Karol Kita, Stanisław Sierakowski, Bogdan Lewandowski, Izabela Domysławska
Osteoporoza w niektórych zapalnych chorobach stawów
Osteoporosis in selected inflammatory diseases of joints
z Kliniki Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Białymstoku
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Stanisław Sierakowski
Patogeneza
Prawidłowa tkanka kostna wbrew pozorom charakteryzuje się dynamicznym metabolizmem. Na powierzchni beleczek kostnych w sposób ciągły zachodzą procesy kościotworzenia i resorpcji. Ich wzajemna równowaga wyznacza poszczególne etapy rozwoju całkowitej masy kostnej tzn. stopniowego wzrostu, konsolidacji ze stopniowym osiągnięciem szczytowej masy kostnej a następnie nieuchronnego zaniku. Fizjologiczny zanik tkanki kostnej wynosi ok. 0,5-1% rocznie ze znacznym nasileniem u kobiet w okresie okołomenopauzalnym. Przebudowa kości regulowana jest aktywnością wielu czynników stymulujących tworzenie bądź nasilających resorpcję. Są to czynniki zarówno o charakterze hormonalnym jak i lokalnym, mogące działać pośrednio lub bezpośrednio, występujące w stanach fizjologii i/lub patologii (5). Część z nich zestawiono w tabeli 1. Osteoporoza rozwija się w przypadku zachwiania równowagi pomiędzy nimi z przewagą czynników stymulujących resorpcję. Według obowiązującej definicji zrzeszotnienie czyli osteoporoza jest układową chorobą kośćca cechującą się niską masą kostną i nieprawidłową budową mikroskopową, czego konsekwencją jest ich nadmierna kruchość i podatność na złamania.
Tabela 1.
| Czynniki stymulujące kościotworzenie i hamujące resorpcję | Czynniki nasilające resorpcję kości |
- estrogeny
- androgeny
- kalcytonina
- insulinopodobne czynniki wzrostu I, II (IGF)
- transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-b)
- prostanoidy
- obciążenia mechaniczne | - parathormon
- aktywna witamina D3 (1,25(OH)2D3)
- hormony tarczycy
- glikokortykosteroidy
- prostanoidy
- wolne rodniki tlenowe
- czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-a)
- transformizujący czynnik wzrostu alfa (TGF-a)
- interleukiny (IL-1, IL-6)
- interferon gamma (INF-g)
- brak obciążeń mechanicznych |
U osób z przewlekłymi zapalnymi chorobami stawów mamy do czynienia z kilkoma typami zrzeszotnienia kości. Chorzy dotknięci reumatoidalnym zapaleniem stawów (r.z.s.), zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (z.z.s.k.), toczniem rumieniowatym układowym (t.r.u.), nie są chronieni przed inwolucyjnymi typami osteoporozy (pomenopauzalna i starcza). Dodatkowo może rozwinąć się osteoporoza wtórna ? uogólniona lub miejscowa. W przebiegu r.z.s. ograniczone odwapnienie przynasadowe paliczków i kości śródręcza należy do obrazu klinicznego i wykorzystywane jest we wczesnej diagnostyce radiologicznej. Występowanie osteoporozy miejscowej jest łączone z przewlekłym procesem zapalnym tkanek okołostawowych. Wyrazem odczynu immunologicznego jest aktywacja i proliferacja limfocytów T, pobudzenie limfocytów B z wytwarzaniem immunoglobulin a następnie kompleksów immunologicznych, produkcja aktywnych cytokin, wzbudzenie metaboliczne fagocytów (26, 36).
