Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Stomatologia 1/2006, s. 38-41
Marta Jaworska-Zaremba, *Elżbieta Mierzwińska-Nastalska, Magdalena Szumilak-Krogulec
Wpływ upośledzonych mechanizmów odpornościowych oraz użytkowania uzupełnień protetycznych na rozwój zakażeń grzybiczych błony śluzowej jamy ustnej
The influence of immunological defective mechanisms and denture wearing on the oral candidiosis development
z Katedry Protetyki Stomatologicznej Instytutu Stomatologii AM w Warszawie
Kierownik Katedry: prof. ndzw. dr hab. E. Mierzwińska-Nastalska
Dane statystyczne wskazują, że do końca 2000 roku około 36 milionów osób na świecie uległo zakażeniu ludzkim wirusem upośledzenia odporności (ang. human immunodeficiency virus – HIV), a 22 miliony chorych zmarło na zespół nabytego upośledzenia odporności (ang. acquired immune deficiency syndrom – AIDS)(1). Pomimo, że AIDS został opisany stosunkowo niedawno – w 1981 roku, globalna epidemia HIV, szczególnie nasilona w ostatnich latach, stała się ogromnym wyzwaniem na wszystkich szczeblach opieki zdrowotnej.
Narastanie defektów immunologicznych w przebiegu zakażenia wirusem ludzkiego upośledzenia odporności doprowadza do rozwoju AIDS (2, 3, 4). Na różnych etapach aktywności procesu chorobowego występują zmiany na błonie śluzowej w jamie ustnej i skórze, które uważane są za wczesny i czuły wskaźnik rozwijającego się zakażenia HIV. W wyniku nasilającego się upośledzenia mechanizmów odpornościowych dochodzi do rozwoju rzadkiego typu nowotworów i zakażeń oportunistycznych, między innymi zakażeń grzybiczych jamy ustnej (5). Powszechne występowanie kandydozy błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów z AIDS wskazuje na związek pomiędzy zakażaniem HIV a upośledzeniem mechanizmów odpornościowych występujących zarówno w przebiegu podstawowej jednostki chorobowej, jak również w wyniku immunosupresyjnego działania grzybów drożdżopodobnych na układ immunologiczny. Dane epidemiologiczne pokazują, że kandydoza błony śluzowej jamy ustnej może rozwinąć się u 1/3-1/2 pacjentów zakażonych wirusem HIV. Inne źródła wskazują na występowanie tego zakażenia od 43%-94% osób z AIDS (6, 7, 8, 9).
Użytkowanie protez ruchomych, zwłaszcza całkowitych, sprzyja namnażaniu się grzybów w jamie ustnej, głównie z rodzaju Candida. Candida albicans jest gatunkiem najbardziej inwazyjnym wśród grzybów drożdżopodobnych bytujących w jamie ustnej. Jego dominacja w kolonizacji błony śluzowej jamy ustnej jest wynikiem powstania sprzyjających warunków zależnych od właściwości komórek grzybów, komórek nabłonka błony śluzowej, oraz czynników miejscowych i ogólnych ze szczególnym udziałem układu odpornościowego gospodarza (10). Nie bez znaczenia dla powstawania stomatopatii protetycznych i rozwoju opornych infekcji pozostaje fakt dużego stopnia adhezji C.albicans do uzupełnień protetycznych wykonanych z tworzywa akrylowego. Powierzchnia akrylu jest nieregularna, a płytka protez wraz z komórkami grzybów może wnikać we wszystkie zagłębienia i razem z polisacharydową macierzą tworzyć biofilm (11). Rozwój biofilmu ma wiele klinicznych implikacji ujawniających się w zwiększeniu oporności na konwencjonalne leczenie przeciwgrzybiczne, oraz w obronie patogenów przed mechanizmami odpornościowymi gospodarza. Utrudnione oczyszczanie protez, ze względu na nieregularną powierzchnię akrylu oraz wzrost sił adhezyjnych i adsorpcji dużych ilości płytki protezy poprzez wchłanianie wody przez akryl, zwiększa ryzyko reinfekcji w obrębie błony śluzowej jamy ustnej.
