Wydawnictwo Medyczne Borgis
Czytelnia Medyczna » Nowa Pediatria » 1/2005 » Immunopatologia zakażenia wirusem RS
- reklama -
Babuszka.pl
rosyjski online
z lektorem
Ski Spa - serwis narciarski Warszawa
- reklama -
© Borgis - Nowa Pediatria 1/2005, s. 6-11
Aleksandra Szczawińska-Popłonyk
Immunopatologia zakażenia wirusem RS
Immunopathology of RSV infection
z III Katedry Pediatrii, Kliniki Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej Akademii Medycznej w Poznaniu
Kierownik Katedry: prof. zw. dr hab. n. med. Jerzy Alkiewicz
Streszczenie
Respiratory syncytial virus is a common cause of respiratory tract infections in infants and young children and the primary cause of hospitalisation in this age group. Long-term sequelae of the RSV infection manifested as episodes of wheezing, development of bronchial asthma and hypersensitivity to environmental allergens are currently subjects of extensive research although the pathogenetic mechanisms responsible for this association have not been fully elucidated. The immunopathogenetic phenomena of RSV bronchiolitis presented in the paper may be of potential role in development of obstructive bronchopulmonary disease. Herein are discussed host immune response both humoral (neutralizing antibodies, RSV- specific IgE antibodies) and cellular (cytotoxic lymphocyte cells CD8, CD4 lymphocytes type Th1 vs. Th2), viral induction of proinflammatory and immunoregulatory mediators (IFN gamma, TNF alpha, interleukins, eicosanoids), risk factors for severe course of bronchiolitis (immunodeficiencies, congenital cyanotic heart diseases, chronic airway diseases or abnormalities, prematurity) and also neurogenic and genetic factors.
Reklama
WPROWADZENIE
Wirus RS (RSV) jest częstą przyczyną infekcji układu oddechowego u niemowląt i małych dzieci na całym świecie. Niemal wszystkie dzieci do 2-3 roku życia ulegają zakażeniu wirusem RS. Szczególną uwagę poświęca się aktualnie specyficznym zjawiskom immunopatologicznym towarzyszącym i obserwowanym w następstwie interakcji gospodarz-wirus, odpowiedzi na pierwotne i wtórne zakażenie RSV, występowaniu nawracających epizodów świszczącego oddechu, rozwojowi przewlekłej obturacyjnej choroby oskrzelowo- płucnej i powiązaniu z astmą oskrzelową.
EPIDEMIOLOGIA ZAKAŻENIA RSV
W pierwszym roku życia infekcja wirusem RS jest najważniejszą przyczyną hospitalizacji, stanowi bowiem czynnik sprawczy około 90% przypadków zapalenia oskrzelików i 50% przypadków zapalenia płuc w okresie niemowlęcym (15, 52, 53). W klimacie umiarkowanym masowe infekcje wirusem RS występują w formie epidemii w stałych odstępach czasu, z największym nasileniem zimą aż do wczesnej wiosny, jednak o różnej częstości choroby w poszczególnych latach. Obraz kliniczny zakażenia RSV różny jest także w zależności od wieku. Pierwotna infekcja (pierwszorazowa) u dzieci od 6 tygodnia życia do 2 roku życia jest zwykle objawowa i obejmuje dolne drogi oddechowe pod postacią zapalenia oskrzelików i zapalenia płuc. Charakterystyczną manifestacją zakażenia u wcześniaków są bezdechy. Wtórne zakażenia u starszych dzieci cechują się zwykle łagodniejszym przebiegiem i zróżnicowaną manifestacją od łagodnych objawów nieżytowych górnych dróg oddechowych, zapalenia uszu środkowych i ostrego zapalenia krtani aż po zapalenie oskrzeli.
Obserwowana w różnych latach zmienność ciężkości przebiegu infekcji wirusem RS związana być może z równoczesną zmiennością w krążeniu dwóch głównych grup szczepów wirusa- A i B, bowiem szczepom grupy a przypisuje się związek z cięższym klinicznie przebiegiem choroby (23).
Specyficzny zespół objawów klinicznych określany jako bronchiolitis manifestuje się u niemowląt i małych dzieci, u których po raz pierwszy rozwija się ostra postać choroby charakteryzująca się świszczącym oddechem, dusznością, zaburzeniami oddychania, tachypnoe, trudnością w karmieniu i radiologicznymi objawami nadmiernego upowietrznienia płuc. Zapalenie oskrzelików może być wywołane przez inne wirusy - paragrypy typ 1, grypy A, rhinowirusy, adenowirusy i coronawirusy, jednak wirus RS jest zdecydowanie najczęstszym czynnikiem etiologicznym i jedynym, który wywołuje epidemie. W okresie noworodkowym zakażenie RSV przebiega często w postaci wewnątrzoddziałowych epidemii i manifestuje się klinicznie jako zapalenie płuc i rzadziej jako infekcja górnych dróg oddechowych. U wcześniaków stwarza ono szczególne zagrożenie występowania bezdechów.
