Chcesz wydać pracę habilitacyjną, doktorską czy monografię? Zrób to w Wydawnictwie Borgis – jednym z najbardziej uznanych w Polsce wydawców książek i czasopism medycznych. W ramach współpracy otrzymasz pełne wsparcie w przygotowaniu książki – przede wszystkim korektę, skład, projekt graficzny okładki oraz profesjonalny druk. Wydawnictwo zapewnia szybkie terminy publikacji oraz doskonałą atmosferę współpracy z wysoko wykwalifikowanymi redaktorami, korektorami i specjalistami od składu. Oferuje także tłumaczenia artykułów naukowych, skanowanie materiałów potrzebnych do wydania książki oraz kompletowanie dorobku naukowego.

© Borgis - Nowa Medycyna 9/1999
Jarosław Walory, Paweł Grzesiowski, Waleria Hryniewicz
Stan uodpornienia mieszkańców Polski przeciwko błonicy
Immunity status of the Polish population to diphtheria
z Centralnego Laboratorium Surowic i Szczepionek w Warszawie
0 ***
Sytuacja epidemiologiczna błonicy w Polsce
Błonica jest ostrą chorobą zakaźną wywoływaną przez maczugowca Corynebacterium diphtheriae . Chorobotwórczość tych drobnoustrojów związana jest z wytwarzaną toksyną, która poprzez zakażone błony śluzowe układu oddechowego przedostaje się do łożyska naczyniowego i wywołuje trwałe uszkodzenie wielu narządów (1, 2). W Polsce przed wprowadzeniem szczepień, błonica była jedną z najcięższych chorób zakaźnych wieku dziecięcego z wysoką śmiertelnością. Około 40% przypadków błonicy stanowiły dzieci poniżej 5 roku życia, a 70% przypadków dotyczyło dzieci poniżej 15 lat. W okresie, kiedy drobnoustrój występował powszechnie w środowisku większość noworodków posiadała odporność uzyskaną od matek. Po jej wygaśnięciu błonica była często pierwszą chorobą zakaźną, na którą chorowały niemowlęta i małe dzieci. Odporność naturalna utrzymywała się długo, ponieważ przedłużana była poprzez stymulację krążącym w środowisku antygenem. W latach 50-tych występowało średnio około 40 000 zachorowań rocznie. Obowiązkowe szczepienia ochronne przeciwko błonicy wprowadzono w 1954-55 roku, co spowodowało ogromne obniżenie częstości występowania choroby (do 1 przypadku błonicy rocznie w latach 1987/88). Spowodowało to powszechne przekonanie, że błonica jest jedną z tych chorób zakaźnych, która ze względu na wieloletnie stosowanie szczepień ochronnych jest skutecznie kontrolowana. Jednak, kiedy w latach 90. doszło do wybuchu groźnej epidemii błonicy w krajach byłego Związku Radzieckiego, zaobserwowano zwiększenie liczby zachorowań w wielu krajach europejskich, Azji a nawet USA (3, 4). Pierwsze zachorowanie w Polsce powiązane z epidemią w Rosji i na Ukrainie nastąpiło w 1992 roku, a w 1993 z terenu całego kraju zgłoszono 10 przypadków błonicy, co wzbudziło poważne zaniepokojenie. Wszystkie przypadki błonicy obserwowano we wschodniej części kraju. Zmodyfikowano wówczas kalendarz szczepień ochronnych wprowadzając dawkę przypominającą szczepionki błoniczej w postaci „Td” (tężec + błonica) dla osób w 19 roku życia oraz zalecając szczepienie „Td” lub „d” dla wszystkich osób dorosłych zamieszkujących tereny graniczące z krajami objętymi epidemią. Mimo, iż pokrycie szczepionkowe dla błonicy, tężca i krztuśca w Polsce wynosi dla dzieci i młodzieży powyżej 95% (5), a szczepienia są realizowane od ponad 40 lat, to jednak mogą istnieć pewne luki regionalne i wiekowe. Konieczna jest zatem, jak przy realizacji każdego programu ochrony zdrowia publicznego, okresowa kontrola realizacji szczepień i monitorowanie stanu uodpornienia ludności, a ponadto stałe doskonalenie stosowanych metod diagnostycznych. Mimo, że epidemia w krajach byłego Związku Radzieckiego dobiega prawdopodobnie końca, to jednak istnieje realne zagrożenie zachorowania w Polsce. Szacuje się, że każdego dnia nocuje tylko w samej Warszawie około 30 000-40 000 osób przybywających z terenów objętych epidemią. Jak wynika z raportów epidemiologicznych szczególnie narażone są tereny wzdłuż wschodniej granicy Polski, gdzie ruch tej ludności jest największy, chociaż w nieznacznie mniejszym stopniu narażone są większe miasta, ponieważ są często celem podróży wielu obywateli byłego Związku Radzieckiego (5, 6).