Pierwotnym miejscem opisanego procesu zapalnego jest błona maziowa, by następnie w miarę trwania schorzenia przyjąć charakter ogólnoustrojowy. Długotrwały proces zapalny stwarza istotne zagrożenie dla prawidłowego metabolizmu kostnego. Główną rolę przypisuje się aktywnym cytokinom. Wytwarzana przez makrofagi oraz monocyty interleukina-1 powoduje wzrost rekrutacji osteoklastów i jednocześnie nasila wytwarzanie PGE-2. Dodatkowo hamuje syntezę kolagenu w osteoblastach. Interleukina-6 aktywuje osteoklasty i prawdopodobnie wzmaga rekrutację komórek kościogubnych. Silnym stymulatorem resorpcji jest TNF-alfa. Aktywuje osteoklasty oraz zwiększa wytwarzanie IL-1. Wspólnie z IL-1 poprzez prezentację fragmentu AP-1, wzmaga ekspresję genów dla kolagenazy i stromelizyny.
Silne działanie osteopenizujące posiada również PGE-2 i interferon-gamma, który dodatkowo zwiększa lokalną syntezę aktywnej witaminy D. Ponadto negatywnie na metabolizm kostny ? poprzez stymulację osteoklastów ? wpływają wolne rodniki tlenowe. Wyzwalane są w procesie fagocytozy zachodzącej w jamie stawowej. Jednocześnie dochodzi do zakwaszenia środowiska i uwolnienia enzymów lizosomalnych, co potęguje niszczenie struktur stawowych. Całość procesu doprowadza do przewagi opisanych stymulatorów resorpcji nad ochronnym działaniem kalcytoniny, hormonów płciowych, IGF-1, TGF-beta. W konsekwencji rozwija się osteoporoza miejscowa (1, 6, 26, 33, 36).
W miarę trwania schorzenia pojawia się jednak osteoporoza uogólniona, której patogeneza budzi nadal sporo wątpliwości. Do tej pory nie wyjaśniono czy osteoporoza jest kolejnym objawem r.z.s., z.z.s.k. lub t.r.u., czy też jest wynikiem stosowanego leczenia i upośledzonej sprawności ruchowej chorych. Jak sugerują wyniki badań biochemicznych i histologicznych w przebiegu r.z.s. dochodzi przede wszystkim do nasilenia resorpcji niż upośledzenia kościotworzenia. Wydalanie pirydynoliny i dezoksypirydynoliny znacznie wzrasta w aktywnych postaciach r.z.s. Koreluje ze wzrostem stężenia białka C-reaktywnego w surowicy i ze zmianami w gęstości mineralnej kości (BMD). Jednocześnie wykazano podwyższone osoczowe stężenie IL-1 i IL-6 (15). W badaniach Ferraciolego obserwowano gwałtowną utratę masy kostnej wśród chorych z wczesnym aktywnym r.z.s. Opanowanie stanu zapalnego odwracało proces, wywołując wzrost BMD (13). Znajdowało to odzwierciedlenie w parametrach ostrej fazy zapalenia. Powyższe dane sugerują, że podwyższona w r.z.s. surowicza aktywność prozapalnych cytokin i prostanoidów jest jednym z czynników determinujących wystąpienie osteoporozy uogólnionej.
Dodatkowo zmiany kostne może nasilać immobilizacja chorych. Unieruchomienie wywołuje 2% utratę wapnia całkowitego w skali miesiąca i około 0,9% utratę wapnia w kręgach lędźwiowych. Zmniejszenie aktywności ruchowej, brak prawidłowych obciążeń mechanicznych odbija się negatywnie na wytwarzaniu fizjologicznych prądów piezoelektrycznych w strukturach kości. Prowadzi to do zaniku ujemnego potencjału elektrycznego aktywującego osteoblasty (2). Stopień inwalidztwa, ilość godzin codziennej aktywności fizycznej, uważane są za czynniki ryzyka złamań osteoporotycznych w r.z.s. Wśród innych czynników wymieniane są: płeć żeńska, starszy wiek, obecność guzków reumatoidalnych, czas trwania schorzenia, fakt terapii glikokortykosteroidami i czas jej prowadzenia (25, 35).