Starsze dzieci i dorośli również zapadają na infekcje wirusem RS, które przebiegają często bezobjawowo lub jako choroba przeziębieniowa. Chorzy dorośli w immunosupresji, osoby w podeszłym wieku, a zwłaszcza chorujący na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc stanowią grupę ryzyka rozwoju ciężkiego zapalenia płuc o etiologii RSV, które charakteryzuje się śmiertelnością sięgającą 50%. Stąd też diagnostyka różnicowa zakażeń układu oddechowego u chorych z obniżoną odpornością w okresie epidemii uwzględniać powinna także infekcję wirusem RS (51). Szczególną grupę ryzyka ciężkiego przebiegu choroby układu oddechowego wywołanej przez wirus RS stanowią niemowlęta obciążone wcześniactwem, dysplazją oskrzelowo- płucną, wrodzoną wadą serca, wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności, chorobą nowotworową, pacjenci po przeszczepie szpiku kostnego i chorzy na mukowiscydozę.
Bardzo ciężkie, przedłużające się i nierzadko kończące się zgonem zakażenia wirusem RS występują u dzieci z wrodzonymi defektami układu immunologicznego, zwłaszcza dotyczącymi zarówno limfocytów T, jak i B, zakażonych wirusem HIV, poddanych chemioterapii i immunosupresji po zabiegach transplantacji (9).
Szacuje się, że rocznie na świecie z powodu zakażenia RSV umiera 3-4 tysięcy dzieci (32). Śmiertelność związana z pierwotnym zakażeniem wirusem RS u dzieci skądinąd zdrowych wynosi 0,005%- 0,02% i jest ponad stukrotnie wyższa u dzieci hospitalizowanych. Najwyższa śmiertelność notowana jest u dzieci z zaburzeniami odporności i wadami wrodzonymi układu sercowo-naczyniowego. Niewątpliwy związek istnieje także pomiędzy zakażeniem RSV i przedłużającymi się epizodami bezdechów w przebiegu infekcji a zespołem nagłej śmierci niemowlęcia. Obecność wirusa RS wykazano w badaniu autopsyjnym płuc u około 25% dzieci zmarłych w obrazie tego zespołu (32).
PATOGENEZA ZAPALENIA OSKRZELIKÓW RSV
Po okresie inkubacji trwającym około 5 dni, wirus RS replikuje w komórkach nabłonka oddechowego nosogardła. Rozprzestrzenianie się wirusa z górnych do dolnych dróg oddechowych odbywa się prawdopodobnie przez ciągłość w komórkach nabłonka układu oddechowego oraz przez aspirację wydzieliny z jamy nosowej. Zainfekowane komórki ulegają fuzji i tworzą charakterystyczne syncytia. Prawdopodobnie wirus penetruje do dolnych dróg oddechowych także przez migrujące zakażone makrofagi, które ponadto pobudzane są do produkcji cytokin (9, 15, 21, 31, 49, 52).
Rozprzestrzenianie się wirusa RS do oskrzeli i oskrzelików odzwierciedla pojawienie się u niemowlęcia po 1-3 dniach objawów nieżytowych w obrębie górnych dróg oddechowych, napadowego kaszlu, duszności i świszczącego oddechu. Narastaniu niewydolności oddechowej i zaburzeń upowietrznienia płuc towarzyszy nasilona replikacja wirusa. Wydalanie wirusa przez górne drogi oddechowe odbywa się nawet w okresie ustępowania objawów zapalenia oskrzelików, jednak hamowane jest ono w znacznym stopniu przez specyficzne immunoglobuliny IgA sekrecyjne, których pojawienie się towarzyszy wyzdrowieniu.
W okresie zapalenia oskrzelików dochodzi do zniszczenia komórek nabłonka rzęskowego, a w najcięższych przypadkach do rozlanej martwicy nabłonka oskrzelików, nacieków z komórek jednojądrzastych wokół oskrzelików, obrzęku błony śluzowej i wysięku. Zjawiska te prowadzą do obturacji oskrzelików, rozsianych ognisk niedodmy i wyrównawczego rozdęcia.
U osób ze sprawnym układem immunologicznym zakażenie RSV ogranicza się do nabłonka oddechowego i choć antygen wirusa zidentyfikować można w krążących makrofagach, to jednak brak jest doniesień o występowaniu wiremii. U pacjentów z zaburzeniami odporności opisano pozapłucną lokalizację zakażenia RSV w wątrobie i w nerkach, jak również przedłużone w czasie, wielomiesięczne wydalanie wirusa (9, 15).