Immunologiczne podstawy odporności przeciw błonicy
Odporność przeciw zachorowaniu na błonicę zależy głównie od obecności przeciwciał skierowanych przeciwko toksynie C. diphtheriae. Przeciwciała te należą głównie do klasy IgG, przenikają przez łożysko dając bierną odporność u niemowląt podczas pierwszych 2-4 miesięcy życia. Wytwarzanie przeciwciał przeciwbłoniczych przez organizm może być indukowane przez toksynę błoniczą produkowaną przez C. diphtheriae podczas choroby lub stanów nosicielstwa, jak również w wyniku przeprowadzanych szczepień toksoidem błoniczym (toksyną pozbawioną działań cytotoksycznych). Wytworzone przeciwciała w obu przypadkach są identyczne i nie można ich odróżnić dostępnymi technikami laboratoryjnymi. Poziom krążących przeciwciał błoniczych wynoszący 0,01 IU/ml (7), oznaczony testem neutralizacji na zwierzętach czy komórkach uznaje się za zabezpieczający przed zachorowaniem na błonicę. Poziom ten koreluje z testem Schicka (referencyjny test diagnostyczny na ludziach). Mimo, iż istnieje korelacja pomiędzy klinicznym działaniem ochronnym, a obecnością przeciwciał w surowicy, poziom przeciwciał zapewniający ochronę przed zachorowaniem nie jest jednoznacznie określony (8), co może być związane z dawką toksyny przekraczającą zdolność neutralizacyjną przeciwciał. Opisano przypadki, w których poziom przeciwciał powyżej 0,16 IU/ml nie zabezpieczał przed zachorowaniem (9). Ochrona przed zakażeniem, oprócz poziomu krążących swoistych immunoglobulin, zależy także od innych czynników takich jak, liczba i zjadliwość komórek bakteryjnych, stan układu odpornościowego, w tym w szczególności sprawność odporności komórkowej i obecność komórek pamięci immunologicznej (10). Wielu badaczy za poziom ochronny przyjmuje 0,1 IU/ml (11, 12), brak uodpornienia określa się jako poziom poniżej 0,0 IU/ml, poziom ochrony niecałkowitej jako 0,01-0,1 IU/ml, zabezpieczenie powyżej jednego roku 0,1-1,0 IU/ml i zabezpieczenie na więcej niż pięć lat, powyżej 1,0 IU/ml (13).
Do oznaczania aktywności przeciwciał błoniczych wykorzystywane są dwie ważne właściwości toksyny błoniczej. Pierwszą z nich jest zdolność do indukowania reakcji zapalnej, a następnie martwicy skóry po iniekcji śródskórnej u człowieka lub zwierzęcia. Właściwość ta wykorzystywana jest u ludzi w teście Schicka (14-16) i do oznaczania zneutralizowanych toksyną przeciwciał w testach in vivo na zwierzętach (17, 18). Drugą właściwością jest zdolność toksyny błoniczej do blokowania syntezy białek w komórkach ssaków i ich śmierci. Właściwość ta jest wykorzystywana do oznaczania poziomu przeciwciał błoniczych w teście neutralizacji in vitro wykonywanym na komórkach wrażliwych na toksynę błoniczą (19-25). Ponadto innymi testami stosowanymi in vitro do oznaczania poziomu stężenia przeciwciał błoniczych są: test biernej hemaglutynacji (OHB) (26-34) i test immunoenzymatyczny (ELISA) (35-37). Ze względów praktycznych, etycznych i ekonomicznych najczęściej stosowane są techniki in vitro (38).