Istotnym elementem osteopenizującym jest także zmniejszona ekspozycja na światło słoneczne, wynikająca z warunków klimatycznych, immobilizacji chorych (r.z.s. i z.z.s.k.), możliwości zaostrzenia schorzenia podstawowego (t.r.u.), upośledzenia funkcji wątroby i nerek (t.r.u., r.z.s., z.z.s.k.). W populacji fińskiej w okresie zimowym, aż u 73% chorych kobiet na r.z.s. stwierdza się obniżone stężenia 1,2(OH)2D3. Najniższe wartości obserwowano we wczesnych postaciach choroby z wysoką aktywnością (19).
W terapii zapalnych schorzeń stawów szeroko stosowane są niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ). Ich wpływ na tkankę kostną nie jest jednoznaczny. NLPZ hamują resorpcję kości bezpośrednio oraz pośrednio poprzez zmniejszenie produkcji PGE-2. Działanie przeciwbólowe korzystnie wpływa na aktywność fizyczną chorych. Z drugiej strony upośledzając czynność wątroby zaburzają prawidłowy metabolizm witaminy D. Są również przyczyną zaburzeń żołądkowo-jelitowych z negatywnymi ograniczeniami dietetycznymi i stosowaniem środków zobojętniających zawierających glin (1, 26).
Leki modyfikujące przebieg choroby traktuje się zazwyczaj jako pozbawione bezpośredniego wpływu na kości. Wątpliwości wzbudza jednak metotreksat (MTX). Leczenie wysokimi dawkami MTX skojarzone jest z wystąpieniem charakterystycznej osteopatii, w skład której wchodzą: bóle kostne kończyn, osteopenia oraz złamania dystalnych części piszczeli. Badania histomorfometryczne i biochemiczne wskazują na upośledzone nowotworzenie kości jak i nasiloną resorpcję. MTX osiągając wysokie stężenia w kościach, zmniejsza stężenie osteokalcyny, zwiększa rekrutację osteoklastów oraz wydalanie hydroksyproliny. In vitro efekt toksyczny jest proporcjonalny do jego stężenia (24). Badania u chorych na RZS lub łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) z zastosowaniem niskich dawek MTX, nie są tak jednoznaczne. Donoszono o braku wpływu na BMD kości, nasileniu utraty masy kostnej w przypadku łącznego podawania z glikokortykosteroidami (GKS), jak i możliwości wystąpienia ciężkiej wtórnej osteoporozy (3, 27, 41).
Mniej kontrowersji powinien wzbudzać wpływ steroidoterapii. GKS obok zaburzonej produkcji witaminy D, są uważane za głównego sprawcę osteoporozy w przebiegu tocznia. Największą utratę masy kostnej obserwuje się w trakcie pierwszych sześciu miesięcy steroidoterapii i dotyczy to zwłaszcza kości gąbczastej.
