Czytelnia Medyczna » Nowa Stomatologia » 4/2003 » Ocena częstości występowania zmian o charakterze liszaja płaskiego wśród pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne

- reklama -

Fitomed
kosmetyki ziołowe

Ski Spa - serwis narciarski Warszawa

- reklama -

Olga Androsz¹, Filip Brzozowski¹, Magdalena Dragan¹, Ewa Grabowska²

Ocena częstości występowania zmian o charakterze liszaja płaskiego wśród pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne

Prevalence of lichenoid-type lesions in patients receiving beta-adrenergic blockers

¹ ze Studenckiego Koła Naukowego przy Zakładzie Chorób Błony Śluzowej i Przyzębia Instytutu Stomatologii Akademii Medycznej w Warszawie
² z Zakładu Chorób Błony Śluzowej i Przyzębia Instytutu Stomatologii Akademii Medycznej w Warszawie
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. n. med. Renata Górska

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Biochemia jamy ustnej

Interna dla stomatologów

Choroby zawodowe lekarzy stomatologów

WSTĘP

Liszaj płaski (lichen planus, LP) jest przewlekłą chorobą śluzówkowo-skórną. Częstość jego występowania w ogólnej populacji szacowana jest na od 0,1 do 4% (1). Etiopatogeneza liszaja nie została do końca wyjaśniona. Większość autorów wyróżnia idiopatyczną postać choroby oraz tak zwane zmiany lichenoidalne. Wśród czynników predysponujących do wystąpienia zmian lichenoidalnych wymienia się między innymi niektóre choroby systemowe, takie jak cukrzyca, kolagenozy, nadciśnienie, infekcje wirusowe (np. przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby), czynniki genetyczne oraz leki – w tym przede wszystkim niesterydowe leki przeciwzapalne, inhibitory konwertazy angiotensyny, sole złota, pochodne sulfonylomocznika oraz leki beta-adrenolityczne (1, 2, 3, 4, 5).

Liszaj płaski jest obecnie uważany za chorobę autoimmunologiczną (3, 6, 7). Wydaje się, że wymienione czynniki mogą zwiększać ryzyko jego wystąpienia poprzez wpływ na układ odpornościowy (1). W związku z tym szczególnie istotne jest dokładne zebranie wywiadu ogólnomedycznego, zwłaszcza w przypadku zmian nie poddających się tradycyjnemu leczeniu.

W ostatnim czasie do Zakładu Chorób Błony Śluzowej i Przyzębia zgłasza się coraz większa liczba chorych z rozległymi zmianami o charakterze liszaja płaskiego, przyjmujących leki z grupy antagonistów receptorów beta-adrenergicznych (ryc. 1, 2, 3, 4 – zamieszczone na kolorowej stronie między stronami 202-203).

Ryc. 1, 2. Pacjentka BB, lat 69, zgłosiła się z powodu złuszczania błony śluzowej wyrostków zębodołowych, szczególnie pod wpływem działania wysokiej temperatury. W badaniu klinicznym stwierdzono grudki liszaja płaskiego na policzkach i złuszczające zapalenie dziąseł. Pacjentka choruje na nadciśnienie tętnicze, cukrzycę II typu i chorobę wrzodową. Przyjmowała Atenolol, Benalapril, Amlozek, Tertensil, Metformax, Losec, Zyrtec, Zocor i Ranigast.

Ryc. 3, 4. Pacjentka BS, lat 50, zgłosiła się z powodu uczucia „szorstkości dziąseł”, którego początek wiąże z leczeniem nadciś-nienia. Stwierdzono zmiany o charakterze grudek, pęcherzyków i złuszczającego zapalenia dziąseł. Pacjentka leczona z powodu nadciśnienia tętniczego – przyjmowała Biosotal, Amlozek i Nitroglicerynę.

Określenie zależności między stosowaniem preparatów beta-adrenolitycznych a występowaniem zmian o charakterze liszaja płaskiego jest trudnym zadaniem. Pierwsze wykwity pojawiają się zwykle dopiero po kilku miesiącach stosowania leku (8). Również ustępowanie zmian po odstawieniu lub zmianie leczenia nie może być jednoznacznie interpretowane, gdyż liszaj płaski charakteryzuje się przebiegiem nawrotowym, z okresami remisji. Dotychczasowe doniesienia dotyczące występowania zmian lichenoidalnych wywołanych lekami miały w większości charakter kazuistyczny (2, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14).