Diagnostyka serologiczna może być stosowana dla ustalenia obecności i poziomu przeciwciał przeciwbłoniczych przede wszystkim dla potwierdzenia zakażenia w wątpliwych przypadkach oraz w badaniach przeglądowych odporności populacji. Pozwala to na wyodrębnienie grup zwiększonego ryzyka na zachorowanie, kontrolę skuteczności przeprowadzanych programów szczepień, może być także wykorzystywana w sytuacjach wyjątkowych przy stosowaniu u chorego antybiotyków lub przy trudnościach w wyizolowaniu szczepu bakteryjnego. Najbardziej wiarygodnym testem służącym do oznaczania antytoksyny błoniczej jest test in vivo na zwierzętach. Wyniki uzyskane w tym teście najbardziej odpowiadają stanowi uodpornienia u poszczególnych osób, jednak z wielu względów w laboratoriach testy in vivo zastępowane są przez testy in vitro. Coraz częściej stosuje się test na komórkach z równie dobrymi rezultatami, natomiast odczyn hemaglutynacji biernej stracił znaczenie na rzecz testów immunoenzymatycznych, wśród których najbardziej korelującym z testem in vivo jest ToBI-ELISA oraz Toksoid ELISA (39-42).
Ocena stanu uodpornienia przeciw błonicy w Polsce
Przeprowadzone w latach 1996-99 w Zakładzie Immunologii i Profilaktyki Zakażeń CLSiS badania objęły około 5000 zdrowych dzieci i dorosłych z różnych obszarów kraju, u których metodą ELISA oceniano obecność swoistych przeciwciał przeciwbłoniczych. Uwzględniono zarówno osoby z regionu północno-wschodniej Polski, jak i Polski centralnej oraz południowo-wschodniej i zachodniej. Wybór regionów podyktowany był potrzebą określenia sytuacji epidemiologicznej w całym kraju, nie tylko w regionach przygranicznych.
Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono u 23% mieszkańców badanych regionów poziom przeciwciał przeciwbłoniczych poniżej granicy zabezpieczenia (tj. < 0,1 IU/ml), u 64% podstawowy poziom uodpornienia (0,1-1,0 IU/ml), u 13% wysoki poziom uodpornienia (> 1,0 IU/ml), wśród osób dorosłych (po 19 roku życia) nie zabezpieczający poziom przeciwciał stwierdzono u 32% osób. Procentowy rozkład uodpornienia w poszczególnych przedziałach wiekowych przedstawiono na rycinie 1.
Ryc. 1. Procentowy rozkład poziomu przeciwciał przeciwbłoniczych w populacji polskiej.
Grupę największego ryzyka zakażenia C. diphtheriae stanowią osoby dorosłe w przedziale od 30 do 64 roku życia, w której łącznie 43% nie posiada zabezpieczającego poziomu przeciwciał.
Podsumowanie
Liczne badania przeprowadzone w ostatnich latach w wielu krajach europejskich potwierdzają obserwacje z terenu Polski. W 1995 roku (43) określono poziom przeciwciał w populacji norweskiej oraz populacji rosyjskiej metodą neutralizacji toksyny błoniczej na komórkach Vero. Wśród populacji rosyjskiej u 44% a w norweskiej – 40% badanych stwierdzono poziom przeciwciał poniżej granicy zabezpieczenia. Stan uodpornienia zarówno populacji norweskiej jak i rosyjskiej wydaje się być dwukrotnie niższy niż populacji polskiej. Ze względu na odsetek osób nie uodpornionych oba te kraje posiadają wciąż jeszcze utrzymujące się bardzo duże ryzyko wystąpienia epidemii błonicy. Również w (44) 1995 roku przeprowadzono badania w Niemczech stosując standaryzowaną metodę ELISA. U 24% populacji stwierdzono brak uodpornienia, a tylko 7% posiadało wysoki poziom zabezpieczenia. W porównaniu z polskim schematem szczepień, niemiecki zawiera mniejszą liczbę dawek, a przede wszystkim nie uwzględnia dawki przypominającej w 19 roku życia. Mimo, że obserwuje się zbieżność w odsetkach osób nie zabezpieczonych obu populacji (w Polsce 23% < 0,1 IU/ml), to jednak odsetek osób uodpornionych długoterminowo w populacji polskiej jest dwukrotnie wyższy. W 1997 roku (45) wykorzystując test neutralizacji toksyny błoniczej na komórkach Vero wykazano u 46% dorosłej niemieckiej populacji pomiędzy 19 a 54 rokiem życia brak uodpornienia przeciw błonicy. Należy podkreślić, że w badaniach własnych w polskiej populacji u osób powyżej 19 roku życia odsetek nie zabezpieczonych wynosi 32%.