CHARAKTERYSTYKA WIRUSA RS
RSV jest pleomorficznym, cytoplazmatycznym wirusem RNA. W klasyfikacji zaliczany jest do rodzaju Pneumovirus, należącego do rodziny Paramyxoviridae obok wirusów paragrypy typu 1, 2, 3. Genom wirusa zbudowany jest z jednoniciowego, nonsensownego RNA zawierającego ok. 15 tys. nukleotydów. RNA związane jest z białkami wirusowymi, tworząc rdzeń nukleokapsydu, który otoczony jest osłonką lipidową. Zidentyfikowano 10 genów wirusa RS, z których każdy koduje pojedyncze białko. Osiem białek strukturalnych wirusa obecnych jest zarówno w zakażonych komórkach, jak i w wirionach. Białko G (glikoproteina, attachment protein) i białko F (fusion protein) są białkami powierzchniowymi i stanowią dwie najważniejsze determinanty antygenowe indukujące powstawanie przeciwciał neutralizujących. Białko G pośredniczy w przyleganiu wirusa do komórki, zaś białko F – w penetracji wirusa oraz w tworzeniu syncytiów. Białkami związanymi z otoczką są: białko SH (small hydrophobic protein), białko M (matrix protein) i M2. Nukleoproteiny N i L oraz fosfoproteina P znajdują się w nukleokapsydzie. Kolejne dwa białka NS1 i NS2 nie mają charakteru strukturalnego, w wirionie obecne są tylko w śladowych ilościach, ulegają natomiast kumulacji w zakażonych komórkach. Wirus RS wykazuje pewne zróżnicowanie antygenowe, które w odniesieniu do białek G, F, N i P jest podstawą podziału na dwie główne grupy szczepów – A i B.
Replikacja wirusa obejmuje szereg specyficznych zjawisk. Wirus przylega do komórki gospodarza za pośrednictwem białka G, poczym otoczka wirusa ulega fuzji z błoną cytoplazmatyczną komórki poprzez białko F. Po wniknięciu do komórki nukleokapsyd wirusa zostaje uwolniony do cytoplazmy, gdzie zachodzi replikacja z tworzeniem mRNA. Ten z kolei służy jako matryca w procesie translacji białek wirusa; wirion RNA zaś powstaje w drodze transkrypcji z matrycy komplementarnego RNA. Po 11 do 13 godzinach w hodowli komórkowej stwierdzić można obecność zakaźnych cząstek wirusa (9, 15).
ODPOWIEDŹ IMMUNOLOGICZNA NA ZAKAŻENIE RSV
Ochronę przed zakażeniem oraz ustępowanie infekcji wywołanej przez wirusa RS zapewnia sprawny układ odpornościowy gospodarza. Efektorami odpowiedzi immunologicznej są przeciwciała wydzielnicze, immunoglobuliny surowicy krwi, cytotoksyczne limfocyty T związane z układem zgodności tkankowej MHC klasy I oraz u młodych niemowląt przeciwciała pochodzenia matczynego. Znaczenie funkcji układu immunologicznego w eradykacji RSV potwierdzają obserwacje dzieci z wrodzonymi i nabytymi niedoborami odporności, u których okres wydalania wirusa wynosić może wiele miesięcy w porównaniu z typowym, wynoszącym od 1 do 3 tygodni.
Specyficzne przeciwciała neutralizujące pochodzenia matczynego obecne są w surowicy donoszonych noworodków na drodze przezłożyskowej. Miana przeciwciał występujące u noworodków zbliżone są do stwierdzanych u matek i obniżają się powoli w przeciągu kilku miesięcy. Niemowlęta karmione piersią otrzymują ponadto przeciwciała matczyne obecne w siarze. W drugim półroczu życia wykrywalne stężenia przeciwciał neutralizujących są zwykle wynikiem naturalnego zakażenia.
W odpowiedzi na zakażenie RSV wytwarzane są przeciwciała surowicze i sekrecyjne. Chociaż proces ten ma miejsce nawet u bardzo młodych niemowląt, to jednak miana przeciwciał są u nich zwykle niskie, co związane jest ze stosunkową niedojrzałością układu immunologicznego oraz z supresyjnym wpływem matczynych przeciwciał uzyskanych drogą przezłożyskową. Odpowiedź humoralna w klasie IgM rozwija się w ciągu 5 do 10 dni, zależnie od wieku pacjenta i utrzymuje się od 1 do 3 miesięcy. Przeciwciała w klasie IgG powstają w ciągu 20 do 30 dni od początku zakażenia, mieszczą się one głównie w podklasach IgG1 i IgG2. Stężenia specyficznych immunoglobulin IgG przeciwko RSV obniżają się stopniowo w ciągu roku od zakażenia. W przypadku reinfekcji wysokie miana przeciwciał w klasie IgG wykrywane są już w surowicy po 5-7 dniach. U niemowląt poniżej 6 miesiąca życia obserwuje się niskie stężenia przeciwciał klasy IgM i IgG w odpowiedzi na pierwotne zakażenie RSV (6). Najpóźniej rozwija się odpowiedź przeciwwirusowa w postaci surowiczych i sekrecyjnych immunoglobulin IgA; jest ona również słaba u dzieci w pierwszym półroczu życia. Niskie stężenia wydzielniczych IgA w górnych drogach oddechowych stwierdzono także u zakażonych wirusem RS chorych dorosłych (51). Ponadto w czasie zakażenia wirusem RS w wydzielinie z jamy nosowej stwierdza się wolne i związane specyficzne przeciwciała w klasie IgE.
