Zastanawiasz się, jak wydać pracę doktorską, habilitacyjną lub monografie? Chcesz dokonać zmian w stylistyce i interpunkcji tekstu naukowego? Nic prostszego! Zaufaj Wydawnictwu Borgis - wydawcy renomowanych książek i czasopism medycznych. Zapewniamy przede wszystkim profesjonalne wsparcie w przygotowaniu pracy, opracowanie dokumentacji oraz druk pracy doktorskiej, magisterskiej, habilitacyjnej. Dzięki nam nie będziesz musiał zajmować się projektowaniem okładki oraz typografią książki.

© Borgis - Nowa Pediatria 4/2007, s. 97-100
Bartosz Godlewski1, Karol Jastrzębski2, Krzysztof Zapałowicz1
Fizjologiczne podstawy działania leków przeciwpadaczkowych
Physiological aspects of antiepileptic drugs mechanism of action
1Klinika Neurochirurgii i Chirurgii Nerwów Obwodowych USK nr 2 im. WAM w Łodzi
Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Andrzej Radek
2Klinika Neurologii i Epileptologii USK nr 2 im. WAM w Łodzi
Kierownik: Prof. dr hab. n. med. Andrzej Klimek
Streszczenie
The main method of treatment of epilepsy is pharmacology. Pharmacology should be preceded be precise diagnostic. Mechanisms of action of antiepileptic drugs has been discovered relatively not long ago. Prior ignorance of these mechanisms of action didn´t limit their usefulness, but understanding the mechanisms helps in clinical practice. Thanks to this knowledge antiepileptic drugs can be used more rationally and effectively, especially in multidrug regimens. To understand and remember mechanisms of action it is necessary to have knowledge of physiology of nervous system. Many structures and processes are involved in the development of a seizure, including ion channels, neurotransmitters, receptors and synapses. The article includes information about physiology as well as pharmacology. The role of GABA (gamma-aminobutyric acid) receptors, sodium and potassium channels in generating of action potentials and in ethiopathology of seizures are described.
Większość żywych komórek utrzymuje stałą wartość różnicy potencjałów pomiędzy swym wnętrzem a otoczeniem. Ten stały potencjał wnętrza komórki względem jej otoczenia nazywamy potencjałem spoczynkowym. Zdolność komórki do utrzymywania stałej wartości potencjału spoczynkowego związana jest bezpośrednio z istnieniem różnicy stężeń niektórych jonów pomiędzy wnętrzem i otoczeniem komórki. Dla większości komórek jonami „najważniejszymi” z punktu widzenia potencjału spoczynkowego są jony sodu, potasu oraz chlorkowe. „Typowy” – czyli najczęściej spotykany – rozkład stężeń jonów jest taki, że na zewnątrz komórki stężenie jonów sodowych i chlorkowych jest większe niż wewnątrz komórki, natomiast stężenie jonów potasu jest większe wewnątrz komórki. Stała wartość potencjału błonowego może być utrzymywana jedynie wtedy, gdy całkowity ładunek przepływający przez błonę jest równy zeru (w przeciwnym razie następowałaby zmiana ładunku błony i związana z tym zmiana potencjału).
Niektóre z komórek, oprócz utrzymywania potencjału spoczynkowego są zdolne do szybkiej i krótkotrwałej zmiany potencjału błonowego – komórki pobudliwe. Komórki nie posiadające tej zdolności nazywamy komórkami niepobudliwymi. Chwilowa, impulsowa zmiana potencjału błony komórkowej nosi nazwę potencjału czynnościowego. Potencjał czynnościowy powstaje w komórce pobudliwej, gdy potencjał jej błony przekroczy pewną graniczną wartość nazywaną progiem pobudzenia. Warto zauważyć, że wielkość bodźca pobudzającego ma znaczenie jedynie dla powstania pojedynczego potencjału czynnościowego – nie ma ona natomiast wpływu na jego przebieg. Klasyczny potencjał czynnościowy składa się z kilku faz:
1) gwałtownego wzrostu potencjału błonowego (depolaryzacja),
2) nieco powolniejszego spadku potencjału błony (repolaryzacja),
3) okresu, gdy potencjał błony jest niższy od potencjału spoczynkowego (hiperpolaryzacja) (ryc. 1).