Podobne dane dotyczące uodpornienia przeciwko błonicy uzyskano również we Francji w 1997 r. w badaniach przeprowadzonych przez Ballereau i wsp. (56). Wykazano, że w grupie 1004 osób ponad połowa populacji (53,6%) posiadała miano poniżej 0,1 IU/ml. Grupę ryzyka określono w przedziale wiekowym od 40 do 65 lat, w której 54% stanowiły osoby nie zabezpieczone. U osób w podeszłym wieku (> 65 rok życia) osoby nie zabezpieczone stanowiły 67%. Badania przeprowadzone testem immunoenzymatycznym ELISA we Włoszech wykazały, że w 1997 roku tylko 23% spośród badanych osób posiadało miano powyżej 0,1 IU/ml (47).
Badania stanu uodpornienia przeciwko błonicy w Danii przeprowadzone w 1988 r. (48) wykazały dwie grupy ryzyka. Pierwsza obejmowała kobiety w wieku 30-39 lat życia (brak uodpornienia u 68% badanych), druga osoby pomiędzy 60 a 69 rokiem życia, w której brak uodpornienia stwierdzono u 36% osób. Wyższy odsetek nie uodpornionych kobiet w stosunku do mężczyzn spowodowany jest prawdopodobnie prowadzonymi w Danii szczepieniami u dorosłych obejmującymi tylko wojskowych. W Szwecji od roku 1979 zastosowano skrócony schemat szczepień. Obecnie odsetek osób nie uodpornionych znacząco wzrasta już w populacji dzieci w wieku powyżej 10 lat osiągając odsetek 48% (49, 50).
Próby porównania sytuacji w różnych krajach europejskich, mimo iż mają charakter orientacyjny, pozwalają na sformułowanie ogólnego wniosku, że w większości krajów w populacji osób dorosłych obserwujemy niezadowalający stan uodpornienia przeciwko błonicy. W minionych latach programy szczepień ochronnych skoncentrowane były przede wszystkim na populacji dziecięcej, ponieważ błonica była jedną z najgroźniejszych chorób zakaźnych wieku dziecięcego. Przypadki błonicy u osób dorosłych występowały sporadycznie, ponieważ dorośli nabywali odporność drogą naturalną. Powszechne szczepienia ochronne wyeliminowały możliwość nabycia odporności tą drogą, a objęcie immunizacją tylko populacji dzieci i młodzieży doprowadziło do powstania nowych grup osób narażonych na zakażenie, przede wszystkim wśród osób dorosłych, u których poziom przeciwciał ochronnych obniża się z wiekiem. Poziom uodpornienia przeciwko błonicy osób dorosłych w naszym kraju nie odbiega znacząco od tego, który obserwujemy w państwach sąsiednich i Europie Zachodniej. Po przeprowadzeniu badań epidemiologicznych wykazano, że stan uodpornienia przeciwko błonicy populacji dorosłych znajduje się na niebezpiecznie niskim poziomie, który stwarza realne zagrożenie epidemiczne, zwłaszcza że częstość przypadków zakażenia błonicą w niektórych krajach europejskich utrzymuje się na stałym poziomie. W wielu krajach, na wniosek epidemiologów zmodyfikowano kalendarz szczepień, wprowadzając dodatkowe dawki przypominające dla osób dorosłych. Analiza stanu uodpornienia populacji poddawanej szczepieniom ochronnym ma na celu przede wszystkim kontrolę prawidłowości przeprowadzania programu szczepień oraz jakości stosowanej szczepionki. Natomiast analiza populacji nie podlegającej aktualnie szczepieniom może uwidocznić potrzeby i konieczność zmian w programie, w szczególności w zakresie dawek przypominających.
Aktualnie w Polsce obowiązkowym szczepieniom ochronnym przeciw błonicy podlega grupa osób do 19 roku życia, w której wskaźnik realizacji szczepień jest wysoki. Na podstawie uzyskanych wyników, należy rozważyć rozszerzenie zakresu szczepień przypominających u wszystkich dorosłych powyżej 30 roku życia na obszarze całego kraju.