Spośród przeciwciał największe znaczenie mają przeciwciała neutralizujące, mniejsze zaś – surowicze przeciwciała przeciwko białkom wirusa anty-G i anty-F. Uważa się, że specyficzne przeciwciała przeciwko RSV mają przede wszystkim znaczenie ochronne przed zakażeniem, natomiast eliminacja wirusa następuje głównie dzięki odporności komórkowej.
U immunokompetentnych niemowląt wydalanie wirusa trwa do 21 dni od początku zakażenia, natomiast u dzieci z defektem odporności komórkowej może przedłużać się do kilku miesięcy. W ciągu 10 dni pierwotnej infekcji wirusem RS u niemowląt rozwija się odpowiedź komórkowa związana z cytotoksycznymi limfocytami T, skierowana przeciwko białkom wirusowym N, F, M, M2, SH i NS2. Sugeruje się, że słaba zdolność białka G do indukowania odpowiedzi komórkowej może być istotnym czynnikiem w patogenezie choroby RS-wirusowej. U niemowląt chorych na zapalenie oskrzelików o etiologii RSV stymulowane limfocyty stwierdzane są bardzo wcześnie w okresie zdrowienia. W przeciwieństwie natomiast do zakażeń wirusami grypy lub paragrypy, infekcja wirusem RS nie prowadzi do wytwarzania znacznych ilości interferonu, co sugerować może niewielką jego rolę w odpowiedzi na zakażenie RSV (9).
IMMUNOPATOGENEZA CHOROBY RS-WIRUSOWEJ
Cytopatyczny efekt zakażenia RSV wyjaśnia szereg zjawisk patologicznych obserwowanych w układzie oddechowym. Wiele uwagi poświęca się także procesom odpowiedzi immunologicznej gospodarza w rozwoju choroby RS-wirusowej, choć szereg zjawisk pozostaje aktualnie niewyjaśnionych. Najcięższy przebieg zakażenia wirusem RS w postaci zapalenia oskrzelików prezentują zwykle niemowlęta pomiędzy 2 a 6 miesiącem życia, a więc w okresie, gdy stężenia matczynych przeciwciał neutralizujących anty-RSV są jeszcze wysokie. Stąd też hipotezy dotyczące roli przeciwciał przeciwko wirusowi RS w immunopatogenezie choroby. Z drugiej zaś strony podkreśla się znaczenie ochronne przeciwciał nabytych od matki na drodze przezłożyskowej, co z kolei poparte może być obserwacją, że w okresie ich najwyższego stężenia, tj. do 6 tygodnia życia, młode niemowlęta stosunkowo rzadko prezentują ciężką postać choroby dróg oddechowych. Dodatkowym argumentem przemawiającym za ochronnym znaczeniem przeciwciał raczej niż patogenetycznym w chorobie RS-wirusowej dostarczyły próby kliniczne z zastosowaniem specyficznych przeciwciał neutralizujących u dzieci z grupy ryzyka.
W patogenezie choroby RS-wirusowej odgrywają prawdopodobnie, choć nie do końca poznaną rolę, mechanizmy odporności komórkowej, związane głównie z limfocytami cytotoksycznymi o fenotypie CD8. Limfocyty zaangażowane w eliminację wirusa równocześnie przyczyniają się do destrukcji tkanki płucnej (20). Usuwanie cząstek wirusa odbywa się także dzięki limfocytom pomocniczym CD4. Również zaburzenie równowagi pomiędzy limfocytami CD4 o fenotypie Th1 produkującymi IL2 i IFN gamma, spotykane w chorobach wirusowych a limfocytami o fenotypie Th2 wydzielającymi charakterystyczne IL4 i IL5 i stymulującymi eozynofilię płucną odgrywa rolę w patogenezie choroby (28, 32, 52). Graham i wsp. w swoich badaniach wykazali, że dla eliminacji wirusa w czasie pierwotnej infekcji niezbędne są zarówno limfocyty CD8, jak i CD4, w przypadku braku których usuwanie wirusa jest nieskuteczne. Autorzy brytyjscy (38) badali zjawisko przejściowej limfopenii w przebiegu ostrego zapalenia oskrzelików u niemowląt. Za przyczynę supresji odpowiedzi komórkowej obserwowanej w przebiegu zapalenia oskrzelików RSV uznali oni zjawisko przedwczesnej apoptozy limfocytów CD4 i CD8.
Proponowanych jest szereg mechanizmów patogenetycznych w celu wyjaśnienia zależności pomiędzy zakażeniem RSV oraz nadreaktywnością oskrzeli i świszczącym oddechem, a także rozległości poszczególnych zjawisk w manifestacji choroby – z ciężką hipoksemią i objawami niewydolności oddechowej lub jako epizody świszczącego oddechu („happy wheezers”). Hammer i wsp. (16) oraz Welliver (53) określili czynniki ryzyka ciężkiego przebiegu klinicznego zakażenia wirusem RS pod postacią niewydolności oddechowej; zaliczyli do nich: wczesny okres niemowlęcy, przedłużony czas wentylacji mechanicznej oraz obecność chorób predysponujących – wrodzonej siniczej wady serca, nadciśnienia płucnego, wcześniactwa, przewlekłej choroby płuc oraz niedoboru odporności komórkowej. Wg innych autorów znaczącym czynnikiem pogarszającym przebieg choroby było współistnienie infekcji bakteryjnej (50, 54). Ciężki przebieg choroby autorzy szwajcarscy opisywali u dzieci z wywiadem rodzinnym obciążonym atopią, równocześnie nie potwierdzili znaczenia, takich czynników jak wcześniactwo, współistniejąca choroba lub wada wrodzona serca i płuc, refluks żołądkowo-przełykowy (47).
Na polu badań eksperymentalnych prognostyczne czynniki ryzyka ciężkiego przebiegu choroby stanowią: przedłużone wytwarzanie TNFalfa (39), zmniejszone wytwarzanie IFNgamma (1), wzrost stężenia białka zapalnego makrofagów MIP-1alfa (12), polimorfizm genów dla IL4 i receptora alfa dla IL4 (18) oraz niski poziom w surowicy rozpuszczalnej cząstki CD14, biorącej udział we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej przeciwko drobnoustrojom (43).
Istotnym czynnikiem dla przebiegu choroby są szczególne warunki anatomiczne i czynnościowe drzewa oskrzelowego u młodych niemowląt, między innymi niedobór surfaktantu w przebiegu bronchiolitis RSV (26, 48). W przebiegu infekcji następuje złuszczanie nabłonka oddechowego, odsłonięcie i aktywacja receptorów zadrażnienia, które indukują neurogenną stymulację mięśni gładkich i skurcz oskrzeli. Pobudzone przez RSV uwalnianie neuropeptydów i zwiększanie ekspresji specyficznych receptorów dla substancji P i neurokininy 1 wywołuje efekt prozapalny i bronchokonstrykcyjny. Z uwagi na szczególną anatomię dróg oddechowych u niemowląt czynniki neurogenne odgrywać mogą szczególną rolę w indukowaniu nadreaktywności oskrzeli w tym okresie życia (26, 37).
W procesie tym znaczenie ma także zaangażowanie limfocytów CD4 typu Th2 dominujące w chorobie RS-wirusowej u dzieci obciążonych atopią, podczas gdy u dzieci nieobciążonych odpowiedź immunologiczna na zakażenie wirusowe zlokalizowana jest głównie w subpopulacji limfocytów CD4 o fenotypie Th1. Jednakże sprowadzanie zagadnienia indukowanej zakażeniem RSV nadreaktywności oskrzeli wyłącznie do dysregulacji pomiędzy odpowiedzią limfocytów Th1 i Th2 wydaje się być zbytnim uproszczeniem (44). Ponadto wprawdzie wytwarzanie specyficznych IgE przeciwko wirusowi RS jest powszechne, jednak nasilenie tej odpowiedzi, przetrwanie i czas trwania są krytycznym elementem immunopatologii w zakażeniu RSV (7).
Znaczącą rolę w tym procesie odgrywać mogą również komórki tuczne i zjawisko ich interakcji z przeciwciałami IgE oraz szereg mediatorów uwalnianych przez aktywowane komórki nabłonka i eozynofile. Badania eksperymentalne prowadzone przez licznych autorów wykazały uwalnianie w przebiegu choroby RS-wirusowej wielu cytokin o działaniu prozapalnym i immunoregulacyjnym (IL4, IL1beta, RANTES, IL2, białko chemotaktyczne monocytów MCP1, IFNgamma, IL6, IL8, TNFalfa, białko zapalne makrofagów MIP1alfa) (12, 19, 21, 31, 49, 52), eikozanoidów – prostaglandyn (PGE2) i leukotrienów (LTB4, LTE4) (46, 49), cząstek adhezyjnych (CD11b, ICAM1, E-selektyna), które podtrzymują zapalenie i stymulują ekspresję cząstek prezentujących antygen MHC klasy I i II (2, 27). Ponadto wykazano zdolność wirusa RS do aktywacji jądrowych czynników transkrypcyjnych NF-IL6, NFkappaB, które spełniają rolę regulacyjną w aktywacji genów warunkujących syntezę wielu cytokin, chemokin i białek immunoregulacyjnych. Wskazuje się także na genetyczne uwarunkowania odporności gospodarza na zakażenie RSV, uzależniając w ten sposób jego przebieg. W tym aspekcie genetyczny wariant w locus dla IL8, będącej istotnym chemoatraktantem dla neutrofilów, odgrywać może rolę w patogenezie infekcji RSV (4, 13, 14, 26).
ZWIĄZEK POMIĘDZY ZAKAŻENIEM RSV I ASTMĄ OSKRZELOWĄ
W cytowanych powyżej doniesieniach autorzy przedstawiają liczne zróżnicowane patogenetycznie zjawiska zależne od zakażenia RSV i odpowiedzi immunologicznej gospodarza. Nasilenie procesów patologicznych oraz zakres zjawisk obronnych w chorobie oskrzelowo-płucnej zdeterminowany jest ostatecznie przez równowagę pomiędzy ekspresją mediatorów prozapalnych i rozwojem odpowiedzi komórkowej typu CD4 vs. CD8 i Th1 vs. Th2 w następstwie zakażenia RSV.
Dowodów na związek pomiędzy zakażeniem wirusem RS w okresie niemowlęcym i późniejszym rozwojem astmy oskrzelowej dostarczają badania epidemiologiczne (5, 29, 36, 41). Według Martineza (30) rozwój objawów astmy oskrzelowej po przebyciu bronchiolitis RSV nie jest związany ze zwiększonym ryzykiem alergii w wieku szkolnym, ale z determinantami genetycznymi i środowiskowymi warunkującymi odpowiedź immunologiczną na zakażenie. Jednak, według innych autorów (17) w grupie dzieci prezentujących świszczący oddech i obturację dróg oddechowych o znacznym nasileniu w przebiegu infekcji wirusowej, stwierdzano ze znaczną częstością (84%) status atopowy. Stein i Martinez (45) obserwowali grupę dzieci po przebytym w okresie niemowlęcym zapaleniu oskrzelików RSV do 13 roku życia. Prezentowane przez nie epizody świszczącego oddechu nie były związane z atopią („non-atopic wheezers”), nie były więc manifestacją klasycznego fenotypu astmy związanego z nadwrażliwością alergiczną. Szereg autorów w doniesieniach podkreśla istotną rolę przebytego w pierwszym roku życia zapalenia oskrzelików dla rozwoju nadreaktywności oskrzeli, upośledzonej funkcji płuc o charakterze zaburzeń obturacyjnych i klinicznej manifestacji astmy (3, 8, 10, 22, 24). Podkreślają oni związek infekcji wirusem RS i zapalenia oskrzelików w okresie niemowlęcym a rozwojem astmy oskrzelowej w późniejszym okresie życia, jednak zwracają także uwagę na fakt, iż nie wykazali zależności pomiędzy zakażeniem RSV i zwiększonym ryzykiem uczulenia na alergeny środowiskowe.
Z kolei Kotaniemi-Syrjanen i wsp. (25) analizowali czynniki predysponujące do rozwoju astmy w grupie dzieci z nawracającymi epizodami świszczącego oddechu – spośród nich eozynofilia krwi, podwyższone stężenie całkowitych IgE w surowicy i atopowe zapalenie skóry odgrywały znacznie większą rolę niż zakażenie RSV. Jednak przeciwnie, inni autorzy (11, 33, 40, 42) w oparciu o przeprowadzone badania epidemiologiczne wnioskują, iż bronchiolitis RSV jest istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju uczulenia na pospolite alergeny powietrznopochodne w późniejszym okresie życia.
PRZYSZŁOŚĆ BADAŃ NAD RSV
Badania nad wirusem RS datują się od 1957 roku; od tego czasu dokonał się ogromny postęp w zrozumieniu patogenezy choroby oskrzelowo-płucnej w przebiegu zakażenia RSV. Jednakże nadal szereg zagadnień jest przedmiotem badań – określenie najważniejszego receptora dla RSV na komórkach gospodarza (4), części cyklu replikacji wirusa najbardziej podatnej na ingerencję, typu odpowiedzi immunologicznej gospodarza najistotniejszego w zwalczaniu zakażenia, czynników warunkujących podatność gospodarza na wielokrotne epizody reinfekcji (43), jak również czynników prowadzących do szczególnie ciężkiego przebiegu choroby wirusowej u części pacjentów (1, 39). Odpowiedź na powyższe pytania będzie kolejnym krokiem milowym prowadzącym do opracowania skutecznego leczenia oraz bezpiecznej i efektywnej szczepionki.