CEL PRACY

Z powodu niewykluczonego etiopatogenetycznego związku między leczeniem antagonistami receptorów beta-adrenergicznych, a zachorowaniami na liszaj płaski błony śluzowej jamy ustnej, podjęto próbę oceny częstości występowania tych zmian wśród osób przyjmujących leki beta-adrenolityczne.

MATERIAŁ I METODY

Badaniami objęto pacjentów Kliniki Nadciśnienia Tętniczego i Chorób Naczyń Centralnego Szpitala Klinicznego w Warszawie (78 pacjentów) oraz Kliniki Immunoterapii i Chorób Wewnętrznych Instytutu Transplantologii Szpitala Klinicznego im. Dzieciątka Jezus w Warszawie (34 pacjentów), przyjmujących leki beta-adrenolityczne, niezależnie od wskazań. Łącznie przebadano 112 osób w wieku od 24 do 94 lat (średnio 67 lat), w tym 58 kobiet i 54 mężczyzn.

Badanie podmiotowe obejmowało wywiad ogólnomedyczny, ze szczególnym uwzględnieniem chorób o podłożu autoimmunizacyjnym oraz przyjmowanych leków. Zaburzenia dotyczące błony śluzowej diagnozowano na podstawie obrazu klinicznego i danych uzyskanych z wywiadu. Badanie przedmiotowe uzupełniano fotograficzną dokumentacją zmian.

Uzyskane dane poddano analizie statystycznej, szacując frakcję w populacji generalnej z prawdopodobieństwem 0,95.

WYNIKI

Spośród 112 pacjentów objętych badaniem 90 osób (80%) było leczonych z powodu nadciśnienia tętniczego, ponad 20% z powodu choroby wieńcowej, 17% z powodu migotania przedsionków (tab. 1). Inne często występujące choroby to cukrzyca II typu i kamica żółciowa.

Tabela 1. Grupa badana – najczęstsze choroby ogólnoustrojowe.


		Odsetek
Choroby układu sercowo-naczyniowego	nadciśnienie tętnicze	80,3%
	choroba wieńcowa	21,3%
	migotanie przedsionków	17%
Cukrzyca	I typu	0,9%
	II typu	12,5%
Kamica żółciowa		12,7%
Kamica moczowa		10,6%
Reumatoidalne zapalenie stawów		5,7%
Łuszczyca		4,2%

Wszyscy pacjenci przyjmowali leki beta-adrenolityczne, w tym 6 osób (5,3%) w monoterapii (tab. 2). Prawie połowa pacjentów przyjmowała dodatkowo leki moczopędne, niemal tyle samo osób inhibitory konwertazy angiotensyny.

Tabela 2. Grupa badana – przyjmowane leki.

Grupa leków		Najczęściej stosowane	Liczba chorych	Odsetek
Beta-adrenolityczne	ogółem	Atenolol, Metocard	112	100%
Beta-adrenolityczne	monoterapia	Atenolol, Metocard	6	5,3%
Inhibitory konwertazy angiotensyny		Enarenal, Enap	51	45,5%
Glikozydy nasercowe		Digoxin	7	6,2%
Antagoniści wapnia		Amlozek, Nitrendypina	33	29,5%
Przeciwzakrzepowe		Acard, Ticlo	43	38,4%
Moczopędne		Furosemid, Spironol	52	46,4%
Statyny		Zocor, Sortis	23	20,5%
Przeciwarytmiczne		Polfenon	5	4,5%
Przeciwcukrzycowe	doustne	Diaprel, Metformax	12	10,7%
Przeciwcukrzycowe	insulina	Diaprel, Metformax	1	0,9%
Hamujące pompę protonową		Omeprazol, Losec	26	23,2%
Antagoniści receptorów H2		Ranigast	4	3,6%

W tabeli 3 przedstawiono wyniki badania przedmiotowego. Zmiany na błonie śluzowej stwierdzono u ponad połowy pacjentów. Najczęściej była to suchość błony śluzowej, z uczuciem pieczenia i obecnością kleistej śliny. U 6 osób stwierdzono zmiany o charakterze stomatopatii protetycznej.

Tabela 3. Grupa badana – wyniki badania przedmiotowego błony śluzowej jamy ustnej.