Ryc. 1. Zmiany potencjału błonowego podczas trwania potencjału czynnościowego w przykładowej komórce nerwowej: 1) depolaryzacja; 2) repolaryzacja; 3) hiperpolaryzacja.
W fazie depolaryzacji wzrost potencjału błony związany jest z napływem do wnętrza komórki dodatnich jonów. W czasie repolaryzacji ustaje dokomórkowy prąd sodowy (Na+), wzrasta natomiast odkomórkowy prąd potasowy (K+). Wypływ ładunków dodatnich powoduje zmniejszenie się potencjału błony komórkowej. Prąd potasowy płynie również wówczas, gdy potencjał błony osiąga wartość potencjału spoczynkowego – powoduje to, że komórka wchodzi w fazę hiperpolaryzacji. Dopiero, gdy ustanie prąd potasowy potencjał błony wraca do wartości spoczynkowej (1, 2).
Zdolność do kontrolowanego przepuszczania jonów zawdzięczamy kanałom jonowym. Ze względu na rodzaj czynnika aktywującego, kanały jonowe dzielimy na trzy zasadnicze grupy:
1) kanały zależne od napięcia,
2) kanały aktywowane chemicznie,
3) kanały aktywowane naprężeniem mechanicznym.
Bodziec pobudzający błonę o wartości ponadprogowej powoduje otwarcie odpowiednio dużej ilości kanałów sodowych i gwałtowny wzrost przewodnictwa błony dla jonów sodowych. Kanały sodowe po krótkim czasie ulegają inaktywacji i przewodnictwo błony dla sodu szybko maleje. Jednocześnie z kanałami sodowymi otwieraniu ulegają kanały potasowe – proces ten jest jednak wolniejszy i dlatego błona później osiąga maksymalną wartość przewodnictwa dla jonów potasu (ryc. 2.).
Ryc. 2. Przebieg zmian przepuszczalności błony dla jonów sodu i potasu w trakcie potencjału czynnościowego.
Mechanizm działania leków przeciwpadaczkowych na poziomie molekularnym polega na modulowaniu pobudliwości neuronów między innymi poprzez wpływ na kanały jonowe. Kanały sodowe i potasowe są miejscem uchwytu szeregu skutecznych leków przeciwpadaczkowych. Powstawanie potencjału czynnościowego związane jest również z neuroprzekaźnikami i ich receptorami. Neuroprzekaźniki służą do zmiany sygnału chemicznego na elektryczny, oddziaływują na kanały jonowe błony komórkowej aktywowane chemicznie. Na błonie postsynaptycznej występują receptory danego neuroprzekaźnika (receptory acetylocholiny, kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), kwasu glutaminowego, dopaminy i wielu innych). Przyłączenie neuroprzekaźnika do błony postsynaptycznej powoduje zmianę jej polaryzacji (tzn. ujemnego potencjału elektrycznego wnętrza komórki postynaptycznej mierzonego względem przestrzeni zewnątrzkomórkowej). W przypadku neuroprzekaźnika o działaniu pobudzającym jest to zmiana dodatnia zwana depolaryzacją. W przypadku neuroprzekaźnika o działaniu hamującym jest to zmiana ujemna, zwana hiperpolaryzacją (3, 4, 5, 6).