Piśmiennictwo
1. Brzozowski R.: Vademecum Diagnostyki i Terapii. Wyd. Lek. PZWL, 1993. 2. Mandell G.L. et al.: Principles and Practice of Infectious diseases. 4ed. Gram-positive bacilli. MacGregor R.R.: Corynebacterium diphtheriae, 1995, 1865-1872. 3. Galazka A.M., Robertson S.E.: Diphtheria: changing patterns in the developing world and the industrialized world. Eur. J. Epidemiol., 1995, 11:107-117. 4. Hardy IRB, Dittmann S, Sutter RW. Current situation and control strategies for resurgence of diphtheria in newly independent states of the Soviet Union. Lancet 347: 1739-1744, 1996. 5. Choroby zakaźne i zatrucia w Polsce. Rok 1992-1998. MZiOS. Departament Zdrowia Publicznego, PZH. Warszawa 1993-1999. 6. Tomaszunas-Błaszczyk J.: Błonica w Polsce. Przegl. Epid. 1995, 1/2:203. 7. Jorn Lyng: Toxoids as international reference materials defining LF-units for diphtheria and tetanus toxoids. Report WHO, Geneva, 11-19 october 1988. 8. Ipsen J.: Circulating antitoxin at the onset of diphtheria in 425 patients. Journal of Immunology, 1946, 54:325-347. 9. Bjorkholm B. et al.: Antitoxin antibody levels and the outcome of illnes during outbreak of diphtheria among alcoholics. Scand. J. Infect. Dis., 1986, 18:235-239. 10. Christenson B., Bottiger M.: Serological immunity to diphtheria in Sweden in 1978 and 1984. Scand. J. Infect. Dis., 1986, 18:227-233. 11. Cellesi C. et al.: Immunity to diphtheria in a sample of adult population from central Italy. Vaccine, 1989, 7:417-420. 12. Galazka A., Abgarowicz A.: Assays of diphtheria and tetanus antibodies by the passive haemagglutination method. Epidemiol. Rev., 1967, 21:237-252. 13. Klouche M. et al.: Low Prewalance of Diphtheria Antitoxin in Children and Adults in Northern Germany. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1995, 14:682-685. 14. Vahlquist B.: Response of infants to diphtheria immunisation. Lancet,1949, 1:16-18. 15. Papadatos C. et al.: Diphtheria antitoxin levels and the Schick reaction in mothers and their newborns. Acta Paediatr. Scand., 1967, 172 (suppl.):181-185. 16. Wright P.G., Clark W.M.: Schick reactions in recently confined women and their infants. Br. Med. J., 1944, 2:146-148. 17. Jensen C.: Die intrakutane Kaninchenmethode zur Auswertung von Diphtherietoxin und Antitoxin, Copenhagen, 1933. 18. Glenny A.T., Liewellyn-Jones M.: The intracutaneous method of testing diphtheria toxin and antitoxin. J. Path. Bacteriol., 1931, 34:143-156. 19. Miyamura K. et al.: Micro cell culture method for determination of diphtheria toxin and antitoxin titers using Vero cell. I. Studies on factors affecting the toxin and antitoxin titration. J. Biol. Stand., 1974, 2:189-201. 20. Miyamura K. et al.: Micro cell culture method for determination of diphtheria toxin and antitoxin titers using VERO cells. II. Comparison with the rabbit skin method and practical application for seroepidemiological studies. J. Biol. Stand., 1974, 2:203-209. 21. BBL:BBL Manual of Products and Laboratory Procedures (5th ed.). Cockeysville M.D., Becton Dickinson Microbiology Systems, 1973. 22. Palmer S.R. et al.: Immunisation of adults during outbreak of diphtheria. Br. Med. J., 1983, 286:624-626. 23. Kreeftenberg J.G. et al.: An investigation of a mouse model to estimate the potency of diphtheria component in vaccines. J. Biol. Stand., 1985, 13:229-234. 24. Kjeldsen K. et al.: Immunity against diphtheria and tetanus in the age group 30-70 years. Scand. J. Infect. Dis., 1988, 20(2):177-85. 25. Kriz B. et al.: Determination of diphtheria antitoxin in guinea-pig sera by the Jensen and tissue-culture methods. J. Biol. Stand., 1974, 2:289-295. 26. Allerdist H., Ehrengut-Lange J.: Serokonversion nach Diphtherieschutzimpfung bei Jugendlichen und Erwachsenen. Eine Studie am Hamburger Krankenhauspersonal. Dtsch. Med. Wochenschr., 1982, 107:1755-1760. 