Wiodącą rolę w rozwoju stomatopatii protetycznych, zgodnie z opinią większości autorów zajmujących się tym zagadnieniem, odgrywa uraz mechaniczny. Jest on ściśle związany z traumatyzującym działaniem płyty protezy na błonę śluzową, osłabieniem miejscowej odporności, a w konsekwencji z ułatwieniem kolonizacji i inwazji szczepów Candida w obrębie tkanek. Nie bez znaczenia pozostają również czynniki, takie jak utrudnione oczyszczanie jamy ustnej przez ślinę, wilgotność, podwyższona temperatura pod płytą protezy, zalegające resztki pokarmowe, zmniejszony dostęp tlenu do błony śluzowej mające korzystny wpływ na wyniki rozwoju bakterii i grzybów. Dodatkowo negatywne nawyki higieniczne sprzyjają powstawaniu stomatopatii protetycznych.
Mierzwińska-Nastalska (12) oceniała higienę użytkowanych uzupełnień protetycznych stosując zmodyfikowany indeks płytki według Ambjörnsena, przez zestawienie średnich wskaźników higieny wyliczanych dla 5 pól protezy. W badanej grupie stwierdzono, że aż 87,2% pacjentów nie utrzymywało swoich protez w należytej higienie. W grupie pacjentów ze złą higieną protez zanotowano obfity wzrost grzybów drożdżopodobnych w badaniu mikologicznym. Największy wzrost kolonii grzybów wystąpił u pacjentów nie stosujących przerw w użytkowaniu protez (użytkowanie całodobowe) oraz u tych, którzy przechowywali protezy w środowisku mokrym.
Wszystkie wymienione uwarunkowania powodują namnażanie się dotychczas saprofitycznych grzybów i transformacje w chorobotwórcze patogeny (5, 13). Liczba i intensywność infekcji grzybiczych wyraźnie wzrosły w ciągu ostatnich lat, w szczególności u pacjentów z upośledzeniem mechanizmów odpornościowych w przebiegu niektórych schorzeń ogólnoustrojowych, włączając AIDS (14). Prowadzone badania w grupie chorych na AIDS podkreślają występowanie rozległych grzybic jamy ustnej (15, 16). Candida albicans jest najbardziej rozpowszechnionym patogenem tych zakażeń (9,17). W znacznej mierze jest to związane z dymorfizmem tego gatunku. W zależności od warunków środowiska komórki grzybów mogą występować wyłącznie w postaci drożdżopodobnych, pączkujących komórek – blastosporów (faza drożdżowa) lub w postaci zawierającej prawdziwe lub rzekome strzępki (faza mycelialna). Jak wynika z badań, strzępkowej postaci Candida albicans towarzyszy większe nasilenie procesu chorobowego, w związku z czym tę postać grzyba drożdżopodobnego uważa się za czynnik patogenny (18). Forma strzępkowa Candida albicans jest bardziej odporna na fagocytozę przez granulocyty obojętnochłonne i dlatego to ona częściej penetruje komórki gospodarza dzięki dużej koncentracji i aktywności lipazy na końcach strzępek i pseudostrzępek (5).
Istotnym elementem patogenności szczepów Candida albicans jest występowanie ich różnych serotypów, jak również produkcja i wydzielanie enzymów: proteinaz, lipaz i fosfolipaz. Proteinazy rozkładają liczne białka, ułatwiają adherencję i wzrost komórek grzybów, a także wpływają na destrukcję tkanek gospodarza. U pacjentów z HIV i zakażeniem grzybiczym jamy ustnej zostało wykryte zwiększone wydzielanie proteinaz, co może mieć wpływ na ciężkość przebiegu zakażenia, jego rozprzestrzeniania się oraz zwiększenie oporności na zastosowane leczenie (5, 19-21). W badaniach Ollerta i wsp. (20) w grupie 100 pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą jamy ustnej przełyku zaobserwowano znacznie wyższą aktywność proteinazy (4,255 +/- 2,372 U/l) niż w grupie kontrolnej 122 pacjentów (2,324 +/- 1,487 U/l), (p<0,05). Aktywność proteinazy u pacjentów HIV-pozytywnych była niezależna od stanu klinicznego, liczby limfocytów CD4+/CD8+ i serotypu Candida albicans, chociaż serotyp B był znacznie częściej obserwowany w grupie badanej (40%) w porównaniu do grupy kontrolnej (12%). Do podobnych wniosków doszli Mc Mullan i wsp. (21), którzy porównali grupę pacjentów HIV-pozytywnych oraz grupę pacjentów ze stomatopatią protetyczną z grupą pacjentów HIV-negatywnych nieużytkujących uzupełnień protetycznych. Wzrost wydzielania proteinazy był najbardziej znamienny w przypadku HIV-pozytywnych pacjentów (4,256 +/- 2,372 U/l), mniejszy u osób ze stomatopatią protetyczną (2,796 +/-0,819 U/l), a najmniejszy u osób niezakażonych wirusem HIV i nieużytkujących uzupełnień protetycznych (2,324 +/- 1,487 U/l).
Uwarunkowania psychiczne związane z chorobą podstawową u pacjentów zakażonych HIV mogą powodować zaniedbania higieniczne, a w konsekwencji zwiększone ryzyko występowania stomatopatii protetycznych powikłanych infekcją grzybiczą. U pacjentów z immunosupresją w rozwoju tych zakażeń mają swój udział również inne gatunki Candida, takie jak Candida tropicalis, Candida glabrata, Candida crusei, Candida parapsylosis, Candida lusitaniae, a także Candida dubliniensis występująca u HIV-pozytywnych pacjentów (22). Wzrost częstości występowania kandydozy jamy ustnej u użytkowników ruchomych uzupełnień protetycznych zakażonych wirusem HIV może dodatkowo pogłębiać osłabienie mechanizmów odpornościowych chorego i w konsekwencji wpływać na rokowanie u tych pacjentów (23). Główną rolę w obronie przeciwgrzybicznej przypisuje się odporności komórkowej. Osłabienie swoistej odporności typu komórkowego sprzyja rozwojowi przewlekłych zakażeń grzybiczych. Upośledzenie odpowiedzi komórkowej jest związane ze zmniejszeniem liczby limfocytów T, obniżeniem ich reaktywności oraz upośledzeniem transformacji i proliferacji (24). W przewlekłych zakażeniach grzybiczych część defektów immunologicznych dotyczy zaburzeń w produkcji interleukin w odpowiedzi na antygeny Candida. Interleukiny aktywują proliferację limfocytów T, oraz powodują różnicowanie limfocytów B produkujących przeciwciała, jak również indukują zdolność leukocytów wielojądrowych do fagocytozy. W obronie przeciwgrzybicznej znamienną rolę odgrywa także odporność nieswoista związana z aktywnością komórek fagocytarnych, głównie granulocytów obojętnochłonnych. Aktywność fagocytarna jest uwarunkowana różnicami morfologicznymi w postaci drożdżowej i strzępkowej Candida albicans oraz rodzajem i pochodzeniem komórek fagocytarnych (24).
W badaniach przeprowadzonych na myszach wykazano, że komórki Th1 są odpowiedzialne za odporność przecigrzybiczą, podczas gdy typ Th2 jest wiązany ze zwiększeniem podatności na infekcję Candida. U pacjentów z kandydozą błony śluzowej jamy ustnej wykazano obniżenie liczby komórek z antygenami CD3+ i CD4+ i wzrost liczby komórek z antygenami CD8. Limfocyty Th z antygenem powierzchniowym CD4+ stymulują produkcję swoistych przeciwciał oraz uwalnianie szeregu cytokin. Populacja limfocytów CD4+ u ludzi zawiera również komórki indukujące aktywność limfocytów supresyjnych, które są prawdopodobnie odpowiedzialne za występowanie czynnej supresji odpowiedzi immunologicznej w zakażeniach grzybiczych.
Obniżenie liczby limfocytów CD3+ i CD4+ ma istotne znaczenie u pacjentów z HIV, gdyż wirus ludzkiego upośledzenia odporności wykazuje szczególne powinowactwo do limfocytów CD4+. HIV po wniknięciu do komórek docelowych (limfocytów CD4+, monocytów i makrofagów) ulega transkrypcji (dzięki odwrotnej transkryptazie) w prowirusowy DNA, ulegający integracji z chromosomami komórki zakażonej. Po jej aktywacji różnymi czynnikami dochodzi do transkrypcji w mRNA – HIV oraz syntezy białka otoczki wirusa HIV i utworzenia nukleokapsydu. Cząsteczki wirusa „pączkują” na powierzchni limfocytu, następnie opuszczają go otaczając się zewnętrzną otoczką lipidową powstającą z błony komórkowej limfocytu. Zakażona komórka ulega efektowi cytopatycznemu, czego następstwem staje się uwolnienie nowych cząstek wirusa (25, 26, 27). Podstawowym wskaźnikiem pogorszenia się przebiegu zakażenia HIV jest liczba limfocytów CD4+ we krwi obwodowej. Postępująca utrata limfocytów CD4+ jest charakterystyczna dla każdego poziomu rozwoju infekcji HIV, a ilość tych komórek jest uznawana za marker postępu choroby. Drugim istotnym wskaźnikiem progresji zakażenia jest poziom wirulencji. Poziom większy niż 105 kopii/mL jest wyznacznikiem progresji w kierunku AIDS, podczas gdy poziom mniejszy niż 103 kopii/mL dotyczy klinicznie stabilnego okresu choroby (1, 25).