Napad padaczkowy jest wynikiem gwałtownego i nadmiernego wyładowania komórek w układzie nerwowym w wyniku depolaryzacji błony komórkowej. Padaczka występuje u około 1% populacji na świecie i wyraża się nawracającymi napadami o zmiennej symptomatologii. Krótkotrwałe drgawki z reguły nie pozostawiają większych uszkodzeń, jednakże częste i długo trwające napady mogą być przyczyną martwicy lub apoptozy neuronów. Podstawową metodą leczenia jest właściwa farmakoterapia. W początkowym okresie leczenia padaczki stosuje się monoterapię lekiem tzw. pierwszego rzutu. W przypadku braku należytego efektu terapeutycznego zwiększa się dawkę stosowanego leku, zmienia lek na inny lub stosuje politerapię (7, 8, 9). Działanie leków przeciwpadaczkowych oparte jest o opisane wyżej mechanizmy fizjologiczne zachodzące w układzie nerwowym. Mechanizmy działania leków przeciwpadaczkowych zostały wyjaśnione stosunkowo niedawno. Ich wcześniejsza nieznajomość nie ograniczała jednak klinicznej przydatności leków, odkrycie to przyczyniło się natomiast do racjonalizacji sposobu leczenia. Działanie większości leków związane jest z wpływem na kanały jonowe zmieniając przepuszczalność dla różnych jonów i wpływając na stopień polaryzacji błony komórkowej. Jedne z nich hamują napływ dodatnich jonów sodowych do wnętrza komórki, inne zwiększają wypływ dodatnich jonów potasowych z wnętrza komórki, jeszcze inne modulują kanały wapniowe i przepuszczalność dla jonów chlorkowych. Drugi główny mechanizm działania związany jest z neuroprzekaźnikami i ich receptorami. Pacjenci nie reagujący na jeden lek powinni być może otrzymywać inny, o odmiennym mechanizmie działania. U chorego wykazującego oporność na leczenie karbamazepiną nie należy w drugiej kolejności stosować lamotryginy ani fenytoiny, gdyż wszystkie te leki mają podobny do siebie mechanizm działania. Karbamazepina, fenytoina i lamotrygina oddziaływują na kanały sodowe zależne od potencjału powodując zmniejszenie przepuszczalności jonów sodowych do wnętrza komórki (10, 11). Zmniejszenie napływu dodatnich jonów do wnętrza komórki nerwowej prowadzi w konsekwencji do podwyższenia progu drgawkowego. Leki te działają preferencyjnie na wolno inaktywującą konformację kanału sodowego, występującą w warunkach przedłużonej depolaryzacji lub przy wyładowaniach padaczkowych, przez co hamują zarówno powtarzające się potencjały czynnościowe w ognisku padaczkowym, jak i odogniskowe rozprzestrzenianie się wyładowań padaczkowych (12, 13, 14). Okskarbamazepina jest pochodną ketonową karbamazepiny wywołującą mniej działań niepożądanych. Jej właściwości przeciwdrgawkowe są związane z blokowaniem aktywności kanałów sodowych, ale również być może w związku z modyfikowaniem procesów neurotransmisji poprzez oddziaływanie na kanały potasowe i wapniowe komórek. Zwiększenie wydalania dodatnich jonów K+ z wnętrza komórki powoduje hiperpolaryzację komórek. Blokada kanałów wapniowych hamuje wydzielenie pobudzających aminokwasów (15).
Mechanizm działania kwasu walproinowego jest nieznany, a wśród różnych możliwości wymienia się wzrost poziomu kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) w następstwie hamowania jego rozpadu lub nasilenia syntezy bądź też działanie na kanały potasowe prowadzące do wypływu dodatnich jonów potasowych z wnętrza komórki prowadząc do hiperpolaryzacji neuronów (10).
Kwas gama-aminomasłowy (GABA) jest głównym neuroprzekaźnikiem hamującym w ośrodkowym układzie nerwowym i zaburzenia w hamowaniu gabaergicznym są najczęściej wiązane z występowaniem patologicznych wyładowań neuronów. Dla zachowania prawidłowego poziomu pobudliwości neuronalnej istotna jest równowaga pomiędzy pobudzaniem i hamowaniem synaptycznym. Równowagę taką zapewnia między innymi organizacja sieci neuronalnej, której głównymi elementami są glutaminergiczne komórki podstawowe i gabaergiczne interneurony. GABA powstaje przez dekarboksylację kwasu glutaminowego i jest metabolizowany przy udziale enzymu aminotransferazy GABA do semialdehydu bursztynowego. GABA działa przez 3 typy receptorów błonowych: GABAA, GABAB, GABAC. Jonotropowe receptory GABAA i GABAC tworzą w błonie komórkowej kanał przepuszczalny dla jonów Cl-. Postsynaptyczne receptory GABAB aktywują kanały potasowe i są odpowiedzialne za generowanie wolnego hamującego potencjału synaptycznego, natomiast presynaptyczne receptory GABAB hamują aktywność kanałów wapniowych i uwalnianie neuroprzekaźników. Receptory GABAA odpowiadają za szybkie hamujące przekaźnictwo synaptyczne, a zatem odgrywają najważniejszą rolę w kontrolowaniu stanów drgawkowych. Pobudzenie receptorów GABAA hiperpolaryzuje neurony i przeważnie zapobiega powstawaniu i szerzeniu się aktywności drgawkowej (16, 17, 18, 19, 20).
