po pierwsze wieloletnie doświadczenia wykazały, że szczepienia powodują obniżenie zachorowalności i umieralności w następstwie krztuśca, a jest to choroba wysoce zakaźna i niebezpieczna dla niemowląt i młodszych dzieci, a noworodki są w małym stopniu chronione przez przeciwciała matczyne. Szczepienia nie zapewniają 100% ochrony przed zachorowaniem, ale krztusiec u osób szczepionych ma łagodniejszy przebieg. Przerwanie powszechnych szczepień lub znaczna redukcja odsetka zaszczepionych dzieci powodują gwałtowny nawrót krztuśca w populacji, jak to miało miejsce w Szwecji czy Japonii. Co więcej, zgodnie z obecnie obserwowanymi trendami epidemiologicznymi wydaje się uzasadnione rozszerzenie szczepień na grupę dzieci starszych (5-6 lat), aby zmniejszyć rezerwuar i transmisję patogenu, jak również zapewnić długoletnią ochronę w wyniku podania późnej dawki przypominającej (21).

Pogorszenie sytuacji epidemiologicznej w wielu krajach i silny nacisk opinii społecznej spowodowały rozwój badań nad nową szczepionką. Efektem podjętych badań było opracowanie tzw. szczepionki bezkomórkowej (aP), skutecznej i bezpieczniejszej w użyciu, powodującej mniejszą ilość niepożądanych odczynów poszczepiennych. Obecnie na świecie istnieje kilka tego rodzaju preparatów różniących się składem jakościowym i ilościowym. Wszystkie zawierają toksoid krztuścowy, tj. inaktywowaną różnymi metodami chemicznymi lub genetycznymi toksynę krztuścową, a ponadto włókienkową hemaglutyninę (dwuskładnikowe), białko zewnętrzne – pertaktynę (trzyskładnikowe) i aglutynogeny pochodzenia fimbrialnego (pięcioskładnikowe). Od roku 1986 przeprowadzono szereg badań nad skutecznością i bezpieczeństwem różnych rodzajów szczepionek bezkomórkowych. Ponieważ jednak optymalny skład jakościowy i ilościowy szczepionki aP nie został jeszcze ustalony, stosowano preparaty różniące się ilością i stężeniem antygenów. Z tego względu nie jest możliwe bezpośrednie porównanie wyników badań tym bardziej, że przyjęto również różne schematy szczepień, a także odmienne definicje krztuśca.

W świetle najnowszych poglądów, uważa się, że wszystkie badane szczepionki bezkomórkowe mają zbliżoną wartość ochronną szacowaną na około 70-80%. Stosowane w tych badaniach porównawczo szczepionki komórkowe w 2 przypadkach wykazały niższą wartość ochronną, a w pozostałych porównywalną lub wyższą w porównaniu ze szczepionkami bezkomórkowymi (22, 23). Natomiast istotne różnice odnotowano w zakresie częstości występowania poważnych odczynów poszczepiennych, które występują znamiennie rzadziej po szczepionce bezkomórkowej niż po komórkowej. Postuluje się, że poważne działania niepożądane, które definiuje się obecnie jako epoizod hipotoniczno-hiporesponsywny, zależne są od metabolicznego, hipoglikemizującego działania toksyny krztuścowej na centralny układ nerwowy, która dodatkowo, poprzez podobieństwo do adrenaliny, wykazuje silne powinowactwo do tkanki nerwowej. Szczepionki, które zawierają całkowicie nieaktywną toksynę odznaczają się najmniejszą liczbą poważnych odczynów poszczepiennych i wydają się być najbezpieczniejsze.

Na podstawie przeprowadzonych badań z zastosowaniem szczepionek bezkomórkowych niektórzy autorzy obserwowali brak korelacji pomiędzy mianem przeciwciał a klinicznymi właściwościami ochronnymi. Dotyczyło to schematów 2- lub 3-dawkowych, co może być odzwierciedleniem niedojrzałej odpowiedzi immunologicznej, głównie w zakresie przeciwciał o niskim powinowactwie do antygenu. Bezsprzecznie stwierdzono, że połączenie szczepionki DT z aP i antygenami Hib może obniżać na drodze nieznanego dotychczas mechanizmu ich immunogenność, nawet kilkanaście razy w porównaniu z immunogennością po oddzielnym podaniu lub podaniu z komórkową szczepionką przeciw krztuścowi. Szczepionka bezkomórkowa, ze względu na wysoki stopień oczyszczenia traci właściwości nieswoistej stymulacji układu odpornościowego, co może mieć znaczenie np. przy doborze dawki antygenu i schematów szczepień.

W chwili obecnej nie ulega wątpliwości, iż prowadzenie czynnej immunoprofilaktyki przeciw krztuścowi jest uzasadnione, wydaje się, że w najbliższych latach uzyskamy skuteczny i bezpieczny preparat bezkomórkowy, a ponadto szczepienia będą rozszerzone o nową grupę wiekową dzieci w wieku 4-6 lat.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Intensywna terapia stanu astmatycznego

Astma

Wielka interna Pulmonologia część 2

Piśmiennictwo

1. Shahi G.S.: Pertussis vaccines. The IVI (International Vaccine Institute) Newsletter, 1996, 2:3-6. 2. Mullholland K. et al.: The use of Haemophilus influenzae type b-tetanus toxoid conjugate vaccine mixed with diphtheria-tetanus-pertussis vaccine in Gambian infants. Vaccine 1996, 14:905-909. 3. Begg N.T. et al.: Antibody response and symptoms after DTP and either tetanus or diphtheria Haemophilus influenzae type B conjugate vaccines given for primary immunisation by separate or mixed injection. Vaccine, 1995, 13:1547-1550. 4. Papaevangelou G. et al.: Evaluation of a combined tetravalent diphtheria, tetanus, whole-cell pertussis and Hepatitis B Candidate vaccine administered to healthy infants according to a three-dose vaccination schedule. Vaccine 1995, 13:175-178. 5. Rappuoli R. et al.: New vaccines, especially new combined vaccines. European Commission Cost/Std Initiative. Report of the Expert Panel VII. Vaccine 1996, 14:691-700. 6. Edwards K.M. et al.: Comparison of 13 Acellular Pertussis Vaccines: Overviev and Serologic Response. 1995, 96:548-557. 7. American Academy of Pediatrics: Acellular Pertussis Vaccine – recommendations for use as the initial series in Infants and Children. Pediatrics, 1997, 99:282-288. 8. Mark A., Granström M.: Cumulative incidence of pertussis in an unvaccinated preschool cohort based on notifications, interview and serology. Eur. J. Epidemiol., 1991, 7:121-126. 9. Black S.: Epidemiology of pertussis. Ped. Inf. Dis. J., 1997, 16 (4):S85-89. 10. Centers for Dis. Control 1993. MMWR 1993, 42:952-960. 11. Centers for Dis. Control, 1992. MMWR 1995, 44:525-529. 12. Mortimer E.A.: Pertussis and its prevention: a family affair. J. Infect. Dis. 1990, 161:473-479. 13. Cherry J.D. et al.: The past, present and future of pertussis: the role of adults in epidemiology and future control. West. J. Med. 1989, 150: 319-328. 14. Gałązka A.: Czy możemy lepiej zapobiegać krztuścowi. Zmiany w epidemiologii krztuśca. Przegląd Epidemiol. 1997, 51, 3: 275-284. 15. Praca zbiorowa: Plan poprawy zwalczania krztuśca w Polsce: diagnostyka i zapobieganie krztuścowi w najbliższych latach. Warszawa, 1998 r. 16. Centers for Dis. Control 1999. MMWR 1999, 48:14-15. 17. Mullholland K. et al.: The use of Haemophilus influenzae type b - tetanus toxoid conjugate vaccine mixed with di-phtheria-tetanus-pertussis vaccine in Gambian infants. Vaccine, 1996, 14:905-909. 18. Begg N.T. et al.: Antibody response and symptoms after DTP and either tetanus or diphtheria Haemophilus influenzae type B conjugate vaccines given for primary immunisation by separate or mixed injection. Vaccine, 1995, 13:1547-1550. 19. De Moissac Y. et al.: Use of pulsed-field gel electrophoresis for epidemiological study of Bordetella pertussis in a whooping cough outbreak. J.Clin. Microbiol. 1994, 32(2):398-402. 20. Mooi F.R. et al.: Polymorphism in the Bordetella pertussis virulence factors P.69/pertactin and pertussis toxin in The Netherlands: temporal trends and evidence for vaccine-driven evolution. Infect. Immun. 1998, 66 (2):670-675. 21. Papaevangelou G. et al.: Evaluation of a combined tetravalent diphtheria, tetanus, whole-cell pertussis and Hepatitis B Candidate vaccine administered to healthy infants according to a three-dose vaccination schedule. Vaccine, 1995, 13:175-178. 22. Rappuoli R. et al.: New vaccines, especially new combined vaccines. European Commission Cost/Std Initiative. Report of the Expert Panel VII. Vaccine 1996, 14:691-700. 23. Edwards K.M. et al.: Comparison of 13 Acellular Pertussis Vaccines: Overviev and Serologic Response. Ped. Inf. Dis. J., 1995, 96:548-557. 24. American Academy of Pediatrics: Acellular Pertussis Vaccine – recommendations for use as the initial series in Infants and Children. Pediatrics, 1997, 99:282-288.

Nowa Medycyna 9/1999
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 9/1999:

- reklama -

Strona główna | Reklama | Kontakt