	Liczba	Odsetek
Brak zmian na błonie śluzowej jamy ustnej	53	47,3%
Suchość błony śluzowej	26	23,2%
Stomatopatia protetyczna	6	5,3%
Zmiany lichenoidalne	6	5,3%
Język geograficzny	3	2,7%
Leukoplakia	2	1,8%
Romboidalne zapalenie języka	1	0,9%
Afty przewlekłe nawracające	1	0,9%

Spośród przebadanych 112 chorych, zmiany o charakterze lichenoidalnym stwierdzono u 6 osób, co stanowi 5,3% badanej grupy. Oszacowana na tej podstawie częstość występowania zmian lichenoidalnych w populacji chorych przyjmujących leki beta-adrenolityczne, zawiera się w przedziale 1,2-9,5% (p <0,05).

Tabela 4 przedstawia charakterystykę grupy chorych z liszajem płaskim. Średni wiek chorych z liszajem płaskim wynosił 62,5 roku. Dwie trzecie grupy stanowili mężczyźni, co jest sprzeczne z większością doniesień o przewadze kobiet wśród pacjentów z liszajem płaskim. Oprócz leków beta-adrenolitycznych, chorzy ci przyjmowali między innymi Furosemid, Spironol, Acard i Kalipoz.

Tabela 4. Charakterystyka chorych przyjmujących leki beta-adrenolityczne ze zmianami o charakterze liszaja płaskiego błony śluzowej jamy ustnej; wzw C – wirusowe zapalenie wątroby typu C; zzsk – zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa.

Wiek			62,5
Płeć			K:M = 1:2
Choroby ogólne		nadciśnienie	4
		choroba wieńcowa	1
		cukrzyca	1
		wzw C	1
		zzsk	1
Przyjmowane leki	beta-adrenolityczne	Atenolol	3
		Metocard	2
		Propranolol	1
	inne	Furosemid	3
		Spironol	2
		Acard	2
		Kalipoz	2

Spośród 6 osób z liszajem płaskim, u 4 rozpoznano postać siateczkową choroby, u 1 postać nadżerkową i u 1 złuszczające zapalenie dziąseł (tab. 5). Jedna osoba zgłaszała brązowe zmiany na skórze po zastosowaniu Cordaronu (preparat z grupy antagonistów wapnia), nieobecne w chwili badania.

Tabela 5. Zmiany lichenoidalne w grupie osób przyjmujących leki beta-adrenolityczne.

		Liczba osób
Obraz kliniczny	postać siateczkowa	4
	postać nadżerkowa	1
	złuszczające zapalenie dziąseł	1
Zmiany skórne		1

DYSKUSJA

Preparaty beta-adrenolityczne stanowią jedną z częściej stosowanych grup leków. Pod względem budowy chemicznej są to pochodne izopropanolu. Swoje działanie terapeutyczne osiągają poprzez kompetycyjne blokowanie receptorów beta-adrenergicznych. Zapobiegają w ten sposób pobudzaniu tych receptorów przez aminy katecholowe – adrenalinę i noradrenalinę (15, 16).

Leki beta-adrenolityczne stosuje się w chorobach związanych z nadmierną stymulacją układu współczulnego. Główne wskazania to choroba wieńcowa, nadciś-nienie tętnicze, zaburzenia rytmu serca, jaskra, nadczynność tarczycy i niektóre choroby neurologiczne (15, 16).

Wadą antagonistów receptorów adrenergicznych są towarzyszące im działania uboczne. Najpoważniejsze z nich to bradykardia zatokowa, niekorzystny wpływ na inotropizm serca i możliwość wywołania skurczu tętnic wieńcowych. Te działania związane są bezpośrednio z mechanizmem działania leków – pobudzaniem receptorów beta-adrenergicznych (15).

Jednocześnie długotrwałe stosowanie preparatów beta-adrenolitycznych prowadzi do zwiększenia liczby receptorów beta. Jest to przyczyną zaburzeń pojawiających się po nagłym zaprzestaniu podawania leków – tachykardii, zaburzeń rytmu, niepokoju, drżenia (15).

Specyficzną grupę stanowią efekty uboczne dotyczące błony śluzowej i skóry. Obserwowane zmiany są polimorficzne. Klinicznie mogą przypominać objawy klasycznych dermatoz – najczęściej pokrzywkę, łuszczycę, toczeń układowy i liszaj płaski (9, 17, 18, 19, 20). Niezależnie od cech makroskopowych, obraz histopatologiczny jest zwykle podobny i odpowiada reakcji lichenoidalnej (2, 3, 6, 9, 12, 15).

Patomechanizm skórnych objawów ubocznych nie został do końca wyjaśniony. Prawdopodobnie obok mechanizmów farmakologicznych możliwy jest udział zjawisk immunologicznych.