Wigabatryna jest to nieodwracalny inhibitor transaminazy GABA, który poprzez blokowanie rozkładu GABA powoduje wzrost jego poziomu w szczelinie synaptycznej torując tym samym hamującą neurotransmisję gabaergiczną (21).
Tiagabina jest kolejnym lekiem aktywującym układ gabaergiczny, ale na innej drodze, tj. poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego neuroprzekaźnika i w ten sposób zwiększenie jego dostępności w szczelinie synaptycznej (22).
Gabapentyna jest to lek zaprojektowany z uwagi na budowę chemiczną jako agonista GABA, nie spełnił jednak oczekiwań oddziaływania na receptory gabaergiczne. Mechanizm działania nie został dotychczas precyzyjnie ustalony, możliwe jest aktywowanie syntezy GABA i/lub interakcja z układem aminokwasów pobudzających (23).
Etosuksymid i metadion – leki stosowane w leczeniu uogólnionych napadów nieświadomości działają poprzez blokowanie aktywacji kanałów wapniowych (16).
Fenobarbital jest to barbituran, który toruje neurotransmisję gabaergiczną i moduluje kanały jonowe, ograniczając w ten sposób szerzenie się wyładowania padaczkowego. Prymidon jest to dezoksybarbituran stanowiący prolek ulegający w wątrobie przemianie metabolicznej do fenobarbitonu i fenyloetylomalonamidu. Jego działanie jest takie same jak działanie fenobarbitalu (10).
Benzodiazepiny zwiększają aktywność receptorów gabaergicznych. Receptory GABAA i GABAC tworzą w błonie komórkowej kanał przepuszczalny dla jonów chlorkowych. Interakcja benzodwuazepin z receptorami GABA powoduje otwarcie kanałów chlorkowych i zwiększone przechodzenie jonów chlorkowych do wnętrza neuronu. Zwiększenie ilości jonów ujemnych wewnątrz komórki nerwowej prowadzi do hiperpolaryzacji błon komórkowych a co za tym idzie do zahamowania czynności neuronów (10, 16).
Topiramat - lek pierwotnie zsyntetyzowany jako przeciwcukrzycowy okazał się wywierać działanie przeciwdrgawkowe poprzez wykorzystanie kilku mechanizmów: na drodze blokowania kanałów sodowych, zwiększania aktywności układu gabaergicznego, zmniejszania neurotransmisji pobudzających aminokwasów w receptorach glutaminergicznych (21, 24).
Farmakoterapia stanowi podstawowy aspekt postępowania leczniczego u chorych na padaczkę. Przedstawione dane dotyczą tylko najważniejszych mechanizmów odgrywających rolę w powstawaniu napadu padaczkowego i jego leczenia. Żaden ze stosowanych obecnie leków przeciwpadaczkowych nie eliminuje zmian organicznych w układzie nerwowym stanowiących podłoże schorzenia. Leki te mogą jedynie ograniczyć liczbę napadów lub czasami znieść je całkowicie. Nowsze leki mają podobne do stosowanych poprzednio mechanizmów działania, są jednak z reguły lepiej tolerowane dzięki mniejszej toksyczności oraz korzystniejszym własnościom farmakokinetycznym.