Liczba limfocytów CD4+ może być również pomocna przy decyzji o wdrożeniu leczenia antywirusowego, a także w profilaktyce zakażeń oportunistycznych. Zgodnie z Patton´em i wsp. (27) aktywność terapii antywirusowej (HAART) generuje in vitro poprawienie funkcji limfocytów CD4+. Obserwacje zmniejszenia występowania zmian chorobowych w obrębie jamy ustnej wydają się być ściśle związane z wdrożeniem terapii (HAART), ponieważ zwiększa ona ilość limfocytów CD4+ oraz przywraca ich funkcje.
U pacjentów chorych na AIDS kandydoza jamy ustnej jest często występującą jednostką chorobową wykazującą tendencje do rozprzestrzeniania się na błonę śluzową gardła i przełyku. Kandydoza jamy ustnej i gardła dotyczy HIV – pozytywnych pacjentów z ilością limfocytów CD4+ poniżej 200 komórek/mm3, zaś kandydoza przełyku 10-20% chorych z ilością limfocytów CD4+ na ogół poniżej 100 komórek/mm3, a także jest jednym z kryteriów rozpoznania pełnoobjawowego AIDS (19, 28). Zgodnie z zaleceniami WHO spadek poziomu limfocytów CD4+ poniżej 200 komórek w 1mm3 świadczy o przekształceniu się zakażenia w AIDS, niezależnie od obecności lub braku objawów chorobowych (25, 26).
Badania doświadczalne i obserwacje kliniczne dostarczają danych wskazujących na niepodważalny udział mechanizmów odpornościowych w patogenezie zakażeń grzybiczych. Zaburzenia w układzie immunologicznym u pacjentów zakażonych wirusem HIV, a następnie chorych na AIDS, są przyczyną oportunistycznych infekcji. Z drugiej strony czynniki miejscowe w jamie ustnej, w tym użytkowanie uzupełnień protetycznych, sprzyjają powstawaniu zmian o charakterze zapalnym i infekcyjnym błony śluzowej podłoża protetycznego. W przypadku uporczywych, nawracających i opornych na leczenie zakażeń grzybiczych jamy ustnej u pacjentów użytkujących protezy, lekarz stomatolog powinien wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia kandydozy jamy ustnej będącej wczesną oznaką zakażenia wirusem HIV i czułym wskaźnikiem postępu choroby. Pacjenci ci powinni zostać poddani szczegółowym badaniom, co w konsekwencji może być pomocne we wczesnym rozpoznaniu rozwijającej się choroby i zmniejszeniu ryzyka powstawania zakażeń oportunistycznych, będących głównymi powikłaniami u chorych na AIDS.
Piśmiennictwo
1. L.P. Samaranayake.: Podstawy mikrobiologii dla stomatologów.Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa, 2004. 2.Budtz-Jorgensen E.: Histopatology immunology and serology of oral yeast infection. Acta Odont. Scand., 1990, 48, 37-43. 3.Iacopino A., Wathen W.: Oral candida infection and denture stomatitis: a comprehensive review. J. Am. Dent. Assoc., 1992, 123, 46-51. 4.Stapiński A.: AIDS-Zespól nabytego upośledzenia odporności. PZWL 1987. 5.Spiechowicz E., Mierzwińska-Nastalska E.: Grzybice jamy ustnej. Med. Tour Press Internat. Warszawa, 1998; 24. Jakóbisiak M.: Immunobiologia. Wyd. II. Praca zbiorowa, 1996. 6. Scully C., et al.: Oral manifestations of HIV infection and their managment. I More common lesions. Oral Surg. Oral Med. Oral Patolog., 1991, 71, 158-166. 7.Scully C., et al.: Oral manifestations of HIV infection and their managment. II Less common lesions. Oral Surg. Oral Med. Oral Patholog., 1991,71, 167-171. 8.Samaranayake L.P.: Oral mycoses in HIV infection. Oral Surg. Oral Med. Oral Patholog., 1992, 73, 171-80. 9.Samaranayake L.P., Holmstrup P.: Oral candidiasis and human immunodeficiency virus infection. J. Oral Patolog. Med., 1989, 18, 554-64. 10. Mierzwińska-Nastalska E., i wsp.: Aktywność chemiluminescencyjna granulocytów krwi pacjentów z zakażeniem grzybiczym błony śluzowej jamy ustnej. Prot. Stom., 1999, 3, 137-144.-24. 11. Jin Y., et al: Biofilm-forming ability of Candida albicans is unlikely to contribute high level of oral yeast carriage in cases of HIV infection. J. Clin. Microbiol., 2003, 41, 2961-7. 12. Mierzwińska-Nastalska E., i wsp.: Wpływ higieny protez na powstawanie zakażenia grzybiczego błony śluzowej jamy ustnej. Nowa Stom., 2000, 4, 14, 52-55. 13. Mierzwińska-Nastalska E.: Udział mechanizmów odpornościowych w zakażeniach grzybiczych. Prot. Stom, 1999, 6, 305-9. 14. Mierzwińska-Nastalska E., Spiechowicz E.: Zakażenia grzybicze jamy ustnej u pacjentów ze schorzeniami ogólnoustrojowymi. Prot. Stom., 1999, 1, 11-14. 15.Imam N., et al.: Hierarchical pattern of mucosal Candida infections in HIV-seropositive women. Am. J. Med., 1990, 89, 142-6. 16.Bork K., et al.: Diseases of the oral mucosa and the lips. Philadelphia, W.B. Saunders, 1996, 112-158. 17.Spiechowicz E., i wsp.: Sensitivity of the replica metod in the detection of candida infection among denture wearers with clinically healthy oral mucosa. Quintessence Int. 1991, 22, 753-5. 18.Spiechowicz E., i wsp.: Badania nad dimorfizmem C. albicans na powierzchniach protezy i błony sluzowej u pacjentów ze stomatopatia protetyczną. Prot. Stom., 1994, 44, 2, 65-70. 19.Cutler J.E.: Putative virulence factors of Candida albicans. Annu Rev Microbiol 1991, 45, 187-218. 20.Ollert M.W., i wsp.: Increased expression of Candida albicans secretory proteinase, a putative virulance factor, in isolates from HIV-positive patients. J. Clin. Microbiol. 1995, 33, 2543-9. 21. McMullan-Vogel C.G., et al.: Serotype distribution and secretory acid proteinase activity of C.albicans isolated from the oral mucosa of patients with denture stomatitis. Oral Microbiol. Immunol.1999, 14 (3): 183-9. 22.Meiller T.F., et al.: Oral Candida dubliniensis as a clinically important species in HIV-seropositive patients in United States. Oral Surg. Oral Med. Oral Patolog. Oral Radiol. Endod., 1999, 88, 299-304. 23.McCarthy G.M., et al.: Factors associated with increased freqeuncy of HIV-related oral candidiasis. J. Oral Pathol. Med., 1991, 20, 332-6. 24.Jakóbisiak M.: Immunobiologia. Wyd. II. Praca zbiorowa, 1996. 25.Romani L., Howard D.: Mechanisms of resistance to fungal infections. Current Opinion in Immunology, 1995, 7, 517-523. 26.Lewin S., Ho D.: The pathogenesis of HIV infection. In: Crowe S., Hoy J., Mills J. Managment of the HIV-infected patient. Florence, Taylor and Francis, 2002, 35-50. 27.Birch C., Dwyder D.E.: The use of the laboratory in the diagnosis and managment of HIV. In: Crowe S., Hoy J., Mills J. Management of the HIV-infected patent., Florence, Taylor and Francis, 2002, 51-65. 28. Patton L.L., et al.: Changing prevalence of oral manifestations of human immunodeficiency virus in the era of protease inhibitor therapy. Oral Surg. Oral Med. Oral Patolog. Oral Endod., 2000, 89, 299-304. 29.Grimes R.M., Stevenson G.C.: Oropharyngeal lesions in AIDS. Gastrointest Endosc Clin N Am, 1998, 8, 783-809.
otrzymano: 2005-12-14
zaakceptowano do druku: 2006-02-22

Adres do korespondencji:
*Elżbieta Mierzwińska-Nastalska
Katedra Protetyki Stomatologicznej IS AM w Warszawie
ul. Nowogrodzka 59, 02-006 Warszawa
tel. (0-22) 502-18-86
e-mail: katedraprotetyki@amwaw.edu.pl

Nowa Stomatologia 1/2006
Strona internetowa czasopisma Nowa Stomatologia