O wielkości ubytku decyduje dzienna dawka GKS, czas trwania leczenia, przyjęta dawka skumulowana oraz w mniejszym stopniu rodzaj preparatu i droga jego podania. W patomechanizmie osteoporozy posteroidowej istnieje kilka kluczowych elementów. GKS zmniejszają wchłanianie jelitowe wapnia i fosforu, zwiększają dobową kalciurię, co może wywołać wzmożoną sekrecję parathormonu i nasilenie resorpcji. GKS obniżają stężenia hormonów płciowych poprzez bezpośrednie hamowanie syntezy, zmniejszenie uwalniania hormonu luteinizującego. Zmniejszają liczbę osteoblastów i ich proliferację. Zmniejszają powierzchnię remodelingu kości, zwalniają szybkość mineralizacji (10, 11, 16, 22). Pomimo tak jednoznacznie osteopenizującego działania, efekt steroidoterapii u chorych reumatoidalnych wzbudza nadal wiele wątpliwości. Dotyczy to zwłaszcza tzw. małych dawek GKS, poniżej 7,5-10 mg dziennie w przeliczeniu na prednizon. Istnieją doniesienia o leczeniu RZS prednizonem bez istotnego wpływu na ubytek masy kostnej, niezależnie od stanu prokreacyjnego pacjentek (12, 29, 30). Zbliżone wyniki uzyskiwano u chorych na TRU. BMD kręgosłupa i szyjek kości udowych nie różniły się u chorych leczonych i nieleczonych prednizonem (7). Tłumaczy się to zdolnością GKS do hamowania produkcji aktywnych, predysponująctch cytokin, zmniejszania procesu zapalnego i ułatwieniem wczesnej rehabilitacji fizycznej chorych. Przegląd piśmiennictwa, w tym prac prezentowanych ostatnio na kongresach, skłania jednak do odmiennej opinii. Efekt przeciwzapalny GKS nie równoważy ich kościogrubego działania, stąd steroidoterapia prowadzona dostatecznie długo prowadzi do obniżenia BMD ze wzrostem ryzyka złamań kości i wzrostem odsetka przypadków osteopenii jak i osteoporozy (4, 10, 20, 21).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
24 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
59 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
119 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 28 zł
Piśmiennictwo
1. Badurski J. i wsp.: Osteoporoza towarzysząca chorobom reumatycznym. Klinika 1994, 5:17. 2. Badurski J.E.: Osteoporoza w chorobach reumatycznych. Polska Fundacja Osteoporozy, Białystok 1992. 3. Buckley L.M. et al.: Effects of low dose methotrexate on the bone mineral density of patients with reumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1997, 241:489. 4. Butler R.C. et al.: Bone mineral content in patients with rheumatoid arthritis: relationship to low-dose steroid therapy. By. J. Rheumatol. 1991, 30:86. 5. Canalis E.: Regulation of bone remodeling [W:] Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metablism. Red. Favias M.J., Raven Press. New York, 1993, 33. 6. Chwalińska-Sadowska H.: Osteoporoza w układowych zapalnych chorobach reumatycznych [W:] Reumatologia kliniczna Red. Chwalińska-Sadowska H., CMKP, Warszawa 1995. 7. Chwalińska-Sadowska H. i wsp.: Gęstość mineralna kości w kręgosłupie i szyjkach kości udowych u chorych na toczeń rumieniowaty układowy. Reumatologia, 1995, 33:227. 8. Chwalińska-Sadowska H. i wsp.: Przydatność pomiaru gęstości mineralnej kości (metodą DEXA) całego szkieletu, szyjki kości udowej i kości promieniowej dla oceny mineralizacji kręgosłupa u kobiet chorych na reumatoidalne zapalenie stawów ze zmianami detsrukcyjnymi w stawach. Reumatologia 1996, 34:753. 9. Delmas P.D. et al.: Effects of raloxifen on bone mineral density serum cholesterol concentrations and uterine endometrium in postmenopausal women. N. Engl. J. Med. 1997, 23:1641. 10. Dunne C.A. et al.: The effect of regular intramuscular corticosteroid therapy on bone mineral density in rheumatoid patients. Scand. J. Rheumatol 1995, 24:48. 11. Emkey R.D. et al.: The systemic effect of intraarticular administration of cortocosteroid on markers of bone formation and bone resorption in patients with rheumatoid arthritis 1996, 39:277. 12. Felder M. et al.: Bone loss in patients with rheumatoid arthritis ? effect of steroid measured by low dose quantitative computed tomography. Rheumatol Int. 1991, 11:41. 13. Ferracioli G. et al.: Increase of bone mineral density and anabolic variables in patients with rheumatoid arthritis resistant to methotrexate after cyclosporin. A therapy. J. Rheumatol. 1996, 23:1539. 14. Franck H. et al.: Serum osteocalcin and vitamin D metabolites in patients with ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis. 1993, 52:343. 15. Gough A. Et al.: Osteoclastic activation is the principal mechanism leading to secondary osteoporosis in rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 1998, 25:1282. 16. Hahn T.J.: Steroid and drug-induced osteopenia. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. Red. Favis M.J., Raven Press. New York 1993, 250. 17. Hall G.M. et al.: Effect of hormone replecement therapy on bone mass in rheumatoid arthritis patients treated with and without steroids. Arthritis Rheum. 1994, 37:1499. 18. Korkosz M. I wsp.: Pomiar gęstości mineralnej kości w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa. Terapia 1999, 10:48. 19. Kroger H. et al.: Low serum vitamin D metabolites in women with rheumatoid arthritis. Scand. J. Rheumatol. 1993, 22:172. 20. Laan R.F. et al.: Vertebral osteoporosis in rheumatoid arthritis patients: effect of low dose prednisone therapy. Br. J. Rheumatol. 1992, 31:91. 21. Laan R.F.: Low dose prenisone induces rapid reversible axial bone loss in patients with rheumatoid arthritis. Ann. Intern. Med. 1993, 119:963. 22. Lems W.F. et al.: Corticoid-induced osteoporosis. Rheumatol Europe 1995, suppl. 2:76. 23. Lorens R.S.: Desytometria w disgnostyce, profilaktyce i leczeniu osteoporozy. Terapia 1997, 10:32. 24. May K.P. et al.: The effect of low dose methotrexate on bone metabolism and histomorpometry in rats. Arthritis Rheum. 1994, 37:201. 25. Michel B.B. et al.: Fractures in rheumatoids arthritis: An evaluation of associated risk factors. J. Rheumatol. 1993, 20:1666. 26. Musiał J. i wsp.: Osteoporoza w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Terapia 1997, 10:51. 27. Pretson S.J. et al.: Methotrexate osteopathy in rheumatic disease. Ann. Rheum. Dis. 1993, 52:582. 28. Ralston S.H. et al.: Prevalence of vertebral compression fractures due to osteoporosis in ankylosing spondylitis. B.M.J. 1990, 300:563. 29. Sambrook P.N.: Patients with rheumatoid arthritis treated with low dose prednisone are not at increased risk of osteoporosis. Rheumatol. Europe 1995, suppl. 2:202. 30. Sambrook P.N. et al.: Osteoporosis in rheumatoid arthritis: safety of low dose corticosteroids. Ann. Rheum. Dis. 1986, 45:950. 31. Sanila M. Et al.: Height loss rate as a marker of osteoporosis in postmenopausal women with rheumatoid arthritis. Clin. Rheumatol. 1994, 13:256. 32. Sawicki A.: Praktyczne aspekty leczenia osteoporozy preparatem Fosamax (alendronian sodu). Terapia 1999, 10:25. 33. Shiozawa S. et al.: Osteoporosis in rheumatoid arthritis: a molecular biological aspect of connective tossue gene activation. Tohoku J. Exp. Med. 1994, 173:189. 34. Standardy postępowania w osteoporozie. Medycyna po Dyplomie (wyd. spec.) 1999, 121. 35. Suzuki Y. Et al.: Osteoporosis in rheumatoid arthritis. Nippon Rinsho. 1998, 56:1598. 36. Szczepański L. i wsp.: Problemy osteoporozy u chorych na reumatoidalne zapalenie stawów. Med. Wiejska 1994, 29:36. 37. Tłustochowicz W. i wsp.: Kalcytonina. Terapia 1999, 10:26. 38. Toussirot E. Et al.: Osteoporosis in ankylosing spondylitis. Presse Med. 1996, 25:720. 39. Will R. Et al.: Osteoporosis in early ankylosing spondylitis: a primary pathological event? Lancet 1989, 2:1483. 40. Zapobieganie osteoporozie posteroidowej i jej leczenie. Med. Prakt. (wyd. spec. 1998, 1:61. 41. Zonneveld I.M. et al.: Methotrexate osteopathy in long-term low-dose methotrexate treatment for psoriasis and rheumatoid arthritis. Arch. Dermatol. 1996, 132:184.