Reklama
Piśmiennictwo
1. Aberle J.H., et al.: Decreased interferon-gamma response in respiratory syncytial virus compared to other respiratory viral infections in infants. Clin. Exp. Immunol. 2004, 137 (1), 146. 2. Beyer M., et al.: Sustained increases in numbers of pulmonary dendritic cells after respiratory syncytial virus infection. J. Allergy Clin. Immunol., 2004; 113 (1), 127. 3.Bont L., et al.: Long - term consequences of respiratory syncytial virus (RSV) bronchiolitis. Paediatr. Respir. Rev., 2000, 1 (3): 221. 4. Budge P.J., Graham B.S.: Inhibition of respiratory syncytial virus by RhoA - derived peptides: implications for the development of improved antiviral agents targeting heparin - binding viruses. J. Antimicrob. Chemother., 2004, 54 (2), 299. 5.Carbonell-Estrany X., Kimpen J.L.: Introduction. RSV and RAD: possibilities for prevention? The link between respiratory syncytial virus and reactive airway disease. Respiratory Research 2002, 3 (1), 1. 6.Carlsen K.H., et al: Serum immunoglobulin G subclasses and serum immunoglobulin A in acute bronchiolitis in infants. Pediatr. Allergy Immunol., 1993, 4 (1), 20. 7.Dakhama A., et al: The role of virus - specific immunoglobulin E in airway hyperresponsiveness. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004. 8.De Waal L., et al: Moderate local and systemic respiratory syncytial virus - specific T-cell responses upon mild or subclinical RSV infection. J. Med. Virol., 2003, 70 (2), 309. 9.Domachowske J.B., Rosenberg H.: Respiratory syncytial virus infection: immune response, immunopathogenesis and treatment. Clin. Microbiol. Rev., 1999, 12 (2), 298. 10.Ehlenfield D.R., et al.: Eosinophilia at the time of respiratory syncytial virus bronchiolitis predicts childhood reactive airway disease. Pediatrics 2000, 105 (1), 79. 11.Fonseca C., Grisi S.: Bronchiolitis, respiratory syncytial virus and recurrent wheezing: what is the relationship? Rev. Hosp. Clin. Fac. Med. Sao Paulo 2003, 58 (1), 39. 12.Garofalo R.P., et al: Macrophage inflammatory protein-1alpha (not T-helper type 2 cytokines) is associated with severe forms of respiratory syncytial virus bronchiolitis. 13.Gentile D.A., Skoner D.P.: Effect of respiratory syncytial virus infection during early infancy on the ontogeny of cytokine immune responses. Allergy Asthma Proc., 2002, 23 (6), 399. 14.Goethebuer T. et al.: Genetic predisposition to wheeze following respiratory syncytial virus bronchiolitis. Clin. Exp. Immunol., 2004, 34(5), 801. 15.Hacking D., Hull J.: Respiratory syncytial virus - viral biology and the host response. J. Infect., 2002, 45 (1), 18. 16.Hammer J., et al.: Acute respiratory distress syndrome caused by respiratory syncytial virus. Pediatr. Pulmonol., 1997, 23 (3), 176. 17.Heymann P.W., et al: Viral infections in relation to age, atopy and season of admission among children hospitalized for wheezing. J. Allergy Clin. Immunol., 2004, 114 (2), 239. 18.Hoebee B., et al: Influence of promoter variants of interleukin-10, interleukin-9 and tumor necrosis factor-alpha genes on respiratory syncytial virus bronchiolitis. J. Infect. Dis., 2004, 189 (2), 239. 19.Jafri H.S., et al.: Respiratory syncytial virus induces pneumonia, cytokine response, airway obstruction and chronic inflammatory hyperresponsiveness in mice. J. Infect. Dis., 2004, 189 (10), 1856. 20.Jeena P.M., et al: Risk factors for admission and the role of respiratory syncytial virus - specific cytotoxic T-lymphocyte responses in children with acute bronchiolitis. S. Afr. Med. J., 2003, 93 (4), 291. 21.Kim C.K., et al.: Bronchoalveolar lavage cytokine profiles in acute asthma and acute bronchiolitis. J. Allergy Clin. Immunol., 2003, 112 (1), 64. 22.Kondo Y., et al.: Effects of primary and secondary low-grade respiratory syncytial virus infections in a murine model of asthma. Clin. Exp. Allergy 2004, 34 (8), 1307. 23.Kong X., et al.: Molecular epidemiology of respiratory syncytial virus. Chin. Med. J., 2001, 114 (4), 364. 24.Korppi M., et al.: Respiratory morbidity 20 years after RSV infection in infants. Pediatr. Pulmonol., 2004, 38 (2), 155. 25.Kotaniemi-Syrjanen A., et al.: Wheezing requiring hospitalization in early chidhood: predictive factors for asthma in a six-year follow-up. Pediatr. Allergy Immunol., 2002, 13 (6), 418. 26.Krishnan S., et al.: Innate immune responses in respiratory syncytial virus infection. Viral Immunol., 2004, 17 (2), 220. 27.Lai C.C., et al: Elevated levels of soluble adhesion molecules in sera of patients with acute bronchiolitis. J. Microbiol. Immunol. Infect., 2004, 37 (3), 153. 28.Legg J.P., et al.: Type 1 and type 2 cytokine imbalance in acte respiratory syncytial virus bronchiolitis. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003, 168 (6), 625. 