Hamowanie receptorów beta-adrenergicznych powoduje obkurczenie naczyń krwionośnych skóry. Ten mechanizm nie wydaje się jednak mieć istotnego znaczenia w etiopatogenezie skórnych objawów ubocznych leków beta-adrenolitycznych (15, 19).

Receptory beta-adrenergiczne są nieregularnie rozmieszczone na komórkach różnych tkanek. Na keratynocytach przeważają receptory beta-2. W związku z tym skórne działania uboczne są częściej obserwowane w przypadku stosowania preparatów nieselektywnych, np. propranololu. Receptory beta są związane z błonowym kompleksem cyklazy adenylanowej. Blokowanie tych receptorów prowadzi do obniżenia wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP. Rezultatem tego jest pobudzenie proliferacji keratynocytów przy jednoczesnym zahamowaniu ich różnicowania. Może to prowadzić do zaburzenia równowagi między odnawianiem i obumieraniem komórek skóry (15, 16).

Opisane zjawiska mogą dawać obraz histopatologiczny i kliniczny przypominający zmiany lichenoidalne, jednak sam patomechanizm jest zupełnie inny. W liszaju płaskim dochodzi do aktywacji limfocytów autoreaktywnych, które na drodze immunologicznej prowadzą do niszczenia komórek skóry (1, 7). Leki beta-adrenolityczne mogą powodować obumieranie lub inne zaburzenia cyklu mitotycznego keratynocytów działając bezpośrednio na komórki, za pośrednictwem układu cyklazy adenylanowej (15).

Receptory beta-adrenergiczne są jednak obecne również na limfocytach, gdzie regulują supresję limfocytów autoreaktywnych. Niedostateczne zahamowanie aktywności tych komórek może prowadzić do reakcji autoimmunologicznych, skierowanych między innymi przeciwko keratynocytom (15, 16).

Niewykluczone jest również działanie czysto immunologiczne, z pominięciem hamowania receptorów beta-adrenergicznych, tak jak ma to miejsce w przypadku innych leków. Leki beta-adrenolityczne mogłyby stanowić antygen, hapten lub superantygen, albo też stymulować ekspresję nowych antygenów na powierzchni keratynocytów (21). Skutkiem takich reakcji byłaby odpowiedź autoimmunologiczna skierowana przeciwko własnym komórkom (22). Wyniki dotychczasowych badań nie potwierdzają tych zjawisk (16). Być może więc grupa reakcji lichenoidalnych jest niejednorodna i w jej skład wchodzą zaburzenia śluzówkowo-skórne o różnym mechanizmie. Niektóre z nich byłyby związane z zaburzeniami reakcji immunologicznych – powodowanymi między innymi przez jony metali takich jak rtęć (23). Do drugiej grupy należałyby zmiany wywołane bezpośrednim wpływem czynników przyczynowych, na przykład preparatów beta-adrenolitycznych, na keratynocyty (19).

WNIOSKI

Postawiona hipoteza o zależności między stosowaniem leków beta-adrenolitycznych a występowaniem zmian lichenoidalnych nie została jednoznacznie potwierdzona przez badania własne. Nie zmienia to faktu, że przedstawione przypadki kliniczne świadczą o możliwości istnienia takiej korelacji.

Jama ustna jest integralną częścią organizmu ludzkiego. Choroby ogólnoustrojowe i stosowane leki mają niekwestionowany wpływ na błonę śluzową jamy ustnej. Wraz ze wzrostem występowania chorób społecznych, takich jak nadciśnienie czy cukrzyca, zwiększa się częstość stosowania leków. Lekarze stomatolodzy powinni zwracać szczególną uwagę na możliwość wywoływania przez nie efektów ubocznych w jamie ustnej. Szczególnie w przypadku zmian opornych na klasyczne leczenie należy przeprowadzić wnikliwe badanie podmiotowe (14). Pozorna rozbieżność w czasie nie wyklucza możliwości powstania zmian lekopochodnych. Dla reakcji lichenoidalnej typowe jest pojawienie się pierwszych wykwitów po kilku miesiącach od wprowadzenia leku. W takiej sytuacji należy we współpracy z lekarzem prowadzącym podjąć próbę zmiany stosowanej terapii. Często prowadzi to do ustąpienia zmian lub zmniejszenia ich nasilenia (2, 4, 12, 16).

Zmiany lichenoidalne dotyczące błony śluzowej lub skóry często nie dają subiektywnych dolegliwości. Mimo to nie należy ich lekceważyć, gdyż mogą stanowić sygnał ostrzegawczy, zwracając uwagę na efekty uboczne stosowanego leku dotyczące innych narządów (4, 15).