27. Crossley K. et al.: Tetanus and diphtheria immunity in urban Minnesota adults. JAMA, 1979, 242:2298-2300. 28. Fulthorpe A.: Multiple diphtheria antigen-antibody systems by passive haemagglutination techniques. Immunology, 1962, 5:30-45. 29. Galazka A., Abgarowicz A.: Assays of diphtheria and tetanus antibodies by the passive haemagglutination method. Epidemiol. Rev., 1967, 21: 237-252. 30. Galazka A., Kardymowicz B.: Immunity against diphtheria in adults in Poland. Epidemiol. Infect., 1989, 103:287-293. 31. Gałązka A., Sporzyńska Z.: Odczyn biernej hemaglutynacji. Wyd. Met., 1975, PZH, Warszawa. 32. Koblin B.A, Townsend T.R.: Immunity to diphtheria and tetanus in inner-city women of childbearing age. Am. J. Public Health, 1989, 79:1297. 33. Millian S.J. et al.: A serologic survey of tetanus and diphtheria immunity in New York City. Arch. Environ. Health, 1967, 15:776-781. 34. Thorley J.D. et al.: Passive transfer of antibodies of maternal origin from blood to cerebrospinal fluid in infants. Lancet, 1975, 1:651-653. 35. Comargo M.E. et al.: Immunoenzymatic assay of antidiphtheric toxin antibodies in human sera. J. Clin. Microbiol., 1984, 20:772-774. 36. Melville-Smith M., Balfour A.: Estimation of Corynebacterium diphtheriae anti-toxin in human sera: a comparison of an enzyme-linked immunosorbent assay with the toxin neutralization test. J. Med. Microbiol., 1988, 25:279-283. 37. Knight P.A. et al.: Studies on the correlation of range of immunoassays for diphtheria antitoxin with the guinea-pig intradermal test. Dev. Biol. Stand., 1986, 64:25-32. 38. Galazka A.M.: The Immunological Basis for Immunization. WHO/EPI/Geneva, 1993, 12. 39. Hendriksen C.F.M. et al.: The use of the Toxin Binding Inhibition (ToBI) test for the estimation of the potency of the diphtheria component of vaccines. J. Biol. Stand., 1989, 17:241-247. 40. Hendriksen C.F.M. et al.: The toxin binding inhibition test as a reliable in vitro alternative to the toxin neutralization test in mice for the estimation of tetanus antitoxim in human sera. J. of Biol. Stand., 1988, 16:287-297. 41. Hendriksen C.F.M. et al.: Combined estimation of tetanus and diphtheria antitoxin in human sera by the in vitro Toxin-Binding Inhibition (ToBI) test. J. Biol. Stand., 1989, 17:191-200. 42. Laboratory methods for the potency of diphtheria (D), tetanus (T), pertussis (P) and combined vaccines. WHO. BLG/92,1. 43. Jenum P.A. et al.: Immunity to Diphtheria in Northern Norway and Northwestern Russia. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1995, 14:794-798. 44. Klouche M. et al.: Low Prewalance of Diphtheria Antitoxin in Children and Adults in Northern Germany. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1995, 14:682-685. 45. Hasselhorn H.M. et al.: Diphtheria booster immunization for adults. Dtsch Med. Wochenschr. Mar. 7,122 (10): 281-6, 1997. 46. Ballereau F. et al.: A multicentre serosurvey on diphtheria immunity in a French population of 1004 subjects. Eur. J. Epidemiol., 1998, 14(5):499-503. 47. Gasparini R. et al.: Immunity to diphtheria in Siena. Epidemiol. Infect., 1997, 119(2):203-8. 48. Kjeldsen K. et al.: Immunity against diphtheria and tetanus in the age group 30-70 years. Scand. J. Infect. Dis., 1988, 20(2):177-85. 49. Bjorkholm B. et al.: Influence of high titers of maternal antibody on serologic response of infants to diphtheria vaccination at three, five and twelve months of age. Pediatr. Infect. Dis. J., 1995, Oct. 14(10):846-50. 50. Mark A. et al.: Immunity and immunization of children against diphtheria in Sweden. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 1989, Mar. 8(3);214-219.
Nowa Medycyna 9/1999
Strona internetowa czasopisma Nowa Medycyna