29.Lemanske R.F. Jr: The childhood origins of asthma (COAST) study. Pediatr. Allergy Immunol., 2002, 13 (15), 38. 30.Martinez F.D.: Respiratory syncytial virus bronchiolitis and the pathogenesis of childhood asthma. Pediatr. Infect. Dis. J., 2003, 22 (2), 76. 31.Mc Namara P.S., et al.: Pro- and anti-inflammatory responses in respiratory syncytial virus bronchiolitis. Eur. Respir. J., 2004, 23 (1), 106. 32.Ogra P.L.: Respiratory syncytial virus: the virus, the disease and the immune response. Paediatr. Respir. Rev., 2004, 5, 119. 33.Pala P., et al.: Enhanced IL-4 responses in children with a history of respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy. Eur. Respir. J., 2002, 20 (3), 515. 34.Peebles R.S. Jr: Viral infections, atopy and asthma: is there a causal relationship? J. Allergy Clin. Immunol., 2004, 113 (1), 15. 35.Peebles R.S. Jr et al.: The complex relationship between respiratory syncytial virus and allergy in lung disease. Viral Immunol., 2003, 16 (1), 25. 36.Piedimonte G.: Pathophysiological mechanisms for the respiratory syncytial virus - reactive airway disease link. Respiratory Research 2002, 3 (1), 21. 37.Piedimonte G.: Contribution of neuroimmune mechanisms to airway inflammation and remodelling during and after respiratory syncytial virus infection. Pediatr. Infect. Dis. J., 2003, 22 (2), 66. 38.Roe M.F., et al.: Lymphocyte apoptosis in acute respiratory syncytial virus bronchiolitis. Clin. Exp. Immunol., 2004, 137 (1), 139. 39.Rutigliano J.A., Graham B.S.: Prolonged production of TNF-alpha exacerbates illness during respiratory syncytial virus infection. J. Immunol., 2004, 173 (5), 3408. 40.Schauer U., et al.: RSV bronchiolitis and risk of wheeze and allergic sensitisation in the first year of life. Eur. Respir. J., 2002, 20 (5), 1277. 41.Sigurs N.: Clinical perspectives on the association between respiratory syncytial virus and reactive airway disease. Respiratory Research 2002, 3(1), 8. 42.Sigurs N., et al.: Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for astma and allergy at age 7. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 161 (5), 1501. 43.Soferman R., et al.: Soluble CD14 as a predictor of subsequent development of recurrent wheezing in hospitalized young children with repiratory syncytial virus - induced bronchiolitis. Ann. Allergy Asthma Immunol., 2004, 92 (5), 545. 44.Srikiatkhachorn A., Braciale T.J.: Virus-specific CD8+ T lymphocytes downregulate T helper type 2 cytokine secretion and pulmonary eosinophilia during experimental murine respiratory syncytial virus infection. J. Exp. Med., 1997, 186 (3), 421. 45.Stein R.T., Martinez F.D.: Astma phenotypes in childhood: lessons from an epidemiological approach. Paediatr. Respir. Rev., 2004, 5 (2), 155. 46.Sznajer Y., et al.: Airway eicosanoids in acute respiratory syncytial virus bronchiolitis. J. Pediatr., 2004, 145 (1), 115. 47.Trefny P., et al.: Family history of atopy and clinical course of RSV infection in ambulatory and hospitalized infants. Paediatr. Pulmonol., 2000, 30 (4), 302. 48.Van Schaik S.M., et al.: Novel pathways in the pathogenesis of respiratory syncytial virus disease. Pediatr. Pulmonol., 2000, 30 (2), 131. 49.Van Schaik S.M., et al.: Increased production of IFN-gamma and cysteinyl leukotrienes in virus- induced wheezing. J. Allergy Clin. Immunol., 1999, 103 (4), 630. 50.Vieira R.A., et al.: Clinical and laboratory study of newborns with lower respiratory tract infections due to respiratory viruses. J. Matern. Fetal Neonatal Med., 2003, 13 (5), 341. 51.Walsh E.E., Falsey A.R.: Humoral and mucosal immunity in protection from natural respiratory syncytial virus infection in adults. J. Infect. Dis., 2004, 190, 373. 52.Welliver R.C.: Respiratory syncytial virus and other respiratory viruses. Pediatr. Infect. Dis. J., 2003, 22 (2), 6. 53.Welliver R.C.: Review of epidemiology and clinical risk factors for severe respiratory syncytial virus infection. J. Pediatr., 2003, 143 (5), 112. 54.Willson D.F., et al.: Complications in infants hospitalized for bronchiolitis or respiratory syncytial virus pneumonia. J. Pediatr., 2003, 143 (5), 142.
Nowa Pediatria 1/2005
Strona internetowa czasopisma Nowa Pediatria

Zamów prenumeratę

Serdecznie zapraszamy do
prenumeraty naszego czasopisma.

Biuletyn Telegram*

W celu uzyskania najnowszych informacji ze świata medycyny oraz krajowych i zagranicznych konferencji warto zalogować się w naszym
Biuletynie Telegram – bezpłatnym newsletterze.*
*Biuletyn Telegram to bezpłatny newsletter, adresowany do lekarzy, farmaceutów i innych pracowników służby zdrowia oraz studentów uniwersytetów medycznych.
- reklama -

Strona główna | Reklama | Kontakt
Wszelkie prawa zastrzeżone © 1990-2017 Wydawnictwo Medyczne Borgis Sp. z o.o.
Chcesz być na bieżąco? Polub nas na Facebooku: strona Wydawnictwa na Facebooku
polityka cookies