Podziękowania

Autorzy pracy pragną podziękować lek. J. Tyszkiewiczowi, lek. J. Górze i całemu personelowi Kliniki Nadciś-nienia Tętniczego i Chorób Naczyń Centralnego Szpitala Klinicznego w Warszawie oraz pracownikom Kliniki Immunoterapii i Chorób Wewnętrznych Instytutu Transplantologii Szpitala Klinicznego Dzieciątka Jezus w Warszawie za pomoc w przeprowadzeniu części klinicznej badań.

Polecane książki z księgarni medycznej BORGIS:

Choroby przyzębia

Postępy w endodoncji Powtórne leczenie kanałowe i zabiegi chirurgiczne

Zadania testowe z endodoncji

Piśmiennictwo

1. Biocina-Lukenda D.: Oral lichen ruber. Etiology and pathogenesis. Acta Stomat. Croat. 2002, 36:465-73. 2. Wiesenfeld D. et al.: Multiple lichenoid drug reactions in a patient with Ferguson-Smith disease. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1982, 54(5):527-29. 3. Eversole L.R.: Immunopathogenesis of oral lichen planus and recurrent aphthous stomatitis. Sem. Cutan. Med. Surg. 1997, 16:284-94. 4. Rice P.J., Hamburger J.: Oral lichenoid drug eruptions: their recognition and management. Dent. Update 2002 Nov., 29(9):442-7. 5. Thompson D.F., Skaehill P.A.: Drug-induced lichen planus. Pharmacotherapy 1994 Sep-Oct., 14(5):561-71. 6. Porter S.R. et al.: Immunologic aspects of dermal and oral lichen planus. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 1997, 83:358-66. 7. Biocina-Lukenda D.: Oral lichen ruber. Immunoreaction. Acta Stomat. Croat. 2002, 36:483-88. 8. Hoedl S.: Nebenwirkungen der Beta-Rezeptorenblocker an der Haut. Z Hautkr 1982, 58:17-28. 9. Massa M.C. et al: Lichenoid drug eruption secondary to propranolol. Cutis 1991, 48(1):41-43. 10. Spivak D. et al.: Bullous pemphigoid possibly triggered and exacerbated by ophthalmic preparations. Int. J. Dermatol. 2000, 39(7):554-55. 11. Stoebner P.E. et al.: Simvastatin-induced lichen planus pemphigoides. Ann. Dermatol. Venereol. 2003 Feb., 130(2):187-90. 12. Beckman K.A. et al.: Lichen planus associated with topical beta-blocker therapy. Am. J. Ophthalmol. 1995, 120:530-1. 13. Taylor A.E. et al.: A drug eruption due to acebutolol with combined lichenoid and lupus erythematosus features. Clin. Exp. Dermatol. 1982 Mar., 7(2):219-21. 14. Thompson C.C. et al.: Purpuric oral and cutaneous lesions in a case of drug-induced thrombocytopenia. J. Am. Dent. Assoc. 1982 Sep., 105(3):465-7. 15. Hoedl S.: Nebenwirkungen der Betareceptorenblocker an der Haut. Hautarzt 1985, 36:549-57. 16. Richards S.: Cutaneous side-effects of beta-adrenergic blockers. Australas J. Dermatol. 1985, 26(1):25-28. 17. Clerens A. et al.: Revue: A propos des beta-bloquants en dermatology. Dermatologica 1981, 163:5-11. 18. Neumann H.A.M., von Joost T.: Adverse reactions of the skin to metoprolol and other beta-adrenoceptor-blocking agents. Dermatologica 1981, 162:330-35. 19. Bonnetblanc J.M.: Toxidermies dues aux beta-bloquants. Ann. Med. Interne. 1984, 135:639-41. 20. Guggenheimer J.: Oral manifestations of drug therapy. Dent. Clin. North Am. 2002 Oct., 46(4):857-68. 21. Fournie: Induction of autoimmunity through bystander effects. J. Autoimmun. 2001, 16(3):319-26. 22. Sugerman P.B. et al.: Autocytotoxic T-cell clones in lichen planus. Br. J. Dermatol. 2000, 142:449-56. 23. Thornhill M.H. et al.: Amalgam-contact hypersensitivity lesions and oral lichen planus. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 2003, 95(3):291-99.

Nowa Stomatologia 4/2003
Strona internetowa czasopisma Nowa Stomatologia

Powrót na górę strony

Pozostałe artykuły z numeru 4/2003:

- reklama -