Piśmiennictwo
1. Konturek S.: Fizjologia człowieka tom IV - neurofizjologia. Wyd. 6. Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków 1998. 2. Traczyk W., Trzebski A.: Fizjologia człowieka z elementami fizjologii stosowanej i klinicznej. Wyd. 3. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2001. 3.Kurkowska-Jastrzębska I., i wsp.: Padaczka lekooporna a czynniki genetyczne. Farmakologia w Psychiatrii i Neurologii 2005; 1: 25-31. 4.Hirose S., et al.: Molecular genetics of human familial epilepsy syndromes. Epilepsia 2002; 43 (Suppl. 9): 21-25. 5.Matthews G.: Neurobiologia - od cząsteczek i komórek do układów. Wyd. 1. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2000. 6.Ganong W.: Fizjologia. Podstawy fizjologii lekarskiej. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa1994. 7.Jędrzejczak J., i wsp.: Choroby układu nerwowego. Wyd. 1. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2004, ss. 442-466. 8.Białecka M., i wsp.: Znaczenie polimorfizmu genu MDR-1 w patogenezie i leczeniu padaczki lekoopornej. Neurol. Neurochir. Pol., 2005; 39, 6: 476-481. 9.Glauser T.: Advancing the medical management of epilepsy: disease modification and pharmaetics. J. Child. Neurol., 2002; 17 (Suppl. 1): 85-93. 10.Smith P., Wallach S.: Leczenie padaczek. [W]: Padaczka - kliniczny przewodnik. Wyd. 1 polskie. ALFA - Medica Press, Bielsko-Biała 2003, ss. 128-164. 11.Goa K., et al.: Lamotrigine: a review of its pharmacological properties and clinica; efficacy in epilepsy. Drugs 1993; 2: 31-37. 12.Goldin A.: Mechanisms od sodium channel inactivation. Curr. Opin. Neurobiol., 2003; 3: 284-290. 13.Rhodes T., et al.: Nonivactivating voltage-gated sodium channels in severe myoclonic epilepsy of infancy. Proc. Natl. Acad. Sci., USA 2004; 101: 11147-11152. 14.Yamakawa K.: Epilepsy and sodium channel gene mitations: gain or loss of function? Neuroreport 2005; 16: 1-3. 15.Mc Lean M., et al.: Oxcarbazepine: mechanism of action. Epilepsia 1994; 35 (Suppl. 3): 5-9. 16.Jóźwiak S., i wsp.: Postępy w badaniach nad genetyką molekularną padaczek. Neurol. Neurochir. Pol., 2005; 39, 6: 497-508. 17.Meldrum B.: GABAergic mechanisms in the pathogenis and treatment of epilepsy. Br. J. Clin. Pharmacol., 1989; 27: 3-17. 18.Baulac S., et al.: First genetic evidence of GABA (A) receptor dysfunction in epilepsy: a mutation in the gamma2-subunit gene. Nat. Genet., 2001; 28: 46-48. 19.Ramakrishna L., Hess G. On the mechanism of a mutated and abnormally functioning gamma-aminoburytic acid (A) receptor linked to epilepsy. Biochemistry 2004; 43: 7534-7540. 20.Kulmann D., Hanna M.: Choroby neurologiczne spowodowane dziedzicznymi mutacjami kanałów jonowych. The Lancet Neurology PL 2003; 46: 629-637. 21.Chmielewska B., Stelmasiak Z.: Miejsce nowych leków przeciwpadaczkowych w farmakoterapii padaczki. Przew. Lek., 2001; 4, 11: 70-77. 22.Brodie M.: Tiagabine pharmacology in profile. Epilepsia 1995; 36 (Suppl. 6): 7-9. 23.Hill D., et al.: Autoradiographical detection of (3H) - gabapentin binding sites in rodent brain. Abstract. Br. J. Clin. Pharmacol., 1991; 104: 72. 24.Dichter M., Brodie M.: New antiepileptic drugs. N. Engl. J. Med., 1996; 334: 1583-1590.
otrzymano: 2007-11-07
zaakceptowano do druku: 2007-10-30

Adres do korespondencji:
*Bartosz Godlewski
Klinika Neurochirurgii i Chirurgii Nerwów Obwodowych USK nr 2 im. WAM
ul. Żeromskiego 113, 90-549 Łódź
tel.: (0-42) 639-35-51, tel./fax.: (0-42) 633-30-01
e-mail: bartoszgodlewski@wp.pl


Nowa Pediatria 4/2007
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria